структурным, поскольку два вещества близкой структуры конкурируют за один и тот же рецептор, но одно из них обладает возбуждающим эффектом, а второе тормозит этот эффект.

Одним из первых в теорию фармакологии было введено понятие о рецепторах ацетилхолина. Известно, что многие нервы передают возбуждение исполнительным органам или нервным клеткам с помощью медиатора ацетилхолина. Он выделяется нервными окон- чаниями, которые и получили название холинергических, т. е. действующих с помощью ацетилхолина. На основе изучения механизмов действия ацетилхолина разработаны ЛС, расслабляющие поперечнополосатые мышцы и применяющиеся в хирургии: миорелаксанты, прерывающие проведение импульсов в ганглиях, ганглиоблокаторы и др.

Рассмотренные в этом и других разделах пособия примеры красноречиво свидетельствуют о чрезвычайной эффективности этого подхода в медицинской химии и фармакологии: основой для полу- чения новых ЛС могут служить вещества, которые действуют на соответствующие рецепторы и воспроизводят эффект БАВ или препятствуют их действию.

В фармакологии наиболее распространены ЛС для патогенети- ческой терапии, использующей их действие на механизмы развития заболевания. Взаимодействие ЛВ с рецептором, в результате которого возникает эффект ЛС, позволяет исправить нарушения, вызванные болезнью, и способствовать выздоровлению. В некоторых случа- ях считается, что этиотропное действие, т. е. воздействие на причи- ну заболевания, более эффективно. Но это не всегда справедливо, поскольку очень часто вызвавший болезнь фактор уже перестал действовать, а заболевание продолжается. В таком случае средства патогенетической терапии играют решающую роль.

СВЯЗЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ ВОЗДЕЙСТВИЕМ НА ОРГАНИЗМ

Уже более 100 лет, с момента возникновения идеи о тесных взаимосвязях химической структуры вещества с его биологической активностью, предпринимались попытки выяснить эти связи. Полу- ченные данные обеспечили бы возможность целенаправленного синтеза ЛС, характеризующихся безопасностью, избирательностью действия, эффективностью, стабильностью и необходимой продолжительностью действия. К сожалению, в большинстве слу- чаев такую связь удается обнаружить лишь задним числом, поэтому лучше говорить только о некоторых эмпирических закономер-

62

ностях. Так, в соответствии с алхимическим правилом «similia similibus solventur» (подобное растворяется подобным) показано, что введение в структуру или удлинение алкильной группы в веществе повышает его растворимость в липидах, а замена группы СООН на SO3Н увеличивает растворимость ЛС в воде. Разветвление алкильного остатка затрудняет биохимическое окисление вещества. Замыкание алифатической цепи в цикл делает ее более компактной и облегчает образование связей с субстратом за счет ван-дер-вааль- совых сил. Атомы галогенов увеличивают липофильность ЛС и ча- сто блокируют биохимически активные центры вещества, участвующие в метаболизме по механизму гидроксилирования. Атом F по своим размерам очень близок к атому Н, однако биологическая активность вещества и ее специфичность при замене Н на F могут очень резко измениться. По некоторым оценкам, на долю фторсодержащих ЛС в настоящее время приходится около 20 %. Введение галогенид-группы усиливает фармакологическую активность ЛС, причем активность и токсичность зависят от числа атомов галогена. Хлор- и бромпроизводные оказывают наркотическое и гипотензивное действие. Иодопроизводные менее активны, но являются более сильными антисептиками.

В биологических системах декарбоксилирование СООН-груп- пы в некоторых случаях можно замедлить путем этерификации. Часто оказывающие неблагоприятное влияние на фармакологическую активность полярные ОН-группы можно превратить в группы ОR или ОСОR. Основность атомов азота в молекуле можно варьировать в значительных пределах за счет изменения природы заместителей.

Ненасыщенные соединения обычно значительно активнее насыщенных, что связано с их повышенной реакционной способностью.

Группа ОН обычно усиливает фармакологический эффект, причем БА растет от первичных спиртов к третичным, а накопление ОН-групп снижает наркотическое и токсическое действие алифатических спиртов. Для фенолов выражены антисептические, а также токсические свойства.

Введение СО-группы усиливает фармакологический эффект, а СООН-группа, наоборот, снижает активность и токсичность вещества (в этом случае говорят об облагораживающем действии) и улучшает растворимость (особенно в виде солей).

Группа NO2 усиливает влияние на продолговатый мозг, сложные эфиры азотной кислоты и нитропроизводные оказывают сосудорасширяющее действие.

Аминогруппа резко повышает токсичность, амины (особенно ароматические) часто являются ядами с судорожным действием и

63

сильными раздражителями нервных центров и гладкой мускулатуры. Следует отметить, что процесс ацилирования или алкилирования может очень резко изменять и активность, и токсичность исходных спиртов, аминов, фенолов.

Тиольная группа SН легко окисляется, взаимодействует с тяжелыми металлами, кратными связями, поэтому тиолы и их производные используют в качестве антидотов, радиопротекторов, противоопухолевых препаратов, антиоксидантов.

Очень часто перемещение функциональной группы из одного положения в другое приводит к резкому снижению фармакологи- ческого эффекта, вплоть до его полного исчезновения (сравните витаминную активность никотиновой и изоникотиновой кислот).

Во многих случаях хорошие результаты дает замена фенильной группы на остатки фурила или тиенила, однако при замене фенила на более основные гетероциклы часто биологическая активность исчезает, что обусловлено изменением полярности молекулы.

Менее исследован вопрос о направлении и силе действия вещества с двумя (и тем более несколькими) функциональными группами и часто эффект трудно предвидеть. Так, ï-аминофенол и его многочисленные производные значительно менее токсичны, чем анилин или фенол; кислота ï-аминобензойная нетоксична в отли- чие от анилина; ацетанилид долгое время использовался как жаропонижающее средство.

Приведенные выше сведения, безусловно, имеют далеко не полный и фрагментарный характер. Они накоплены эмпирическим путем и дают только ориентировочное представление о тех изменениях, которые может претерпевать действие вещества на организм при введении в его структуру той или иной группировки. Несмотря на огромное практическое значение указанных выше закономерностей, несомненно, было бы ошибкой слепо на них полагаться при получении новых ЛП. Для каждого ЛС связь его химической структуры и биологической активности следует рассматривать изолированно, так как в этой области наших знаний еще недостаточно.

В формировании фармакологического действия ЛВ большое значение имеют полярность, форма и размеры его молекулы. Иногда ЛВ можно найти с помощью рабочей гипотезы, связывающей фармакологическую активность со структурой, с учетом расстояний между отдельными атомами и группами, с использованием молекулярных моделей. Такой подход сыграл значительную роль в синтезе структурных аналогов природного наркотического анальгетика – алкалоида морфина (его побочные эффекты – развитие пристрастия и зависимости, тошнота, угнетение дыхания). Так, в структуре промедола, лишенного частично указанных эффектов, имеется определенное сходство, однако его молекула намного про-

64

ще, сохраняется определенное расстояние между реакционными центрами, ответственными за взаимодействие с активными участками рецепторов. Изменения молекул в таких случаях чаще всего направлены на усиление реакционной способности центров и варьирование пространственных характеристик молекул. Для тилидина структура еще более упрощена; он – сильный анальгетик, привыкание к нему выражено слабо. Налоксон, широко используемый для устранения действия натуральных или синтетических опиоидов, полностью лишен наркотических свойств морфина.

Если же действие ЛС не связано с блокадой рецепторов, а обусловлено его участием в метаболизме путем изменения или блокады ферментативных процессов, то при изменении структуры ЛВ стремятся сохранить общий объем молекулы. В этом случае меняют ее полярность, реакционную способность отдельных участков, а также вводят, удаляют или меняют природу реакционных центров, необходимых для нормальных биохимических превращений. Нередко хороший эффект достигается при сочетании фрагментов фармакологически активных структур.

ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ОТ ИХ ФИЗИЧЕСКИХ И ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

Химическая структура ЛВ не является единственным фактором, влияющим на его биологическую активность. Лекарственные вещества, а также лекарственные средства в целом должны обладать определенным комплексом физико-химических свойств, обеспечивающим его распределение в организме:

проницаемостью вещества через липидный слой, гематоэнцефалический барьер;

возможностью процессов абсорбции, ионизации, комплексообразования, метаболизма и т. д.

В связи с этим первостепенное значение имеет растворимость ЛВ в воде и липидах, которая в значительной степени определяет фармакокинетические свойства (всасывание, фильтрацию, диффузию, осмос и др.), а также проникновение ЛВ через мембрану к клеткам тканей.

Всасывание ЛВ сильно зависит от рН среды. Изменяя рН, можно влиять на количество недиссоциированных молекул и тем самым усиливать или ослаблять процесс проникновения в клетку. Этим обусловлена необходимость принимать ЛС в определенное время относительно приема пищи и запивать водой, щелочной минеральной водой, молоком, фруктовыми соками и т. д.

65