Внутренние болезни / Для лечебников / Лекции / Тексты лекций / ЛЕКЦИЯ 3 - ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ

Поиски препаратов, не обладающих побочными эффектами ингибиторов АПФ и более полно блокирующих действие ангиотензина-2, привели к открытию нового класса гипотензивных средств – антагонистов ангиотензина-2, представителем которых является лозартан (козаар).

Основными эффектами препаратов этой группы являются гипотензивный, кардиопротективный (вызывают регрессию гипертрофии левого желудочка) и нефропротективный (снижают проницаемость сосудов клубочков почек). Кроме того, они уменьшают проявления застойной сердечной недостаточности. Гипотензивная активность лозартана сопоставима с таковой у ингибиторов АПФ. Однако по сравнению с ними он лучше переносится и вызывает значительно меньше нежелательных эффектов. Существует всего три противопоказания к применению антагонистов ангиотензина-2: индивидуальная непереносимость, беременность и хроническая почечная недостаточность с высокой гиперкалиемией. Тем не менее, эти препараты только начинают использоваться в клинике и вызываемые ими эффекты требуют дальнейшего тщательного изучения.

К 4-ой группе гипотензивных препаратов, которые устраняют нарушения водно-электролитного баланса, относят диуретики. Согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ, они наряду с -адреноблокаторами являются средствами первого ряда выбора при лечении АГ.

Механизм гипотензивного действия мочегонных, в первую очередь, связан с уменьшением содержания натрия и воды в сосудистом русле. Тем самым они снижают сердечный выброс. Диуретики способствуют удалению натрия из сосудистой стенки. Снижается ее ригидность, отечность и чувствительность к вазопрессорным влияниям. В гладкомышечных клетках сосудов уменьшается содержание кальция, обладающего гипертензивным действием. Эти эффекты приводят к снижению периферического сопротивления. Наконец, под влиянием мочегонных повышается активность гуморальных депрессорных систем. Увеличивается синтез простагландинов в почках, нормализуется состояния калликреин-кининовой системы.

К положительным аспектам действия диуретиков относится и то, что их внезапная отмена не вызывает «рикошетного» подъема АД, а их сочетание с другими средствами лечения артериальной гипертензии усиливает гипотензивный эффект и позволяет снизить дозировку препаратов.

Мочегонные могут применяться у всех больных ГБ. Однако основными показаниями к их назначению является сочетание АГ с застойной недостаточностью кровообращения и хронической почечной недостаточностью, а также стабильно высокий уровень диастолического АД.

Несмотря на патогенетическую оправданность и высокую эффективность диуретиков при ГБ, они не могут считаться идеальными гипотензивными препаратами. При их неконтролируемом приеме возможны серьезные сдвиги водно-электролитного и кислотно-щелочного равновесия, нарушения всех видов обмена, из которых наиболее нежелательными при АГ являются гипокали- и гипомагниемия, гиперлипидемия, гипергликемия и гиперурикемия. Назначение больших доз диуретиков может привести к тромбоэмболическим осложнениям в связи со сгущением крови. Длительное применение мочегонных повышает риск развития мочекаменной болезни. Желудочно-кишечные нарушения проявляются снижением аппетита, тошнотой, болями в животе, запорами или поносами. Влияние на систему кроветворения может привести к анемии, нейтропении и внутрисосудистому гемолизу.

Для лечения ГБ применяются следующие группы диуретиков:

• тиазидовые (гипотиазид, хлортиазид);

• петлевые (фуросемид, урегит);

• калийсберегающие (триамтерен, амилорид, спиронолактон);

• урикозуретики (индакринон);

• диуретики с вазодилатирующим действием (индапамид).

Предпочтительны при лечении ГБ тиазидовые диуретики, обладающие мягким и пролонгированным действием. Наибольший гипотензивный эффект достигается при приеме малых доз препаратов.

Применение петлевых диуретиков, обладающих резким мочегонным и гипотензивным действием, возможно, но нежелательно в виду ухудшения коронарного и мозгового кровообращения. Обычно они назначаются больным артериальной гипертонией, резистентной к терапии тиазидовыми диуретиками, для купирования ГК или при хронической почечной недостаточности.

Калийсберегающие диуретики обладают слабым мочегонным и гипотензивным эффектом. Однако эти препараты уменьшают выделение калия с мочой. Лекарственное средство данной группы – спиронолактон, помимо перечисленных эффектов, является специфическим антагонистом альдостерона. Назначают калийсберегающие диуретики обычно в комбинации с тиазидовыми или петлевыми.

Урикозуретики – это новый класс мочегонных, пока не получивший широкого применения при ГБ. Наряду с экскрецией жидкости и электролитов, они увеличивают выделение уратов, что предотвращает развитие мочекаменной болезни.

Гипотензивным и вазодилатирующим действием обладает представитель 5-го класса диуретиков – индапамид. Препарат эффективен в течение суток после приема. Ему несвойственны многие побочные эффекты, присущие другим мочегонным, такие как изменение липидного спектра крови, снижение толерантности к глюкозе и др.

Необходимо отметить, что при ГБ I и II стадии оптимальным является применение тиазидовых и калийсберегающих диуретиков, III-ей – петлевых и калийсберегающих. Назначение урикозуретиков и вазодилатирующих мочегонных, снижающих влияние факторов риска ГБ, оправданно на всех стадиях заболевания.

Большое распространение в лечении АГ получили препараты, вызывающие дилатацию периферических сосудов, в первую очередь, антагонисты кальция. Механизм их сосудорасширяющего действия заключается в блокаде медленных кальциевых каналов и уменьшении его поступления в гладкомышечные клетки. Это приводит к снижению периферического сопротивления. Тем самым выключается основной гемодинамический компонент патогенеза ГБ. Помимо гипотензивного этим препаратам присущ натрийуретический эффект, реализующийся в результате нормализации почечного кровотока и снижения реабсорбции натрия в канальцах почек.

Антагонисты кальция предотвращают действие ряда факторов риска развития ГБ и нормализуют состояние органов-мишеней. Они устраняют изменения в системе микроциркуляции и гемостаза: расширяют артериолы, уменьшают агрегацию тромбоцитов и увеличивают продукцию простациклина, обладающего противосвертывающей активностью, оказывают антиатерогенный и ангиопротективный эффекты, препятствуя отложению холестерина и кальция в стенке сосудов. Под их влиянием возможна регрессия гипертрофии левого желудочка.

Показаниями к назначению этих препаратов является сочетание АГ с ИБС, сосудистыми заболеваниями головного мозга, дислипидемией, нарушениями толерантности к глюкозе и хроническими неспецифическими заболеваниями легких.

Для лечения ГБ в основном применяются антагонисты кальция, обладающие гипотензивным и антиангинальным действием. К препаратам 1-го поколения относят нифедипин и дилтиазем, 2-го – исрадипин и амлодипин.

Препараты 1-ой генерации действуют в течение 6-8 часов после приема, их эффективность при монотерапии составляет 45-50%. Однако при длительном употреблении к ним развивается привыкание, что требует увеличения дозы лекарственного средства. Целесообразность применения антагонистов кальция 1-го поколения при ГБ в настоящее время широко обсуждается. Причиной настороженного отношения к ним послужили данные последних исследований, в ходе которых был выявлен ряд серьезных побочных эффектов. Самым нежелательным из них, является повышение тонуса симпатоадреналовой системы, возникающее после прекращения действия препаратов. В результате этого у больных развивается тахикардия, возможен подъем АД. Антагонисты кальция обладают отрицательным инотропным эффектом (снижают сократимость миокарда), что делает нежелательным их применение у больных ГБ с явлениями недостаточности кровообращения. Им присущ «феномен обкрадывания» (улучшение кровообращения в неизмененных коронарных сосудах за счет пораженных), проявляющийся появлением или учащением приступов стенокардии. Это послужило основанием для полного отказа от использования антагонистов кальция короткого действия при острых формах ИБС.

Перечисленные побочные эффекты в значительно меньшей степени свойственны пролонгированным формам антагонистов кальция 1-ой генерации (коринфар-ретард) и 2-ой генерации (исрадипин, амлодипин), действующим в течение 12-24 часов. Позитивное влияние на течение сопутствующих заболеваний (ИБС, сосудистые поражения головного мозга) и возможность коррекции нарушений липидного и углеводного обменов, позволяет рекомендовать их к более широкому применению при АГ.

Прямые вазодилататоры, из которых широкое применение при АГ получил лишь гидралазин, вызывают релаксацию сосудов, в первую очередь, артериальных. Спазмолитический эффект препарата, вероятно, связан с разобщением образования актомиозиновых цепочек и ингибированием входа ионов кальция в гладкомышечные клетки. В результате уменьшается периферическое сопротивление, снижается АД и постнагрузка на миокард. Гидралазину присущи слабые антиагрегационные свойства.

Препарат не способен вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка. При длительном его применении развивается толерантность к гипотензивному действию.

При лечении гидралазином наблюдается ряд серьезных побочных эффектов, существенно ограничивающих спектр его применения. Во-первых, при снижении АД вследствие вазодилатации активируется симпатоадреналовая система, происходит выброс гистамина и ренина, что вызывает рефлекторную тахикардию. Во-вторых, препарат способствует задержке натрия и воды. С целью купирования данных нежелательных эффектов рекомендуется сочетать его с -адреноблокаторами и тиазидовыми диуретиками. У 10% лиц, принимающих гидралазин, развивается «волчаночноподобный» синдром, проявляющийся эритемой в виде «бабочки» на лице, генерализованной лимфоаденопатией, полиарталгиями, повышением температуры тела. Изменяются показатели гемограммы. Отмечается умеренно выраженные анемия и лейкопения, в периферической крови появляются антинуклеарные антитела и LE-клетки. При развитии подобных симптомов лечение гидралазином следует прекратить.

В клинике гидралазин преимущественно применяется в составе комбинированных препаратов «Адельфан» и «Адельфан-эзидрекс К». Первый содержит гидралазин и резерпин (симпатолитик), второй, помимо перечисленных компонентов, - гипотиазид и хлористый калий. Препараты эффективны при мягкой и умеренной АГ.

В последнее время для лечения ГБ начинают применяться активаторы калиевых каналов. В основе их действия лежит активация калиевых и ингибирование кальциевых каналов мембран гладкомышечных клеток. Это вызывает вазодилатацию и снижение АД.

К данной группе лекарственных средств относятся пикорандил и миноксидил. Помимо гипотензивного действия они обладают еще и выраженным антиангинальным эффектом. Особенности их приема и побочные эффекты еще уточняются.

Новейшей группой вазоактивных гипотензивных препаратов являются производные простагландина E_2. В данный момент известно 2 препарата – простенон и циклометанин. Они снижают общее периферическое сопротивление, усиливают выделение натрия и воды, обладают антиадгезивным действием. Однако их применение при ГБ ограничено в виду высокой стоимости и недостаточной изученности особенностей действия.

Лечебная тактика. Охарактеризовав различные немедикаментозные и медикаментозные методы лечения ГБ, следует перейти к особенностям терапии данного заболевания в зависимости от его стадии.

Лечение мягкой и умеренной АГ целесообразно начинать с трехмесячной немедикаментозной терапии. Она продолжается, если по истечении данного срока, величина рабочего АД составляет порядка 140/94 мм рт. ст. Оправданным при данной тяжести ГБ является и использование монотерапии лекарственными средствами. Она абсолютно показана при сочетании АГ с гиперурикемией, гипер- и дислипидемией. Гипотензивная медикаментозная терапия должна обязательно проводиться при наличии наследственной отягощенности по сердечно-сосудистой патологии, выявлении признаков гипертрофии левого желудочка или атеросклеротического поражения сосудов сердца, почек и головного мозга. Кроме того, она необходима при лабильном АД, наличии ГК и отсутствии достаточного эффекта от применения немедикаментозных способов лечения.

Согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ «По выявлению, оценке и лечению повышенного артериального давления» (1996), предпочтительными для монотерапии эссенциальной гипертонии средствами являются:

1. Тиазидовые диуретики или диуретики с вазодилатирующим эффектом. Целесообразно применение гипотиазида по 25-50 мг или индапамида по 2,5 мг в 1 утренний прием.

2. -адреноблокаторы. Рекомендовано применение пропранолола (анаприлина) по 20 мг 3-4 раза в день, атенолола по 25-50 мг 2 раза в день или бисопролола по 5 мг однократно в утренний прием.

3. Антагонисты кальция. Возможен прием нифедипина по 20 мг 2 раза в день. Однако в виду большого количества побочных эффектов у антагонистов кальция 1-ой генерации, более целесообразно назначение исрадипина по 2,5-5 мг 2 раза в день или амлодипина по 5-10 мг однократно в утренний прием.

4. Ингибиторы АПФ. Оправдано использование капотена по 12,5-25 мг 3 раза в день, эналаприла по 5-20 мг 2 раза в день или лизиноприла по 5-10 мг однократно в утренний прием.

5. ₁-адреноблокаторы. Назначается доксазозин по 1-4 мг в сутки однократно в вечерний прием.

Монотерапия ГБ проводится в течение 1-3 месяцев. Если в течение этого периода не получен желаемый гипотензивный эффект, можно увеличить дозу применявшегося ранее препарата или заменить его другим средством из основной группы.

Однако более оправдана в этом случае комбинированная медикаментозная терапия. Рациональное сочетание лекарственных средств позволяет уменьшить их дозировку, снизить частоту и выраженность побочных эффектов. Наиболее широко используются комбинации гипотензивных препаратов.

1. Салуретик  любой другой гипотензивный препарат.

Наиболее часто в комбинированной терапии АГ применяются салуретики, так как они усиливают эффект практически всех гипотензивных средств. Предпочтительнее использование этой комбинации при ГБ, сопровождающейся увеличением объема циркулирующей крови. Это наблюдается при развитии хронической почечной недостаточности, а также при лечении АГ ₂-агонистами, симпатолитиками и периферическими вазодилатирующими средствами. Одними из наиболее эффективных комбинаций являются сочетание мочегонных с -адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. Например: а) каптоприл по 12,5-25 мг 2-3 раза в день  гипотиазид 25-50 мг однократно в утренний прием; б) бисопролол 5 мг в один утренний прием  гипотиазид 25-50 мг однократно в утренний прием.

2. Антагонист кальция  -адреноблокатор.

В этой комбинации препараты взаимно усиливают гипотензивное действие друг друга, а также нейтрализуют нежелательные эффекты, вызванные препаратами другого класса. Так, периферическая вазопрессия, вызванная -адреноблокаторами, нивелируется антагонистами кальция, а вторичная симпатическая стимуляция с развитием тахикардии, обусловленная антагонистами кальция, предотвращается -адреноблокаторами. Наиболее эффективным и безопасным считается сочетание пролонгированных антагонистов кальция 1-ой или 2-ой генераций с кардиоселективным -адреноблокатором. Например: амлодипин 5 мг однократно в утренний прием  атенолол по 25-50 мг 2 раза в день.

3. Антагонист кальция  ингибитор АПФ.

В данном сочетании гипотензивное действие препаратов взаимно усиливается. Они потенцируют натрийуретический эффект друг друга, способствуют более быстрой регрессии гипертрофии левого желудочка и мышечной оболочки артериол. Препараты данных групп не оказывают отрицательного влияния на углеводный, липидный и электролитный обмен, что присуще диуретикам и -адреноблокаторам. Например: исрадипин по 5 мг 2 раза в день  эналаприл по 2,5-5 мг 2 раза в день.

Больным с высокой и очень высокой АГ обязательно должна проводиться медикаментозная гипотензивная терапия. При таком течении заболевания имеются выраженные изменения в сосудистом русле и паренхиме органов-мишеней. Очень быстрое снижение АД может привести к дальнейшим серьезным их повреждениям. Поэтому в этот период рекомендуется постепенное снижение АД. На 1-ом этапе лечения оно уменьшается на 20-25% от исходного уровня, а затем при отсутствии признаков ухудшения состояния органов-мишеней – до нормы.

У некоторых больных удается добиться положительного эффекта при проведении монотерапии. Однако чаще приходится начинать лечение с комбинации 2-х, 3-х и даже 4-х препаратов. Доказана высокая эффективность сочетаний - салуретик  антагонист кальция  -адреноблокатор; салуретик  антагонист кальция  ингибитор АПФ; а также салуретик  антагонист кальция  ₁-адреноблокатор  -адреноблокатор.

В заключение следует отметить, что ступенчатая схема лечения данного заболевания не считается обязательной. У каждого больного имеются индивидуальные особенности течения болезни, требующие дифференцированного применения гипотензивных средств, а не схематичного их приема.

Лечение ГК. Фармакотерапия ГК зависит от их патогенетических особенностей, величины АД и экстренности показаний для гипотензивной терапии.

При тяжелых и осложненных формах кризов необходимо снизить АД как минимум на 25-30% от исходного уровня в течение часа. Это позволяет уменьшить опасность развития необратимых изменений со стороны головного мозга и внутренних органов. Лечение больных должно проводиться в отделении интенсивной терапии и реанимации стационара.

Препаратом выбора для лечения тяжелых ГК I и II порядка является клофелин, который не только быстро и эффективно снижает АД, но и существенно уменьшает ударный и минутный объем сердца. Он вводится внутривенно медленно в дозе 0,5-1,0 мл в виде 0,01% раствора. Через 3-5 минут после инъекции отмечается снижение АД на 50/30 мм рт. ст. Несколько медленнее уменьшается его уровень при внутримышечном введении аналогичной дозы препарата – лишь через 10-20 минут. Однако при этом пути введения гипотензивный эффект сохраняется длительнее – в течение 2-8 часов.

Для полной коррекции гемодинамических нарушений, возникающих во время криза, целесообразно сочетать клофелин с антагонистом кальция 1-ой генерации нифедипином, существенно снижающим общее периферическое сопротивление. Препарат принимают в дозе 10-40 мг сублингвально. Такая комбинация позволяет снизить уровень АД у 80% больных. В случае недостаточной эффективности клофелина и нифедипина следует ввести внутривенно струйно лазикс в дозе 40-80 мг. Для купирования вегетативной симптоматики и нервно-психического возбуждения показано внутривенное введение 1-1,5 мл 0,25% раствора дроперидола.

При отечной форме ГК, ведущими патогенетическими факторами которого являются увеличение объема циркулирующей крови и общего периферического сопротивления, рекомендуется сочетание диуретиков и нифедипина. Больной принимает сублингвально от 40 до 80 мг нифедипина, а фуросемид в дозе 60-100 мг вводится внутривенно или внутримышечно. Для купирования рефлекторной тахикардии, возникающей вследствие приема антагонистов кальция, рекомендовано применение -адреноблокаторов (обзидан по 3-5 мл внутримышечно или внутривенно).

Наиболее серьезным вариантом тяжелого течения ГК является эпилептиформный, поскольку необходимо срочно предотвратить развитие отека мозга и купировать судорожный синдром. В качестве средств гипотензивной терапии применяются периферические венозные вазодилататоры – нитропруссид натрия и нитроглицерин. Нитропруссид натрия вводится внутривенно капельно со скоростью около 8 мкг/кг/мин, а 1% спиртовой раствор нитроглицерина, разведенный в 200 мл физиологического раствора, - порядка 25 мкг/мин. Уровень АД при этом снижается до 150/90 мм рт. ст. в течение 10-30 минут. Одновременно для борьбы с отеком головного мозга струйно вводится 80 мг лазикса и 10 мл 2,4% раствора эуфиллина. Рекомендуется также дексаметазон по 4-6 мг 4 раза в сутки. Судорожный синдром купируют внутривенным капельным введением 10 мл 25% раствора сернокислой магнезии и 2 мл 0,5% раствора реланиума, разведенных в 200-300 мл 5% раствора глюкозы.

Лечение кризов легкой и средней степени тяжести не требует столь массивной медикаментозной терапии. Назначаются лекарственные препараты, способные снизить АД в течение 1-2 часов, такие как сульфат магния, дибазол, папаверин, фуросемид. Целесообразно включение в комплексную терапию кризов транквилизаторов и седативных средств, вводимых парентерально.

Санаторно-курортное лечение ГБ. Санаторно-курортное лечение показано лицам, страдающим ГБ 1-2 стадии. Возможно направление больных на курорты в Кисловодск, Сочи в нежаркое время года. Благотворно влияет на течение заболевания пребывание на курортах средней полосы России.

Диспансеризация ГБ. Диспансеризация больных АГ является важнейшим условием профилактики этого заболевания. При этом в число активно наблюдаемых необходимо включить не только лиц с выраженными формами болезни, но и тех, у кого установлена лишь тенденция к повышению АД. Диспансеризация включает динамическое наблюдение путем повторных вызовов на осмотр каждые 3-6 месяцев, систематическое лекарственное и диетическое лечение, а также санаторно-курортное. Большое значение имеет устранение у больных ГБ неблагоприятных обстоятельств, невротизирующих конфликтов дома или на работе. Трудоустройство лиц, страдающих АГ, должно быть ориентировано на условия труда, способствующие снижению АД и исключение влияния неблагоприятных профессиональных факторов, таких как постоянное психоэмоциональное перенапряжение, вибрация и шум, работа в ночное время. Большое значение имеет борьба с употреблением алкоголя и курением. Особенно важно начать профилактические мероприятия на стадии перехода предгипертонических состояний в стойкую ГБ.