ГУ «Днепропетровская государственная медицинская академия»
Кафедра факультетской терапии и эндокринологии
Современная противовоспалительная терапия
Выполнила: студентка 4 курса 1 мед.фак
2-Б группы 6 десятка
Стовба Екатерина Викторовна
Днепропетровск
2012
План:
Ингаляционные глюкокорсикостероиды
- механизм действия и фармакокинетика
-системы доставки ИГКС
- место в терапии
-побочные эффекты
-препараты
Кромоны
-общие сведения
-кромогликат натрия
-недокромил натрия
1. Игкс
Ингаляционные стероиды занимают исключительно важное место в лечении обструктивных заболеваний легких . В отличие от пероральных глюкокортикоидов, они имеют следующие преимущества, которые обеспечивают их высокую эффективность и минимальное системное действие:
■ высокое сродство к рецепторам;
■ выраженная местная противовоспалительная активность;
■ более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы;
■ низкая биодоступность.
В настоящее время в клинической практике используют беклометазона дипропионат (БДП), флунизолид (ФЛУ), будесонид (БУД), флютиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ) и триамцинолона ацетонид (ТАА). Большинство из них имеют формы для введения в бронхи и полость носа.
Противовоспалительная активность ингаляционных глюкокортикоидов во многом определяется их сродством к внутриклеточным рецепторам и продолжительностью связывания с ними . Исследования in vitro и in vivo показали, что по противовоспалительному потенциалу ингаляционные стероиды можно расположить следующим образом: ФП = БУД > БДП > ТАА = ФЛУ. Топическая активность МФ является предметом интенсивных исследований.
Механизмы действия и фармакокинетика
ИГКС способны связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме, активируют их и образуют с ними комплекс, который затем димеризуется и перемещается в ядро клетки, где связывается с ДНК и взаимодействует с механизмами транскрипции ключевых ферментов, рецепторов и других сложных белков. Это приводит к проявлению фармакологического и терапевтического действия.
Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию b -рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.
ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. До 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.
Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. ИГКС отличает от системных препаратов их топическое (местное) действие. Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона): эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.
В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо.
Системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной. От 20 до 40% от ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (это величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и от ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. 60 -80% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в желудочнокишечном тракте и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочнокишечном тракте и от выраженности эффектаｫпервого прохожденияｻчерез печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17монопропионата активного метаболита беклометазона дипропионата). Дозы ИГКС до 1000 мкг/сутки (для флютиказона до 500 мкг/сут) обладают незначительным системным действием.
Системы доставки ингаляционных глюкокортикоидов
К числу факторов, определяющих эффективность ингаляционных ГКС, относятся системы их доставки в дыхательные пути. В качестве последних используются дозированные ингаляторы (ДИ), ДИ со спейсером, порошковые ингаляторы (дискхалер, изихейлер, циклохалер, турбухалер, аккухалер и др.), небулайзеры. Эффективность современных порошковых ингаляторов (турбухалера, изихейлера и др.) и ДИ со спейсером (классический спейсер, ДЖЕТ-система) выше, чем ДИ (табл. 5). Они увеличивают поступление лекарственных средств в легкие, уменьшают их отложение в полости рта, предупреждая развитие местных побочных эффектов. Следует отметить, что использование порошковых ингаляторов требует достаточно высокой скорости вдоха больных. Она необходима для генерации частиц аэрозоля оптимального (< 5 мкм) диаметра, который обеспечивает их проникновение в дыхательные пути. Турбухалер на сегодняшний день является самым эффективным способом доставки лекарственных средств в форме порошка даже у больных с выраженными расстройствами дыхательной функции. Достоинствами данной ингаляционной системы также являются наличие счетчика доз и простая техника проведения ингаляций, способствующие ее правильному использованию большинством пациентов. Существенно облегчает терапию ингаляционными ГКС использование ДЖЕТ- системы. Срединный массовый аэродинамический диаметр частиц беклометазона при применении ДИ с ДЖЕТ-системой составляет 2,7 мкм, упрощается техника приема лекарственных средств, гарантируется точность полученной дозы.
В последние годы появились растворы ингаляционных стероидов (БУД, ФП и др.) 2дя введения в дыхательные пути с помощью небулайзера. Обсуждается их место в лечении бронхиальной астмы. В некоторых исследованиях заказано, что использование будесонида позволяет существенно уменьшить дозу аероральных глюкокортикоидов у больных гормонозависимой астмой. В ряде случаев они могут заменить пероральные стероиды при лечении обострений бронхиальной астмы. Например, в исследовании, где применялся будесонид через небулайзер в дозе 2,4 мг в сутки при обострении бронхиальной астмы, частота рецедивов была аналогична таковой при лечении пероральным преднизолоном в дозе -2,4 мг в сутки. Использование суспензии БУД рекомендуется у детей в возрасте от 5 месяцев до 5 лет для лечения астмы средней тяжести и тяжелого течения как альтернатива дозированным ингаляторам со спейсером. Небулайзерная терапия также рекомендуется больным, которые не могут правильно использовать другие дозирующие устройства.
В частности, к достоинствам суспензии будесонида относятся: " быстрое развитие противовоспалительного эффекта (начало эффекта — в течение первого часа после однократной ингаляции, максимальное улучшение бронхиальной проходимости — через 3—6 ч);
• улучшение функциональных показателей в течение первых 3 ч;
• низкий риск развития побочных эффектов (профиль безопасности сравним с плацебо);
• снижение числа рецидивов обострений бронхиальной астмы и ХОБЛ (и как следствие снижение числа повторных вызовов скорой медицинской помощи);
• возможность применения ГКС у больных с высоким риском осложнений терапии, имеющих сопутствующую патологию (тяжелая артериальная гипертензия, язвенная болезнь, синдром Иценко—Кушинга).