Острый панкреатит
В физиологических условиях клетки поджелудочной железы, продуцирующие пищеварительные ферменты, защищены от самопереваривания благодаря наличию уникальных механизмов. Во-первых, эти ферменты вырабатываются в виде неактивных форм. Во-вторых, субклеточные компартменты, содержащие зимогенные гранулы, анатомически разделены. В-третьих, проферменты в секреторных гранулах упакованы в комплексе с ингибиторами протеаз и окружены белком паракристаллином. И, наконец, в-четвертых, в зимогенных гранулах присутствуют низкие концентрации ионизированного кальция, а рН внутренней среды гранул смещено в кислую сторону, что препятствует преждевременной активации проферментов в клетках поджелудочной железы. При несостоятельности этих механизмов создаются условия для внутриклеточной активации проферментов и самопереваривания (аутодигестии) клеток поджелудочной железы, т.е. для развития острого панкреатита.
Причины, вызывающие острый панкреатит, бывают экзогенные и эндогенные. К экзогенным причинам относятся:
прием больших доз алкоголя, особенно при наличии сопутствующей желчнокаменной болезни (ЖКБ);
вирусы (эпидемического паротита, Коксаки и др.);
травмы, хирургические вмешательства, инвазивные диагностические исследования;
прием некоторых лекарственных препаратов (диуретиков тиазидового ряда, этакриновой кислоты, фуросемида; азатиоприна, вальпроевой кислоты, эстроген-содержащих препаратов, тетрациклина, сульфаниламидов, пентамидина и др.);
укус скорпиона.
Острый панкреатит может быть вызван эндогенными причинами:
обструкцией общего желчного протока конкрементами при ЖКБ, а также рефлюксом желчи в панкреатические протоки;
отеком или спазмом сфинктера Одди;
гиперкальциемией, например, при гиперфункции паращитовидных желез;
пенетрацией в поджелудочную железу пептической язвы.
Дислипопротеинемии I, IV, V типов, заболевания соединительной ткани и почечная недостаточность также часто осложняются развитием острого панкреатита. Иногда точную причину острого панкреатита установить не удается, и в этом случае говорят об идиопатическом остром панкреатите.
Патогенез острого панкреатита можно представить в виде схемы:
действие патогена развитие универсальных механизмов повреждения экзокринных клеток поджелудочной железы («окислительный» и «нитрозилирующий» стресс, уменьшение образования АТФ, увеличение содержания внутриклеточного ионизированного кальция) повреждения структуры внутриклеточных микротрубочек и микрофиламентов нарушение выделения зимогенных гранул в панкреатические протоки ”панкреастаз” смешивание содержимого гранул лизосом и зимогенных гранул внутриклеточная активация трипсиногена и превращение его в трипсин запуск каскада активации остальных проферментов и других биологически активных веществ.
Трипсин способен активировать панкреатическую липазу, которая разрушает мембраны клеток поджелудочной железы и вызывает их жировой некроз. Активация фосфолипазы А2 (ФЛ А2) под влиянием трипсина приводит к расщеплению лецитина клеточных мембран до лизолецитина, лизолецитина, обладающего мембранотоксическим действием и усугубляющим выраженность повреждения клеток поджелудочной железы. Трипсин также способствует превращению панкреатической проэластазы в активную эластазу. Последняя нарушает целостность кровеносных сосудов поджелудочной железы и увеличивает их проницаемость, способствуя тем самым усилению отека поджелудочной железы. Кроме того, под влиянием трипсина из калликреиногена образуются большие количества калликреина и брадикинина. Эти медиаторы воспаления способны активировать эндотелиоцитарную конституциональную NO-синтазу кровеносных сосудов не только поджелудочной железы, но и всего организма. Увеличение образования оксида азота в кровеносных сосудах ведет к снижению их тонуса, увеличению их проницаемости, отеку поджелудочной железы и артериальной гипотензии. Брадикинин, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, вызывает боль, которая при остром панкреатите может быть нестерпимой; некоторые пациенты характеризуют ее как «чувство вбитого кола в подреберье». Трипсин также способствует превращению протромбина в тромбин, что, совместно с активацией тромбоцитов провоспалительными цитокинами и другими медиаторами воспаления приводит к развитию ДВС-синдрома.
Попадание содержимого секреторных гранул в интерстиций поджелудочной железы хемоаттрактантное действие компонентов гранул привлечение в очаг воспаления клеток лейкоцитарного ряда активация нейтрофилов и макрофагов выделение в интерстициальное пространство АФК и АФА, а также протеаз – катепсинов B, D, G, коллагеназы и эластазы; образование макрофагами провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8 амплификация локального воспаления развитие системного воспалительного ответа.
Рис. Патогенез острого панкреатита
Существуют некоторые особенности механизмов возникновения острого панкреатита при действии различных патогенов. Так, одна из наиболее частых причин острого панкреатита – употребление чрезмерных количеств алкоголя. В этом случае развитию панкреатита способствуют: стимуляция этанолом внешнесекреторной функции поджелудочной железы; спазм или острый отек сфинктера Одди под действием этанола, приводящие к увеличению давления в протоках поджелудочной железы; повышение активности окислительного пути деградации этанола в поджелудочной железе и гибель части ее паренхиматозных клеток в результате «окислительного» стресса. При ЖКБ могут наблюдаться спазм или отек сфинктера Одди, либо заброс желчи и содержимого 12-перстной
кишки в протоки поджелудочной железы. При этом внутриклеточной активации проферментов предшествует активация фосфолипазы А2.
Морфологически острый панкреатит может проявляться острым отеком поджелудочной железы, геморрагическим воспалением, панкреонекрозом и гнойным воспалением. Достаточно часто при остром панкреатите пациенты погибают из-за развития системных осложнений.