Основы гемотрансфузиологии

Общие симптомы кровотечения:

Общие симптомы кровотечения менее многообразны, нежели местные. Их выраженность зависит от тяжести кровопотери. Как правило, больные предъявляют жалобы на слабость, головокружение, тошноту, «мелькание мушек перед глазами», сердцебиение, иногда одышку. Больные могут вести себя весьма беспокойно и, наоборот при тяжелой кровопотере уровень нарушения сознания может быть различным, вплоть до полной его потери. При массивном кровотечении в первые минуты больные могут быть эйфоричными, пытаются встать и пойти куда-либо, в дальнейшем состояние резко ухудшается, наступает апатия и заторможенность. Кожа и слизистые больных с кровотечением бледные, иногда может наблюдаться акроцианоз. Часто отмечается такой симптом, как холодный липкий пот. При измерении артериального давления – гипотония, а пульса – тахикардия. Соотношение артериального давления и частоты пульса – индекс Алговера (Allgoweer) помогает оценить тяжесть кровопотери и выраженность геморрагического шока.

Индекс Алговера = систолическое АД / частота пульса

В норме индекс Алговера равен 0.5, при шоке легкой степени – 1.0, при средней степени тяжести – 1.5 и при тяжелом шоке – 2.0.

СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА КРОВОПОТЕРИ

Главным депо циркулирующей в человеке крови является венозное русло, которое может содержать до 70% от общего объема крови. Исходя из этого, при возникновении кровотечения венозная система задействуется одна из первых. В результате сокращения венозных сосудов при потере 5-10% от ОЦК центральное венозное давление может сохраняться на исходном уровне. При снижении ОЦК, ниже 10% от исходного, возникает уменьшение венозного возврата крови, что приводит к снижению сердечного выброса и увеличению частоты сокращений сердца. При снижении ОЦК до 25-30% и более наступает истощение компенсаторных возможностей венозного русла и развивается синдром «малого сердечного выброса».

Другим механизмом компенсации снижения ОЦК является развитие периферической вазоконстрикции, которая в свою очередь приводит к централизации кровообращения. Выброс адреналина и норадреналина превышает в 30-50 раз исходные значения. Этим достигается

131

необходимый уровень кровообращения преимущественно в головном мозге и сердце, за счет обеднения других органов и тканей. Механизм централизации кровообращения не способен к длительной компенсации большого снижения ОЦК. Это ведет к снижению артериального давления и возникновению геморрагического шока.

При геморрагическом шоке возникает синдром малого выброса, который приводит к снижению адекватного кровотока в тканях и органах. Гипоперфузия и гипотензия вызывают освобождение АКТГ, альдостерона и АДГ, в результате чего происходит задержка почками натрия, хлоридов и воды, при одновременной потере калия и снижении диуреза. Высвобождение адреналина и норадреналина приводит к периферической вазоконстрикции. Геморрагический шок развивается не столько в связи с уменьшением ОЦК и его компонентов, сколько в результате высокой интенсивности кровопотери.

Перемещение жидкости из внесосудистого депо и интерстициального пространства в просвет кровеносного русла играет существенную роль в компенсации лишь небольшой или хронической кровопотери и составляет всего 5-15% от исходного ОЦК. Компенсация клеточного состава крови происходит за счет высвобождения эритроцитов из таких кровяных депо организма, как капиллярная сеть скелетной мускулатуры, селезенки, печени и т.д.

При геморрагическом шоке в результате развития ацидотического состояния происходит снижение тонуса прекапиллярного сфинктера при сохранении тонуса посткапиллярного сфинктера, что усугубляет водноэлектролитные расстройства.

Централизация кровообращения естественным образом уменьшает оксигенацию периферических тканей за счет снижения кровотока, что обусловливает тканевую гипоксию и развитие ацидотического состояния. При постгеморрагической тканевой гипоксии оксигенация тканей снижается до 50%.

При тканевой гипоксии развивается синдром эндогенной интоксикации, которая приводит к снижению сократительной способности миокарда с дальнейшим усугублением синдром «малого сердечного выброса». Отрицательное воздействие на миокард при синдроме эндогенной интоксикации связывают с особым фактором, угнетающим миокард (miocardial depressant factor) и представляющим комплекс пептидов. Прогрессирование микроциркуляторных и метаболических расстройств приводит к циркуляторной гипоксии самого миокарда. Метаболические расстройства и эндогенная

132

интоксикация усугубляют артериальную гипотонию за счет устранения вазоконстрикции сосудов сопротивления на фоне распространенного стаза в микрососудистом русле.

При кровопотере малого объема и небольшой интенсивности кровоистечения восполнение ОЦК происходит в результате гемодилюции за счет поступления в сосуды бедной белками межклеточной жидкости и, как правило, не происходит развитие геморрагического шока.

При кровопотере средней степени тяжести компенсация осуществляется за счет депонированной крови из скелетных мышц, паренхиматозных органов (главным образом в селезенке).

Воздействие на эритроциты и другие форменные элементы высвобождающихся биологически активных веществ (серотонин, норадреналин, АТФ, липопротеиды), приводит к изменению их поверхностно-активных свойств, отложению на их поверхности фибрина и увеличению адгезивности, что является одной из причин повышения коагуляционной готовности крови. При кровопотере развивается гиперкоагуляция с одновременной активизацией фибринолиза. Изменение реологических свойств крови и прогрессирующая с увеличением объема кровопотери гиперкоагуляция приводят к развитию грозного патологического состояния — синдрома ДВС (диссеминированного внутрисосудистого свертывания).

При массивной кровопотере происходит не только централизация кровообращения, но и декомпенсация микроциркуляции. Снижение ОЦК и централизация кровообращения являются первой ее фазой. В эту фазу происходит системная вазоконстрикция, за исключением сердца и головного мозга. Возникающая гипоксия тканей способствует развитию метаболических нарушений, из-за чего снижается реактивность микроциркуляторного русла к эндогенным прессорным аминам и наступает раскрытие капилляров.

Это приводит к резкому замедлению кровотока, развитию ацидоза и возникновению синдрома ДВС, что дополнительно усиливает микроциркуляторные нарушения и усугубляет гипоксию. Повреждаются механизмы транспорта в интерстициальных пространствах, нарушаются функция базальных и клеточных мембран, развивается клеточная гипергидратация.

Стаз кровотока и тромбоз микрососудов приводят к очаговому некрозу клеточных структур в различных тканях и органах.

133

В кишечнике прогрессирует микробный протеолиз, связанный с образованием недоокисленных продуктов расщепления белка. Снижается барьерная функция кишечной стенки, возникает эндогенная токсемия.

Гипоксическое поражение печени и поджелудочной железы приводит к истощению запасов гликогена, развивается гипергликемия. Гипоксия печени приводит к стойком нарушению синтеза макроэргических фосфатов, угнетению синтеза фибриногена и протромбина.

Нарушение микроциркуляции приводит к перераспределению кровотока из коркового вещества почек в мозговое вещество по типу юкста-гломерулярного шунта. Редукция почечного кровотока приводит к снижению выделительной функции и задержку элиминации мочевины, креатинина и т.д.

Состояние гипотонии и одновременной гипоксией при кровопотере приводит к рефлекторной гипервентиляции. Состояние малого сердечного выброса обусловливает застой в сосудах малого круга кровообращения и нарушение легочной микроциркуляции с усугублением гипоксии. Состояние ацидоза и ДВС утяжеляет нарушения легочной микроциркуляции. В альвеолах снижается продукция сурфактанта, увеличивается мертвое пространство, возникают ателектатические очаги, появляется артериовенозное шунтирование легочного кровотока. Таким образом, прогрессирует вентиляционная гипоксия.

Тканевая гипоксия сопровождается повреждением мембранной проницаемости клеток и клеточных органелл в связи с нехваткой макроэргических соединений. Развивается гиперферментемия. Освобождение лизосомальных ферментов в условиях тканевой гипоксии приводит к деструкции тканей. Нарушается окислительное фосфорилирование в митохондриях, они разрушаются, и митохондриальные ферменты выходят в кровь. Утрата аэробной фазы клеточного метаболизма ведет к развитию тяжелого метаболического ацидоза.

МЕХАНИЗМЫ ГЕМОСТАЗА

В процессе гемостаза принимают равнозначное участие: сосудистая стенка, тромбоциты, плазменные факторы свертывания, фибринолиз.

134

Первичный гемостаз. Тотчас же после травмы тромбоциты прилипают к поврежденным тканям (адгезия тромбоцитов) и склеиваются друг с другом (агрегация тромбоцитов). Одновременно в течение 15-60 секунд происходит вазоконстрикция (с вворачиванием интимы сосуда), которая вначале обусловлена рефлекторно, а затем гуморально. При оценке гуморальных факторов речь идет, прежде всего, о биогенных аминах (серотонин, адреналин, норадреналин), которые высвобождаются из сосудистой стенки, и тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов к этому времени становится необратимой. Из места повреждения высвобождаются аденозинфосфорная кислота, коллаген, тромбин. Простагландин Е2 и плазменные факторы свертывания приводят к изменению мембраны тромбоцитов (изменение вязкости), что в свою очередь ведет к дополнительному высвобождению вазоактивных субстанций, которые оказывают влияние на вторичный гемостаз.

Таким образом, вследствие тромбоцитарного сгустка, сосудистого спазма происходит «первичное закрытие поврежденного» участка сосудистой стенки; вследствие высвобождения фактора III из тромбоцитов подготавливается вторичный гемостаз (свертывание крови).

Вторичный гемостаз. Параллельно с первичным гемостазом тромбоцитарный сгусток образует подобие сети с фибриновыми волокнами (конечный продукт процесса свертывания) и при этом получает необходимую прочность. Превращение растворимого фибриногена в фибрин является конечной реакцией в относительно длинной цепи реакций, в основе которых лежат четыре основных процесса: начало процесса в результате разрушения клеток или контакта крови с «чужеродной поверхностью» образование активного фактора X, образование тромбина, образование фибрина.

При повреждениях ткани любого рода высвобождается тканевой тромбопластин, а также частично тромбопластин (тромбопластический фактор III) из тромбоцитов непосредственно при контактной активации фактора XII.

Ферментативные реакции в обеих системах ведут к образованию фактора X.

Тромбин появляется вследствие преобразования протромбина в присутствии активированного фактора X. Тромбин обладает специфическими протеолитическими свойствами отщеплять от молекулы фибриногена фибринопептиды А и В. Остающийся

135

фибриновый мономер полимеризуется и образует фибриновую сеть, для стабилизации которой необходим фактор XIII (фибринстабилизирующий). Активированный фактор XIII является трансглутаминазой и катализирует одновременно образование гликопротеинов фибропектина с коллагеном. Эта реакция укрепления фибрина является важнейшей в заживлении ран и в профилактике петехиальных кровотечений.

Ретракция сгустка. С окончанием свертывания наступает процесс ретракции фибриновых волокон, сгусток сжимается, из него выделяется сыворотка и часть форменных элементов. Это происходит под действием тромбостенина (ретрактозима), выделившегося при разрушении тромбоцитов, образуется плотный фибриновый сгусток.

Фибринолиз. В течение окончательного процесса заживления первичный раневой «тампон» – фибриновый сгусток подвергается фибринолитическому разрушению. Фибринолитическая система по своей реакционной кинетике подобна системе свертывания. Лизокиназы крови и ткани активируются, и при этом плазминоген переходит в плазмин. Последний, являясь активным ферментом, разрушает фибрин до продуктов его распада и таким образом лизирует сгусток. Тромб должен уступить место регенерирующим элементам – эпителию, неоинтиме, гранулирующей соединительной строме. Таким образом, фибринолиз является конечным звеном гемостаза.

Ингибиторы процесса свертывания крови и фибринолиза.

Между процессом свертывания и фибринолизом в нормальных условиях устанавливается равновесие (равновесие гемостаза). Этому способствует тонкая регуляция внутри системы.

Кфизиологическим ингибиторам относятся гепарин, антитромбины

иантитромбопластины.

Гепарин образуется в гепариноцитах (тучные клетки Эрлиха, базофилы), имеющихся почти во всех органах и тканях, Особенно много их в печени, легких, мышцах. Кроме того, незначительное количество гепарина в комплексе с белковым кофактором всегда содержится в плазме крови. Гепарин – мощный антикоагулянт, являющийся ингибитором всех фаз процесса свертывания крови.

В плазме и сыворотке крови выделяется шесть антитромбинов, но только первые три играют физиологическую роль. Термином

136

«антитромбин III» первоначально обозначалась активность в плазме, которая вызывает необратимую деструкцию тромбина. Однако в настоящее время стало известно, что за эту активность ответственны, по крайней мере, три белка: 1-антитрипсин, 2-микроглобулин (в основном это ингибиторы протеаз) и 2-глобулин, обладающий наиболее специфической антитромбиновой активностью, известный как антитромбин III. В норме среднее содержание его в плазме составляет от

200 до 250 мг/л.

Уже относительно небольшое снижение уровня антитромбина III может привести к тромбозу. В присутствии гепарина действие антитромбина III усиливается и ускоряется.

Кроме ингибиторов тромбина, имеются тормозящие вещества, блокирующие раннюю фазу процесса свертывания крови и обозначаемые как антитромбопластины. Наряду с этим известен ряд специфических ингибиторов факторов свертывания. Они рассматриваются как патологические антитела. Так, появление ингибиторов антигемофильных факторов может быть одним из грозных осложнений при гемофилии, ибо антитела нейтрализуют прокоагулянтную активность факторов VIII и IX.

Часть ингибиторов обладает двойной функцией, благодаря чему они, в зависимости от концентрации, участвуют и в процессе свертывания и в фибринолизе. В настоящее время есть основания считать, что в организме существуют ингибиторы по отношению ко всем прокоагулянтам.

Благодаря регуляции уровня активаторов и ингибиторов имеется известная буферная емкость, которая поддерживает нормальный гемостаз. В результате травмы или хирургического вмешательства происходит отклонение в системе из-за высвобождения тканевых тромбопластинов – Frick, Klein, Loughlin et al. О нарушении гемостаза говорят в том случае, если недостаточна буферная емкость равновесной системы гемостаза и равновесие смещаются в сторону гиперкоагуляции (тромбоз) или гипокоагуляции (геморрагический диатез).

НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА

Тромбоцитопении. Различают амегакариоцитарные и магакариоцитарные тромбоцитопении.

Амегакариоцитарные приобретенные тромбоцитопении возникают вследствие недостатка мегакариоцитов в костном мозге вследствие:

137

влияния медикаментов (бензол, алкилирующие субстанции, антагонисты фолиевой кислоты, уретан, 6-меркаптопурин, колхицин, хлорамфеникол, сульфаниламиды, фенилбутазон, ходантоин;

облучения;

опухолевых заболеваний (лейкозы, метастазы карцином, множественные миеломы);

мегалобластической анемии (недостаток витамина B12, фолиевой кислоты);

токсико-инфекционных причин (острая уремия, сепсис, брюшной тиф, милиарный туберкулез, бруцеллез).

Мегакариоцитарные приобретенные тромбоцитопении объясняются патологически усиленным распадом тромбоцитов вследствие:

неспецифических иммунных реакций;

наличия тромбоцитарных изоантител;

эссенциальной тромбоцитопенической пурпуры;

инфекции;

механических причин (замена клапана сердца протезом, последствие искусственного кровообращения).

Наследственные формы тромбоцитопении (синдром Уискотта – Олдрича, синдром Фанкони, врожденная гипопластическая тромбоцитопения) встречаются редко и в гомозиготной форме несовместимы с жизнью.

Тромбоцитопатии. Возможны следующие варианты: 1) ферментативно обусловленные нарушения обмена веществ в тромбоцитах (например, тромбастения Гланцманна); 2) снижение уровня или отсутствие тромбоцитарного фактора III или IV; 3) повышенная резистентность тромбоцитов вследствие отложения иммунных комплексов, фибринолитических продуктов распада, декстрана или медикаментозных препаратов (ацетилсалициловая кислота) на мембране тромбоцитов.

Тромбоцитопатия гипорегенераторного типа при остром лейкозе или бластном кризе хронического миелолейкоза сочетается с неполноценностью мегакариоцитов и тромбоцитов с нарушением их адгезивно-агрегационных и коагуляционных свойств. Геморрагический синдром при остром лейкозе вызванный дисфункцией тромбоцитов усиливается имеющейся тромбоцитопенией. При резком усилении геморрагического синдрома при остром лейкозе следует заподозрить

138

развитие ДВС-синдрома, при котором резко снижается концентрация тромбоцитов с одновременным усилением коагуляционных нарушений. При миелопролиферативных заболеваниях (хронический миелолейкоз, эритремия, геморрагическая тромбоцитопения и т.д.) встречаются различные нарушения агрегации тромбоцитов. При полиглобулии и тромбоцитемии встречается сочетание диссеминированного тромбоза, преходящих нарушений микроциркуляции агрегатами клеток крови с геморрагическим синдромом. Это объясняется наличием «синдрома диссеминированной пластиночной агрегации», при котором тромбоциты могут повторно соединяться и отсоединяться от агрегатов. Такие тромбоциты становятся неполноценными и слабо реагируют на последующие агрегирующие факторы. Геморрагические явления при миеломной болезни могут, обусловлены не патологией тромбоцитов, а «покрытием» тромбоцитов макроглобулинами, что приводит к нарушению их способности к агрегации. Иммуноглобулины класса «М» формируют синдром повышенной вязкости и ингибируют взаимодействие сывороточных факторов свертывания. Симптоматические белковые сдвиги, наблюдающиеся при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, нефрите, циррозе печени, гематосаркоме и т.п. могут сочетаться с диспротеинемической тромбоцитопатией. Витамин В12-дефицитная анемия сопровождается гипорегенераторной тромбоцитопенией с качественной патологией тромбоцитов и нарушением второй фазы агрегации. При уремии геморрагический синдром обусловлен как качественной недостаточностью самих тромбоцитов, так и снижением их количества. При синдроме портальной гипертензии и синдроме холестаза наблюдается вторичная дисфункция тромбоцитов с нарушением их агрегационных свойств. Нарушение агрегационных свойств тромбоцитов (в сторону их значительного снижения) может быть вызвано применением таких лекарственных препаратов, как ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты (вольтарен, индометацин, ибупрофен и т.д.), курантил, трентал, фуросемид, аминазин, амитриптиллин, производные никотиновой кислоты и т.д. Высокоактивными ингибиторами адгезивно-агрегационой способности тромбоцитов являются аденозин, цАМФ, 2-хлораденозин, простациклин.

Плазменно-обусловленные коагулопатии. Причиной подобных состояний является недостаток плазменных факторов свертывания в следствие:

139

генетически обусловленных дефектов (гемофилия А, В, синдром Виллебранда-Юргенса);

повышенной потребности или недостаточного образования факторов свертывания (коагулопатия потребления, недостаток витамина

Кили его повышенная утилизация, антикоагулянтная терапия);

образования ингибиторов против факторов свертывания;

аутоагрессивных заболеваний (например, системная красная волчанка);

образования посттрансфузионных антител (при гемофилии, резус-конфликте);

образования антител при диспротеинемиях и опухолях.

Сосудисто-обусловленная кровоточивость. Возникает локально

(болезнь Ослера-Рандю, синдром Казабаха-Меррита) или генерализованно (сосудистая пурпура, или болезнь Шенлейна-Геноха).

Гиперфибринолитический синдром. Врожденные (очень редко!)

или приобретенные подобные состояния ведут к усилению фибринолитической активности, которая может вызвать тяжелое кровотечение. Наиболее частыми причинами являются оперативное вмешательство на органах, богатых плазминогеном (мочеточник, предстательная железа, поджелудочная железа), гуморально обусловленная фибринолитическая активность в результате гипоксии и ацидоза, а также вторичная фибринолитическая активность вследствие коагулопатии потребления.

ДВС-синдром. ДВС-синдром предполагает диффузное свертывание крови во всем сосудистом русле с образованием агрегатов клеток и сгустков крови, вызывающих нарушение кровообращения в органах и тканях с глубокими последующими дистрофическими изменениями. Вслед за интенсивным свертыванием крови развиваются гипокоагуляция, тромбоцитопения и множественные кровоизлияния.

Синдром неспецифичен и универсален, возникает при самых разнообразных заболеваниях. Тяжесть, распространенность и скорость развития ДВС-синдрома очень разнообразны — от молниеносных смертельных форм до латентных и затяжных, от всеобщего свертывания крови в циркуляции до региональных и органных тромбогеморрагий.

ДВС-синдром чаще всего встречается при:

140