малярия

тяжелой органной патологии, сопутствующие бактериальные и вирусные инфекции, хирургические вмешательства), а также при выезде и длительном пребывании вне эндемичной зоны вследствие утраты иммунитета.

РЕЦИДИВЫ МАЛЯРИИ

Рецидивы малярии делятся на ранние (до 3 месяцев) и поздние (после 3 месяцев). Существуют рецидивы клинические, которые сопровождаются подъемом температуры и соответствующей клинической картиной, и паразитарные, в основе которых лежит появление возбудителя в крови на фоне полного здоровья. По происхождению рецидивы бывают эритроцитарные (сохранение возбудителя в периферической крови после лечения с последующим рецидивом) и экзоэритроцитарные (появление в крови возбудителя вследствие сохранения в печени). Эритроцитарный тип рецидива характерен для P. malariae, экзоэритроцитарный — для P. ovale и P. vivax. Причинами рецидивов при тропической малярии являются неадекватно проведенная терапия, устойчивость возбудителя, сочетание противомалярийных препаратов с глюкокортикостероидной терапией, тяжелый соматический фон. Устойчивость плазмодия к фармакологическим средствам выступает одной из основных проблем лечения тропической малярии. В настоящее время отмечается устойчивость P. falciparum не только к хлорохину, но и к мефлохину, галофантрину и другим противомалярийным препаратам.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Несмотря на развитие серологических методов диагностики малярии, основным и решающим продолжает оставаться микроскопическое исследование мазка периферической крови. Исследование толстой капли и мазка крови должно стать «здоровым диагностическим шагом» врача любой специальности, если лихорадка появилась у пациента из группы риска (см. выше).

Толстая капля (толстый мазок крови). Эритроциты в таком препарате лизируются; лейкоциты и малярийные плазмодии несколько меняют свою форму, что затрудняет их дифференцировку. Толстая капля используется для определения наличия малярии и подсчета числа паразитов (концентрации).

Тонкий мазок. Препарат фиксируется спиртом, что препятствует гемолизу. Эритроциты остаются интактными, плазмодии практически не деформируются и определяются в эритроцитах. Идентификация малярийных плазмодиев обычно производится при исследовании тонкого мазка крови после определения их в толстой капле.

Мазки должны быть приготовлены: 1) сразу при малейшем подозрении на малярию; 2) повторно, если первые негативны; 3) с частотой один мазок в час.

Кровь для исследования может быть капиллярная (прокол пальца или мочки уха) или венозная. Всегда необходимо помнить о соблюдении правил безопасности при работе с кровью!

21

Окраска препаратов крови производится краской Романовского-Гимзы по общепринятой методике.

Толстая капля является более информативным методом, так как при его использовании просматривается значительно большее количество крови, чем в тонком мазке. Однако в мазке значительно удобнее идентифицировать вид возбудителя в спорных случаях и можно подсчитать процент пораженных эритроцитов. Важно проводить исследования крови через 4–6 ч в первые 2–3 дня терапии, затем 1 раз в сутки до отрицательного ответа.

Морфология четырех видов малярийных паразитов человека достаточно специфична, чтобы их можно было идентифицировать в мазках крови.

Инфицированные P. vivax эритроциты увеличены в размере, бледноокрашенные, содержат диффузно расположенные ярко-красные пятнышки (зерна Шюффнера); форма и размеры паразитов при этом могут быть самыми разнообразными. При малярии овале инфицированные эритроциты имеют овальную форму, в остальном они похожи на эритроциты, пораженные возбудителями трехдневной малярии (P. vivax). Размер эритроцитов, инфицированных возбудителем четырехдневной малярии (P. malariae), не изменен, они не содержат зернистость, паразиты часто принимают лентовидную форму, причем мерозоиты располагаются в виде розетки вокруг находящегося в центре пигмента. Возбудители тропической малярии (P. falciparum) кольцевидной формы, очень мелкие, содержат один, чаще два комочка хроматина, распластаны, как правило, по краю эритроцита. В периферической крови обнаруживаются только кольцевидные стадии бесполых форм паразита, причем в одном эритроците может встречаться несколько плазмодиев. Гамонты отличаются более крупными размерами, имеют банановидную (полулунную) форму. При уровне паразитов выше 2 % есть все основания предполагать наличие тропической малярии.

В целом же в лабораторном заключении по проведенному паразитоскопическому исследованию должны быть указаны следующие данные:

–наличие малярийного плазмодия;

–вид плазмодия;

–стадия развития возбудителя;

–процент пораженных эритроцитов;

–постадийная интенсивность паразитемии. Интенсивность паразитемии может обозначаться знаком +.

При наличии в 100 полях зрения 1 10 паразитов паразитемия обозначается как +. Если в 100 полях зрения найдено 10 100 паразитов, то это обозначается ++. От 1 до 10 плазмодиев в одном поле зрения помечаются +++. Наличие более 10 паразитов в одном поле зрения подлежит обозначению ++++.

Очень интенсивная паразитемия — более 100 возбудителей в одном поле зрения — свидетельствует о наличии в 1 мкл крови 100 тыс и более единиц возбудителя.

Лаборанты с высоким уровнем подготовки применяют более точный метод — подсчет численности паразитов по отношению к числу лейкоцитов. Например, в толстой капле на 100 лейкоцитов обнаружено 20 паразитов. До-

22

пуская, что у больного 4 тыс лейкоцитов в 1 мкл крови, можно произвести расчет по формуле:

20 × 4000

100

= 800 паразитов в 1 мкл крови.

Подсчет будет еще более точным при введении в формулу конкретного числа лейкоцитов у данного больного.

Обнаружение в крови пациента только кольцевидных трофозоитов свидетельствует о начальном периоде болезни. Присоединение к ним еще и гамет говорит о не менее чем десятидневном периоде заболевания.

Подсчет процента пораженных эритроцитов напрямую обуславливает прогноз заболевания (табл. 3).

Таблица 3

Прогноз малярии в зависимости от числа пораженных эритроцитов

Прогноз ухудшается даже при низкой паразитемии, если в крови превалируют зрелые формы паразитов. Преобладание молодых форм (более 50 %) является обычно хорошим прогностическим признаком.

Наличие малярийного пигмента в нейтрофилах периферической крови позволяет подтвердить малярию у детей с выраженной анемией, а также тяжелую малярию, когда тканевая секвестрация паразитов приводит к отсутствию или снижению паразитемии.

Следует соблюдать дифференцированный подход к постановке диагноза малярия в эндемичной зоне. Необходимо учитывать, что незначительная паразитемия может встречаться у местных жителей на фоне полного здоровья. И наоборот, единичные плазмодии у больного, недавно прибывшего в малярийную зону, могут вызвать существенное нарушение состояния. В то же время нахождение незначительной паразитемии на фоне тяжелого состояния местного жителя в некоторых случаях требует поиска истинной причины заболевания, отличной от малярии.

При диагностике малярии возможно использование серологических методик (РИФ, ИФА), полимеразной цепной реакции, имеющих значительно меньшее практическое значение.

Следует также помнить о необходимости комплексного обследования больного с включением в план исследования самого широкого перечня лабораторных и инструментальных тестов, направленных на адекватную оценку тяжести и динамики болезни.

ЛЕЧЕНИЕ

ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ

23

Основной способ введения противомалярийных препаратов — пероральный. Парентеральное введение лекарственных средств необходимо зарезервировать для тяжелых пациентов или пациентов с тошнотой и рвотой. Первая доза противомалярийных препаратов вводится сразу после постановки диагноза с последующим наблюдением в течение 1 ч. Если рвота у пациента появляется в течение 30 мин наблюдения, то повторяется прием полной начальной дозы (обычно после применения метоклопрамида 10 мг внутрь, внутримышечно или внутривенно). При возникновении рвоты в течение 30 60 мин наблюдения повторно вводится половина начальной дозы. С парентеральной терапии необходимо переходить на пероральную, когда пациент сможет глотать. В таблице 4 представлены основные схемы противомалярийной терапии. Возможно использование других комбинаций препаратов в полевых и специальных условиях.

Характеристика противомалярийных препаратов представлена в приложении.

*При P. vivax и P. ovale малярии необходимо провести курс лечения примахином (Primaquine) 0,3 мг/кг/сут в течение 14 суток после окончания терапии хлорохином (для эрадикации тканевых форм паразита). Важно при этом убедиться в отсутствии дефицита Г6ФДГ.

**Мефлохин не рекомендуется назначать детям с массой тела менее 15 кг.

***Неиммунным лицам рекомендуется повторить прием дозы галофантрина на седьмой день. Галофантрин удлиняет интервал QT на ЭКГ, поэтому его не следует применять у

24

пациентов с нарушением атриовентрикулярной проводимости и в течение месяца после приема мефлохина.

**** Тетрациклин и доксициклин не следует назначать детям до 8 лет и беременным женщинам.

Терапия всех видов малярии (P. vivax, чувствительный P. falciparum, P. ovale и P. malariae) идентична, за исключением пациентов, которые инфицированы в одной из стран, эндемичных для хлорохинрезистентной тропической малярии (см. раздел «Профилактика»). Если имеются эпидемиологические сомнения по поводу пациента с тяжелой малярией, то такую малярию необходимо расценивать как хлорохинрезистентную.

ТИПЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ПРИ МАЛЯРИИ

Клинический статус больных и уровень паразитемии необходимо контролировать до появления положительной клинической и паразитологической динамики. Пациенты с тяжелой малярией нуждаются в мониторинге и интенсивной терапии. Отсутствие положительной клинической и паразитологической динамики, несмотря на принятые адекватные терапевтические меры на второй день лечения, позволяет рассмотреть вопрос о лекарственной резистентности (табл. 5).

Таблица 5

Необходимо принимать во внимание тот факт, что резистентность явля-

ется относительным феноменом. Многие пациенты из хлорохинрезистентных областей будут отвечать на терапию хлорохином (низкий или средний уровень резистентности), но заболевание не прекратит рецидивировать. Высо-

кий уровень хлорохинрезистентности наблюдается в некоторых областях Южной Америки, Индокитая, Папуа Новой Гвинеи, Восточной и Западной Африки.

Сообщения о фансидаррезистентной и хлорохинрезистентной тропической малярии поступают из Азии, Южной Америки, Восточной Африки. В таких случаях следует применять хинин + тетрациклин, мефлохин или галофантрин.

Резистентность к фансидару у P. vivax требует назначения хлорохина как препарата выбора в этих случаях. Устойчивость к хлорохину P. vivax встречается исключительно на островах Новой Гвинеи. Мефлохин, как и галофантрин, эффективен во всех случаях малярии.

Высокая резистентность к мефлохину P. falciparum зарегистрирована на восточных и западных границах Таиланда и в отдельных областях Камбоджи и Бирмы.

25

Артемизинин (хингаосу) и его дериваты (артеметр и артезунат) разработаны как противомалярийные препараты в Китайской Народной Республике. Эта новая группа препаратов является наиболее эффективной среди противомалярийных средств. Они активны против всех видов малярийного плазмодия и особенно показаны для терапии тяжелой малярии. В Юго-Восточной Азии зафиксированы случаи малярии, резистентные к препаратам артемезии. У таких больных оптимальной терапией является сочетание мефлохина и артеметра (артезуната).

ЛЕЧЕНИЕ ТЯЖЕЛОЙ МАЛЯРИИ

Приведем основные тактические приемы при тяжелой тропической малярии.

1.Провести быстрое физикальное обследование, обращая особое внимание на уровень сознания, артериальное давление, частоту и глубину дыхания, окраску кожных покровов (оценить тяжесть по критериям, указанным выше).

2.Перевести пациента в отделение интенсивной терапии (по возможности).

3.Если паразитологическое исследование невозможно провести немедленно, то начать терапию на основании клинических данных, предварительно сделав мазки крови.

4.Противомалярийные препараты вводить внутривенно. Если внутривенные инфузии невозможны, то соответствующие лекарственные средства

вводить внутримышечно или интраректально (суппозитории артемизинина и его дериватов). Перейти на пероральную терапию, когда пациент сможет глотать.

5.Рассчитывать дозу препаратов на килограмм массы тела пациента, особенно у детей.

6.Не путать дозы по соли и основанию. Хлорохин и хинидин обычно имеют форму основания. 10 мг хинина дигидрохлорида соли = 8,3 мг хинина основания.

7.Обеспечить хороший сестринский уход, особенно если пациент без сознания.

8.Следить за водным балансом, если намечаются внутривенные инфузии, опасна гипер- и гипогидратация.

9.Определить гликемию и наладить мониторинг за уровнем глюкозы крови (опасность гипогликемии). Если невозможно определить гликемию, то ввести глюкозу.

10.Обследовать глазное дно (офтальмоскопия). Отек дисков зрительных нервов является противопоказанием для проведения диагностической люмбальной пункции.

11.Исключить другие причины комы (менингит — по результатам ЛП).

12.Определить наличие других осложнений и ассоциированных инфекций.

13.Контролировать диурез и следить за цветом мочи (появление темной мочи — гемоглобинурия, олигурия — ОПН).

26

14.Мониторировать температуру тела (лучше ректальную), частоту и глубину дыхания, АД, уровень сознания, другие функции организма. Такое наблюдение позволит выявить «поздние» осложнения — гипогликемию, метаболический ацидоз, отек легких и шок.

15.Снижать гипертермию (>39°С) обдуванием вентилятором и обтиранием влажной губкой. При необходимости использовать парацетамол как антипиретик.

16.При развитии шока взять кровь на стерильность и гемокультуру, но антибиотикотерапию начинать, не дожидаясь результатов.

17.Следить за клиническим и паразитологическим ответами на терапию, регулярно исследовать мазки крови.

18.Осуществлять регулярный контроль гематокрита, гемоглобина, глюкозы, мочевины, креатинина, электролитов.

19.Избегать назначения препаратов, увеличивающих риск гастроинтестинальных кровотечений (аспирин, кортикостероиды).

20.Удалить мочевой катетер, если необходимость в нем отпадет или у пациента разовьется анурия.

21.Обрабатывать наружные поверхности внутривенных катетеров, по крайней мере, дважды в день йодинолом и спиртом.

Внимание! Более тщательный мониторинг (pH артериальной крови, газовый состав крови, ЦВД) может быть полезен при развитии осложнений, однако его проведение зависит от имеющихся возможностей (оборудование, опыт, квалификация персонала).

Внутривенное введение противомалярийных препаратов при тяжелой малярии необходимо начинать незамедлительно. Хлорохин применяется

только в случае доказанной хлорохинчувствительной малярии.

Внимание! Никогда не вводить хлорохин, хинин или хинидин внутривенно болюсом. Если состояние пациента после парентеральной терапии остается тяжелым, доза хинина или хинидина должна быть уменьшена на третий день терапии (от 1/3 до 1/2), учитывая кумулятивный эффект. Переходить на пероральный прием препаратов необходимо, когда пациент сможет глотать. Хинин и хинидин могут индуцировать гиперинсулинемическую гипогликемию.

Хлорохинчувствительная тропическая малярия

Хлорохин (Chloroquine): 10 мг основания/кг в изотоническом растворе внутривенно капельно в течение 8 ч, затем 15 мг/кг в течение последующих 24 ч

или Хлорохин: 5 мг основания/кг в изотоническом растворе внутривенно ка-

пельно в течение 6 ч каждые 6 ч до 5 доз (например, общая доза 25 мг основания/кг непрерывно в течение 30 ч)

или (если внутривенные инфузии невозможны)

Хлорохин: 3,5 мг основания/кг каждые 6 ч внутримышечно или подкожно (общая доза — 25 мг основания/кг).

27

Внимание! Не следует применять хлорохин для лечения тяжелой тропической малярии из-за повсеместного распространения хлорохинрезистентных штаммов P. falciparum. Исключение составляют только страны Центральной Америки.

Хлорохинрезистентная малярия или малярия с неизвестной чувствительностью

Хинина дигидрохлорид (Quinine dihydrochloride): стартовая доза 20 мг основания/кг в изотоническом растворе (10 мл/кг) внутривенно капельно в течение 4 ч, затем через 8 ч после стартовой дозы переход к поддерживающей 10 мг основания/кг в течение 4 ч, повторять каждые 8 ч (отсчет вести от первого введения), пока пациент не сможет принимать таблетки хинина 10 мг соли/кг каждые 8 ч в течение 7 дней или однократную дозу 25 мг/кг сульфадоксина (Sulfadoxine) + 1,25 мг/кг пириматамина (Pyrimethamine) (максимально допустимая однократная доза — 1500 мг сульфадоксина или 75 мг пириметамина).

Внимание! Если по каким-либо причинам внутривенные инфузии невозможны, то хинин вводится внутримышечно в вышеуказанных дозах в переднебоковую область бедра (не в ягодицу!), доза при этом делится пополам и вводится в симметричные области.

Ударную стартовую дозу хинина не следует вводить пациентам, получавшим хинин, хинидин или мефлохин в течение предшествующих 12 ч.

В географических районах, где семидневный курс хинина неэффективен (например, в Таиланде), терапию дополняют (когда пациент сможет глотать) пероральным курсом тетрациклина в дозе 4 мг/кг 4 раза в день, доксициклина в дозе 3 мг/кг 1 раз в день в течение 3–7 дней или клиндамицина (Clindamycin) в дозе 10 мг/кг 2 раза в день в течение 3–7 дней.

Внимание! Не следует давать тетрациклин и доксициклин детям до 8 лет и беременным женщинам.

Альтернативные курсы терапии

Артесунат (Artesunate): 2,4 мг/кг (ударная доза) вводится внутривенно болюсом, затем через 12 ч 1,2 мг/кг и далее по 1,2 мг/кг 1 раз в сутки в течение 6 дней.

Артеметер (Artemether): 3,2 мг/кг (ударная доза) вводится внутримышечно, затем по 1,6 мг/кг 1 раз в сутки в течение 6 дней. Если пациент может глотать, то суточная доза дается внутрь.

Внимание! При невозможности парентеральной терапии можно применять артемизинин и артесунат в виде ректальных суппозиториев.

Ректальные суппозитории артемизинина вводятся в ударной дозе 40 мг/кг, затем 20 мг/кг спустя 24, 48 и 72 ч.

Ректальные суппозитории артесуната вводятся в дозе 200 мг через каждые 12 ч в течение 60 ч. Во Вьетнаме ударная доза составляет 4 мг/кг, затем вводят по 2 мг/кг через 4, 12, 48 и 72 ч.

28

Завершают терапию оральным приемом других противомалярийных препаратов. Например, мефлохин в начальной дозе 25 мг/кг, затем по половине этой дозы через 8 и 24 ч.

При отсутствии хинина, артемизинина и артесуната можно использовать хинидин (Quinidine): ударная доза 15 мг/кг вводится внутривенно капельно в течение 4 ч, затем половина этой дозы вводится внутривенно капельно в течение 4 ч через каждые 8 ч, считая от начала терапии до момента появления у пациента способности глотать. Затем переходят на пероральный прием хинина или сочетание сульфадоксин + пириметамин в общепринятых дозировках (см. выше). Общий курс терапии составляет 7 дней.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ НАБЛЮДЕНИЯ И ТЕРАПИИ ОСЛОЖНЕНИЙ

Церебральная малярия

1.Обеспечить адекватный сестринский уход.

2.Поставить мочевой катетер (если у пациента нет анурии).

3.Поставить назогастральный зонд и аспирировать желудочное содер-

жимое.

4.Следить за водным балансом.

5.Следить за уровнем сознания (используя шкалу Глазго), температурой тела, частотой и глубиной дыхания, АД.

6.Купировать судороги медленной внутривенной инфузией диазепама (0,15 мг/кг, максимально до 10 мг у взрослых) или внутримышечным введением паральдегида (0,1 мл/кг).

Не рекомендуется использовать при церебральной малярии (по принципу оценки польза–вред) следующие лекарственные средства:

– глюкокортикостероиды;

– другие противовоспалительные препараты;

– мочевину;

– низкомолекулярные декстраны;

– адреналин;

– гепарин;

– простациклин;

– циклоспорин А;

– дефероксанин.

Анемия

1.При снижении гематокрита ниже 20 % или гемоглобина ниже 70 г/л показано переливание цельной крови или эритроцитарной массы (возможно использование консервированной крови). Желательно начинать введение крови после начала противомалярийной терапии.

2.При условии адекватной функции почек показаны небольшие дозы фуросемида (внутривенно 20 мг) для предупреждения циркуляторной перегрузки во время инфузий крови.

29

3. Не забывать учитывать объем перелитой крови или эритроцитарной массы в общем балансе жидкостей.

Почечная недостаточность

1.По клиническим данным необходимо исключить гиповолемию (измерение ЦВД или оценка давления в яремных венах, снижение АД при поднятии туловища пациента на 45˚ от горизонтали).

2.Полезна инфузия изотонических солевых растворов при клиническом мониторинге давления в яремных венах.

3.Перитонеальный диализ или гемодиализ показаны при сохранении олигоурии после адекватной дегидратации и при прогрессивном увеличении концентрации мочевины и креатинина крови.

Гипогликемия

1.Ввести 50 мл 50 %-ного раствора глюкозы (декстрозы), даже если нет лабораторного подтверждения, т. е. по клинической картине (1,0 мл/кг массы тела для детей). Этот объем глюкозы (декстрозы) следует предварительно развести в любом растворе для инфузии 1:2 и вводить внутривенно медленно в течение 5 мин.

2.Далее продолжить внутривенные инфузии 5–10 %-ного раствора глюкозы.

3.Продолжить мониторинг гликемии для регулирования инфузий глюкозы (декстрозы). Гипогликемия может вновь развиться, даже после применения внутривенных инфузий глюкозы (декстрозы).

Нарушение баланса жидкостей и электролитов

1.Обследовать пациента для выявления признаков дегидратации и гиповолемии:

– сухость слизистых;

– снижение тургора кожи;

– холодные конечности;

– постуральное падение АД (при поднятии туловища пациента на 45˚);

– спадение периферических вен;

– низкое давление в яремных венах;

– уменьшение диуреза;

– высокие значения мочевины в крови.

2.При наличии признаков дегидратации вводить внутривенно только изотонические солевые растворы, избегать перегрузки жидкостью во избежание отека легких.

3.Мониторировать АД, объем мочи (каждый час) и давление в яремных

венах.

4.Улучшить оксигенацию:

–следить за проходимостью воздухоносных путей;

–увеличить концентрацию кислорода во вдыхаемой дыхательной смеси;

–при необходимости наладить ИВЛ.

30