Методические указания

для студентов

педиатрического факультета

по изучению дисциплины «Внутренние болезни. Общая физиотерапия.

Военно-полевая терапия»

Раздел дисциплины (модуль)

«Болезни почек».

Автор раздела: кандидат мед. наук Костюк Т.А.

Тема 1. Хронический гломерулонефрит (ХГН).

Цель занятия:изучить функции почек, этиологию, патогенез, клиническое значение отдельных видов ХГН, диагностику, лечение, прогноз и методы профилактики.

Задачи:

1. Изучить функции почек.

2. Изучить этиологию ХГН.

3. Изучить классификацию ХГН.

4. Изучить клиническое значение отдельных видов ХГН.

5. Изучить диагностику ХГН.

6. Изучить лечение и прогноз ХГН.

7. Изучить диспансеризацию больных ХГН.

8. Изучить профилактику ХГН.

План занятия:

Контроль посещаемости.

Контроль исходного уровня знаний.

Клинический разбор тематического больного в палате, оценка практических навыков (сбора жалоб, анамнеза и объективного исследования).

Обсуждение тематического больного в учебной комнате, изучение на конкретном примере клинической картины, диагностики и лечение ХГН.

Перерыв.

Разбор анализов мочи, б/х анализов крови, обзорных рентгенограмм, рентгенограмм при проведении в/в урографии, УЗИ почек.

Обсуждение диагностики, лечения, прогноза и профилактики отдельных видов ХГН.

Контроль конечного уровня знаний, решение тестов и ситуационных задач по теме занятия.

Заключительное слово преподавателя.

Вопросы для самостоятельной работы:

1. Какие функции почек Вы знаете?

2. Назовите этиологию и патогенез ХГН.

3. Назовите клинические варианты ХГН.

4. Каковы критерии диагностики ХГН?

5. Укажите лечение и прогноз больных ХГН.

6. Каковы правила диспансеризации для больных ХГН?

7. Перечислите методы профилактики ХГН.

Определение:Хронический гломерулонефрит (ХГН) – это хроническое диффузное заболевание почек, развивающееся преимущественно на иммунной основе. Характеризуется преимущественным поражением клубочкового аппарата с последующим вовлечением остальных структур почки и прогрессирующим течением, в результате чего развиваются нефросклероз и почечная недостаточность.

Этиология. Инфекционные факторы: бактериальные (стрептококк, стафилококк, туберкулез, малярия, сифилис); вирусные (гепатит В, гепатит С, цитомегаловирус, ВИЧ). Токсические факторы: органические растворители, алкоголь, наркотики, ртуть.

Патогенез. Два возможных механизма поражения почек: иммунокомплексный и антительный. Иммунокомплексный механизм – гиперплазия эндотелия и мезангиальных клеток оказывается недостаточной, и иммунные комплексы не удаляются из почки, что приводит к хроническому течению воспалительного процесса. Антительный – в ответ на внедрение антигенов происходит выработка антител, тропных к базальной мембрене и фиксирующихся на ее поверхности. Происходит повреждение мембраны, и ее антигены становятся чужеродными для организма, в результате чего к ним вырабатываются аутоантитела, также фиксирующиеся на базальной мембране. В очаг оседания на мембране комплекса антиген-антитело происходит миграция воспалительных клеток, при активации которых выделяются повреждающие факторы (стимулируется пролиферация собственных клеток клубочков). Кроме того, активация свертывающей системы усиливает коагулирующую активность и отложение фибрина в зоне отложения антигена и антитела. Хроническое течение процесса обуславливается постоянной выработкой аутоантител к антигенам базальной мембраны клубочков.

Классификация ХГН:

Клиническая

1. По формам:

1. Латентный.

2. Гематурический.

3. Гипертонический.

4. Нефротический.

5. Смешанный (нефротический +гипертонический).

6. Подострый (злокачественный).

2. По течению:

1. Быстро прогрессирующий.

2. Ускоренно прогрессирующий.

3. Медленно прогрессирующий.

3. По фазам:

1. Обострение

2. Ремиссия.

IV По патогенезу:

1. Первичный (идиопатический).

2. Вторичный, ассоциированный с общим или системным заболеванием.

Морфологическая

1. Диффузный пролиферативный.

2. ГН с «полулуниями» - подострый, быстро прогрессирующий.

3. Мезангиопролиферативный.

4. Мембранозный.

5. Мембранно-пролиферативный, или мезангиокапиллярный.

6. Фокально-сегментарный гломерулосклероз.

7. Фибропластический.

Диагностика

Лабораторные исследования

Изменения в крови (при обострении)

• Повышение СОЭ умеренное при первичном ХГН, однако может быть значительным при вторичном ХГН.

• Повышение титра антистрептококковых АТ (редко).

• Гипокомплементемия за счет компонента С₃.

• Повышение титра IgА (болезнь Берже).

• Криоглобулинемия (при криоглобулинемическом ГН и хроническом ГН, ассоциированном с гепатитом С).

• Снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение концентрации креатинина, мочевины (показатели ХПН).

• Специфические для системного заболевания изменения в крови, например, при волчаночном нефрите – флюоресцирующие АНАТ, умеренное увеличение титра АТ к ДНК, LE- клетки, антифосфолипидные АТ.

Изменения в моче (при обострении)

• Протеинурия – минимальная при гематурической форме, минимальная или умеренная (до 3 г/сут) при латентной, гипертонической формах и массивная (более 3 г/сут) при нефротическом синдроме.

• Эритроциты – от единичных в поле зрения до закрывающих все поле зрения (гематурическая форма).

• Лейкоциты – лимфоцитурия отражает активность системного заболевания; лейкоциты могут преобладать над эритроцитами при волчаночном нефрите, нефротическом синдроме.

• Уменьшение объема суточной мочи при нормальном или сниженном удельном весе мочи.

• Цилиндры гиалиновые, зернистые (при нефротическом синдроме также восковидные).

Другие изменения (при обострении)

• Повышение концентрации С-реактивного белка, фибриногена.

• Снижено содержание общего белка и альбуминов (особенно выражено при нефротическом синдроме), повышена концентрация α₂и β-глобулинов; при нефротическом синдроме отмечают гипогаммаглобулинемию. При вторичных ХГН, обусловленных системными заболеваниями соединительной ткани (волчаночный нефрит), содержание γ-глобулинов может быть повышено.

• Анемия отражает наличие повышенного объема циркулирующей крови, а также активность системного заболевания, наличие ХПН.

Специальные исследования

Биопсия и последующее исследование биоптата наиболее информативны в диагностике ХГН, поскольку позволяют установить нозологический, а не синдромный диагноз.

Показания:

• Уточнение морфологической формы;

• Оценка активности;

• Дифференциальная диагностика с системными заболеваниями соединительной ткани, быстропрогрессирующим ХГН, амилоидозом.

1. Признаки склероза в клубочках и интерстициальной ткани – синехии, склерозированные клубочки, атрофия канальцев.

2. Быстропрогрессирующий ХГН – интра- и экстракапиллярная пролиферация (в виде полулуний) более чем в 50 % клубочков, с отложением IgG, компонента С3 комплемента, фибрина.

3. Мезангиопролиферативный ХГН – диффузная пролиферация мезангиальных клеток и инфильтрация клубочков макрофагами; увеличение мезангиального матрикса.

4. ХГН минимальных изменений – световая микроскопия не позволяет выявить какие-либо изменения, при электронной микроскопии – «стирание» (сглаживание) ножек подоцитов.

5. Фокально-сегментарный гломерулосклероз – сегментарный склероз менее чем в 50 % клубочков с отложением аморфного гиалинового материала.

6. Мембранозный ХГН – диффузное утолщение базальной мембраны клубочков с формированием субэпителиальный выстепов, окужающих отложения иммунных комплексов.

7. Фибропластический ХГН – исход всех гломерулопатий, характеризуется фибротическимим процессами.

Также проводят УЗИ почек: контуры гладкие, почки не изменены или уменьшены в размерах (последнее при ХПН), эхогенность почечной ткани повышена.

На ЭКГ выявляют признаки гипертрофии левого желудочка при артериальной гипертонии и/или ХПН.

Дифференциальная диагностика

Хронический ГН необходимо дифференцировать со следующими заболеваниями:

• Хронический пиелонефрит;

• Острый гломерулонефрит;

• Нефропатия беременных;

• Тубуло-интерстициальный нефрит;

• Алкогольное поражение почек;

• Амилоидоз;

• Диабетическая нефропатия;

• Поражение почек при диффузных заболеваниях соединительной ткани.

Лечение

Цели

Достижение ремиссии, замедление темпов прогрессирования ХПН, предотвращение и устранение осложнений.

Показания к госпитализации

• Обострение ХГН.

• Угроза осложнений или развивающееся осложнение (ОПН на фоне ХПН, гипертонический криз, отек легких или сердечная астма, инсульт).

• Впервые выявленный ХГН.

Немедикаментозное лечение

• При обострении режим постельный или полупостельный.

• Диета: при обострении – стол № 7а (строгое ограничение поваренной соли до 4-6 г/сут) при отеках, АГ, ограничение поступления белка до 0,8 г/кг/сут; в стадии ремиссии – стол № 7 (менее строгое ограничение соли и белка).

Медикаментозное лечение

Принципы

• Воздействие на этиологический фактор (инфекции, опухоли, применение лекарственных средств) – эффективность этиологической терапии в достижении ремиссии или снижении частоты рецидивов в контролируемых исследованиях изучена недостаточно.

• Иммуносупрессивная терапия (глюкокортикоиды и цитостатики).

• Симптоматическая терапия – гипотензивные, антиагреганты, антикоагулянты, гиполипидемические лекарственные средства, диуретики.

Иммуносупрессивная терапия

Глюкокортикоиды

• ГК (преднизолон) показаны в следующих ситуациях: обострение ХГН, в том числе при азотемии, обусловленной активностью ГН; мезангиально-пролиферативный ГН и ГН с минимальными изменениями клубочков.

• При мембранозном ГН эффект ГК нечеткий.

• Мезангиокапиллярный ГН и фокально-сегментарный гломерулосклероз – ГК малоэффективны.

• ГК противопоказаны при высокой АГ и ХПН.

• Активная терапия преднизолоном проводится либо перорально в высоких дозах, либо «пульсами».

Перорально – 1-1,5 мг/кг/сут в течение 6-8 недель с последующим снижением по 5 мг в неделю до 30 мг/сут и дальнейшим медленным снижением по 2,5-1,25 мг в неделю вплоть до отмены.

«Пульсы» преднизолона назначают при высокой активности ГН в первые дни лечения 1000 мг в/в капельно один раз в сутки 3 дня подряд; после снижения активности ГН возможно ежемесячное проведение пульс-терапии вплоть до ремиссии (особенно оправдана длительная ежемесячная пульс-терапия при вторичных ХГН, ассоциированных с системным заболеванием соединительной ткани).

Цитостатики

• Циклофосфамид (по 2-3 мг/кг/сут внутрь, в/м или в/в).

Хлорамбуцил (по 0,1-0,2 мг/кг/сут внутрь).

ЦиклоспоринА (альтернативный препарат) назначается при отсутствии эффекта от ГК и/или цитостатиков или при противопоказаниях к ним по 2,5-3,5 мг/кг/сут внутрь.

Азатиоприн (по 1,5-3 мг/кг/сут внутрь).

• Показания: при активных формах ГН с высоким риском прогрессирования почечной недостаточности, а также при наличии противопоказаний для назначения ГК, неэффективности или появлении побочных действий при их применении (в последнем случае предпочитают сочетанное применение, позволяющее снизить дозу ГК).

• Пульс-терапию циклофосфамидом проводят при высокой активности ГН в дозе 15 мг/кг (или 0,6-0,75 г/м²поверхности тела) в/в 1 раз в месяц, обычно сочетая с ГК в виде пульс-терапии или пероральной терапии.

Многокомпонентные схемы (сочетанное применение ГК и/или цитостатиков с гепарином и антиагрегантами)

• Трехкомпонентная схема (ГК или цитостатик с гепарином и антиагрегантами): прднизолон 1-1,5 мг/кг/сут внутрь 4-6 недель, затем 1 мг/кг/сут через день, далее снижают дозу на 1,25-2,5 мг в неделю вплоть до отмены или циклофосфамид по 200 мг в/в ежедневно или двойная доза через день в течение 1-2 месяцев, затем половинная доза до достижения ремиссии (циклофосфамид можно заменить хлорамбуцилом или азатиоприном) # гепарин по 5000 ЕД 4 раза в сутки в течение 1-2 месяцев с переходом на ацетилсалициловую кислоту (0,25-0,125 г/сут или сулодексид по 250 ЕД 2 раза в сутки внутрь).

• Схема Понтичелли: начало терапии с преднизолона – 3 дня подряд в дозе 1 г/сут, следующие 27 дней в дозе 30 мг/сут внутрь, 2-й месяц – хлорамбуцил 0,2 мг/кг (лечение проводят 6 месяцев).

• Схема Стейнберга: пульс-терапия циклофосфамидом – 1 г в/в ежемесячно в течение года; в последующие 2 года – 1 раз в 3 месяца; в последующие 2 года – 1 раз в 6 месяцев.

• Четырехкомпонентная схема Кинкайд-Смит: преднизолон по 25-30 мг/сут внутрь в течение 1-2 мес, затем снижение дозы на 1,25-2,5 мг вплоть до отмены # циклофосфамид по 200 мг в/в ежедневно или двойная доза через день в течение 1-2 месяцев, затем половинная доза до достижения ремиссии (можно заменить хлорамбуцилом или азатиоприном) # гепарин по 5000 ЕД 4 раза в сутки с последующим переходом на аспирин или солудексид # дипиридамол по 400 мг/сут внутрь или в/в.

Лечение по клиническим формам

• Латентная форма. Активная иммуносупрессивная терапия не показана. При протеинурии более 1,5 г/сут назначают ингибиторы АПФ.

• Гематурическая форма. Непостоянный эффект от преднизолона и цитостатиков. Больным с изолированной гематурией и/или небольшой протеинурией назначают ингибиторы АПФ.

• Гипертоническая форма. Ингибиторы АПФ. При обострении – цитостатики в составе трехкомпонентной схемы # ГК при активном ГН в половинной дозе (преднизолон 0,5 мг/кг/сут) можно назначать в виде монотерапии или в составе комбинированных схем.

• Нефротическая форма – показание к назначению трех- или четырехкомпонентной схемы.

• Смешанная форма - показание к назначению трех- или четырехкомпонентной схемы.

• Волчаночный нефрит – сочетание иммуносупрессивной терапии с преднизолоном снижает риск летального исхода и терминальной стадии ХПН по сравнению с одним преднизолоном.

Прочие виды лечения

Гипотензивная терапия

Должна включать ЛС, уменьшающие внутриклубочковую гипертензию и гиперфильтрацию и замедляющие прогрессирование ХПН (нефропротективный эффект).

• Ингибиторы АПФ помимо гипотензивного эффекта оказывают нефропротективное действие, так как, снижая внутриклубочковую гиперфильтрацию и протеинурию, замедляют темпы прогрессирования ХПН и наступление терминального исхода: эналаприл 5-40 мг/сут, каптоприл 75-100 мг/сут, лизиноприл 10-100 мг/сут, периндоприл 2-4 мг/сут, фозиноприл 10-20 мг/сутки 1-2 раза в сутки. При непереносимости ингибиторов АПФ показана замена их на блокаторы рецепторов ангиотензина II(лозартан, вальсартан).

• Блокаторы кальциевых каналов недигидропиридинового ряда: верапамил 120-320 мг/сут, дилтиазем 160-360 мг/сут, амлодипин.

• Селективные β-адреноблокаторы: атенолол 100-300 мг/сут, метопролол 50-100 мг/сут, пропранолол, соталол, карведилол.

Прочие средства

• Гиполипидемические ЛС замедляют прогрессирование ХПН, уменьшают протеинурию. Их назначают при гиперлипидемии (нефротический синдром, ХГН с ХПН). Статины: симвастатин, ловастатин, флувастатин, аторвастатин по 10-60 мг/сут в течение 4-6 недель с последующим снижении дозы до минимально эффективной.

• Диуретики (при отеках, АГ) – гидрохлортиазид, фуросемид, спиронолактон.

• Антиоксидантная терапия (витамин Е, рыбий жир) – убедительных данных об эффективности нет.

• Антикоагулянты (в сочетании с ГК и ЦС) – гепарин 5000 ЕД 4 р/д 1-2 мес , сулодексид 600 ЕД (1 ампула) 1 раз в сутки 20 дней, затем внутрь в капсулах 250 ЕД 2 раза в сутки.

• Антиагреганты (в составе многокомпонентных схем) – дипиридамол 400-600 мг/сут, пентоксифиллин 0,2-0,3 г/сут, тиклопидин 0,25 г 2 р/сут, аспирин -,25-0,5 г/сут.

• Плазмаферез в сочетании с пульс-терапией преднизолоном и/или циклофосфамидом при высокоактивных ГН и отсутствии эффекта от лечения преднизолоном и циклофосфамидом, ультрафильтрация, гемодиализ (быстропрогрессирующий ГН, ХПН).

Диспансеризация (зависит от формы ХГН).

Латентная и гематурическая форма. Частота посещений – 2 раза в год. Наблюдаемые параметры: масса тела, АД, глазное дно, анализ мочи по Нечипоренко, общий анализ и электролиты крови, протеинограмма, содержание белка в суточной моче, концентрация креатинина, мочевины, проба Реберга-Тареева. Ежегодно – УЗИ почек.

Гипертоническая форма. Те же методы исследования, но с частотой 1 раз в 1-3 месяца.

Нефротическая и смешанная форма. Объем исследований тот же, частота наблюдения – 1 раз в 1-2 месяца.

Прогноз

Прогрессирование в ХПН происходит в течение 10-20 лет с разной частотой и темпами в зависимости от клинико-морфологической формы.

• Мезангиопролиферативный ХГН – 40 % (постстрептококковый вариант – 1-2 %). 10-летняя выживаемость 81 %. Прогноз более благоприятен при наличии эффекта от ГК, менее – при выраженной гематурии, протеинурии, АГ, почечной недостаточности, выраженных морфологических изменениях.

• Болезнь Берже – 30-50 %. 20-летняя выживаемость составляет около 50 %. Прогностические неблагоприятные факторы: пожилой возраст, выраженная протеинурия, АГ, обнаружение полулуний или сегментарного склероза при биопсии почки.

• ГН минимальных изменений – ХПН развивается редко, чаще у пожилых. 5-летняя выживаемость более 95 %.

• Мембранозный ГН – 40-50 %. Возможны спонтанные ремиссии (20-30 %). 10-летняя выживаемость составляет 60-65 %. Прогностически неблагоприятные факторы: мужской пол, возраст старше 50 лет, выраженный нефротический синдром, АГ, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, тубуло-интерстициальный компонент, отсутствие ремиссий.

• Фокально-сегментарный гломерулосклероз – 50-80 %. Спонтанные ремиссии редки – 1-1,5 %. У пациентов с нефротическим синдромом и АГ, тромбозами возможно быстрое прогрессирование почечной недостаточности – «злокачественная форма».

• Мезангиокапиллярный ГН. Течение прогрессирующее в ХПН, ремиссии редки. 10-летняя выживаемость составляет не более 50 %.

• Быстропрогрессирующий ГН (постинфекционный, при СКВ, гранулематозе Вегенера, узелковом периартериите) – лечение улучшает функции почек. У нелеченых больных болезнь прогрессирует до терминальной стадии в течение 1-2 лет (90 %). При наличии полулуний в 75 % клубочков прогноз неблагоприятный.

Трансплантация почки в 50 % случаев осложняется рецидивом в трансплантате, в 10 % - реакцией отторжения трансплантата.

Летальный исход при ХГН обусловлен ХПН, редко – отеком легких, инсультм, интеркуррентными инфекциями, гиповолемическим нефротическим кризом, сосудистыми осложнениями (тромбозы, инфаркты, отек мозга).

Профилактика:

Эффективное лечение хронических очагов инфекции, рациональное закаливание, использование вакцин и сывороток только по строгим показаниям, исключение воздействия токсических веществ.

Перечень знаний по итогам занятия.

Студент должен знать: этиологию, патогенез, клинику, диагностику, лечение, диспансеризацию, прогноз и профилактику ХГН.

Перечень умений по итогам занятия.

Студент должен уметь:

Установить диагноз у больных ХГН путем физикального обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования.

Перечень практических навыков по итогам занятия.

Студент должен иметь навыки:

1. Физикального обследования больных с ХГН.

2. Расшифровки анализов мочи (общего, по Нечипоренко, по Зимницкому), крови (клинический и биохимический анализы), обзорных рентгенограмм, рентгенограмм при проведении в/в урографии, заключений УЗИ почек, КТ, результатов нефробиопсии.

Тема УИРС:

Влияние хронического алкоголизма на развитие ХГН.

Контроль конечного уровня знанийпроводится с помощью тестов и ситуационных задач.

Тестовый контроль по материалу темы (в тестовых заданиях необходимо выбрать одинправильныйответ):

1. Какой вариант течения нефротического синдрома встречается наиболее часто?

1) постоянный

2) острый

3) периодически рецидивирующий

4) сопровождающийся хронической почечной недостаточностью

5) сопровождающийся уратным блоком канальцев

2. Какие заболевания не могут обусловить "латентную протеинурию"?

1) амилоидоз

2) хроническая постгеморрагическая анемия

3) хронические инфекции

4) ревматоидный артрит

5) периодическая болезнь

3. Какие лекарственные средства не используют для патогенетического лечения хронического гломерулонефрита?

1) иммунодепрессанты

2) противовоспалительные средства

3) антибиотики

4) антикоагулянты

5) глюкокортикоиды

4. Следует ли использовать непрямые антикоагулянты при активном гломерулонефрите с нефротическим синдромом?

1) нецелесообразно

2) не имеет существенного значения

3) целесообразно применение только в комбинации с прямыми антикоагулянтами и фибринолитиками

4) целесообразен 2-3-месячный курс после курса гепарина

5) противопоказано

5. Характерна ли артериальная гипертензия для истинной склеродермической почки?

1) нехарактерна

2) АД изменяется редко

3) характерно повышение систолического АД

4) характерно умеренное повышение как систолического, так и диастолического АД

5) характерна злокачественная артериальная гипертензия с ретинопатией

Пример ситуационной задачи

Больной А., 24 лет, шофер, обратился в поликлинику с жалобами на отечность лица, головную боль, болевые ощущения в пояснице, утомляемость, уменьшение выделения мочи и изменение ее окраски – красноватого цвета.

В детском возрасте перенес заболевание почек, какое не знает. В последующем чувствовал себя удовлетворительно, и у врача не наблюдался. Во время службы в армии после значительных физических перегрузок и переохлаждения появились боли в пояснице, отечность лица, красноватый цвет мочи. Лечился в госпитале в течение месяца и был комиссован из армии в связи с почечной патологией. Поступил на работу шофером.

При осмотре: кожные покровы бледные, лицо одутловатое, отеки под глазами. Сердце – левая граница на 2 см кнаружи от левой срединно-ключичной линии, правая и верхняя в норме. Тоны сердца средней звучности, ритмичные, акцент 2 тона над аортой, ЧСС – 92 в мин. АД 160/100 мм рт ст. Над легкими везикулярное дыхание, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не пальпируются. Область поясницы при поколачивании умеренно болезненна с обеих сторон.

Анализ мочи: относительная плотность 1009, белок – 4 г/л, эритроциты – 30-40 в поле зрения, лейкоциты – 6-8 в поле зрения, гиалиновые и зернистые цилиндры – 2-4 в препарате.

Анализ крови: Эр – 3,5×10¹²/л, Нв – 108 г/л, ЦП – 0,9, Л – 7,6×10⁹/л, СОЭ – 30 мм/час. Общий белок – 60 г/л, креатинин – 140 мкмоль/л. Суточная протеинурия – 5г.

Вопросы

1. Ваш диагноз?

2. Какое значение помимо диагностического имеет выполнение пункционной биопсии почек?

3. Какие выделяют морфологические варианты хронического гломерулонефрита?

4. Что включает четырехкомпонентная схема лечения и когда она применяется?

5. В чем состоит метод «пульс-терапии» и когда он используется?

6. Как зависит прогноз ХГН от его формы?

7. С какими формами ХГН можно направлять больных на климатическое курортное лечение? Какие климатические курорты показаны больным ХГН?

Рекомендуемая литература:

Основная

1. В.И. Маколкин, С.И. Овчаренко «Внутренние болезни» М., 1999 С. 398-408.

2. «Внутренние болезни» под редакцией А.И. Мартынов, Н.А. Мухин, В.С.Моисеев М., 2001 год С. 490-511.

Дополнительная

1. «Внутренние болезни» по Тинсли Р. Харрисону. Книга вторая под ред. Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера и др. Практика, Москва, 2002 г., с. 1852-1863.

2. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. Москва, ГЭОТАР-К49 Медиа, 2005 г., с. 177-186.