2

Министерство здравоохранения Украины

Запорожский государственный медицинский университет

Фармацевтический факультет

кафедра фармацевтической химии

«Лекарственные вещества из группы алкалоидов и их синтетических аналогов по действию»

Учебно-методическое пособие

по фармацевтической химии для студентов IV курса

(специальность «Фармация» VII семестр)

Запорожье – 2008

Составители:

профессор Мазур И.А., профессор Коваленко С.И.,

ассистент Проценко Т.В., доцент: Моряк З.Б.,

ассистент Шабельник К.П., ассистент Никитин В.А.,

ассистент Карпенко А.В.

Учебно-методическое пособие рассмотрено и утверждено цикловой методической комиссией фармацевтического факультета, протокол №4 от 14.01.08

Учебно-методическое пособие утверждено на заседании центрального методического совета университета, протокол № ___ от «___» _____________ 2008 г.

Тематический план

лабораторно-практических и семинарских занятий по фармацевтической химии для студентов IV курса фармацевтического факультета (специальность «Фармация») на VII семестр по теме: «Лекарственные вещества из группы алкалоидов и их синтетических аналогов по действию»

№№ з/п	Тема занятий	К-во часов
1-2.	Анализ качества лекарственных препаратов из группы алкалоидов с экзоциклическим атомом азота, производных имидазола, пирролизидина, тропана, пурина	8
3-4.	Анализ качества лекарственных препаратов из группы алкалоидов, производных индола, хинолина, изохинолина, хинолизидина и хинолизина, морфинана	8
5.	Теоретический семинар по теме: «Лекарственные вещества из группы алкалоидов и их синтетических аналогов по действию»	4

Занятие №1-2

Тема занятия: Анализ качества лекарственных препаратов из группы алкалоидов с экзоциклическим атомом азота, производных имидазола, пирролизидина, тропана, пурина

Учебное время: 8 часов

Учебная цель: Овладеть методами анализа лекарственных веществ из группы алкалоидов с экзоциклическим атомом азота, производных имидазола, пирролизидина, тропана, пурина

Студент должен

знать:

• латинские названия, синонимы, формулы строения, химические названия, физико-химические свойства лекарственных веществ;

• методы получения лекарственных веществ, относящихся к алкалоидам;

• методы идентификации лекарственных веществ данной группы на основе общих (групповых) и частных реакций;

• возможные методы количественного определения изучаемых лекарственных веществ;

• расчет навески, процентного и граммового содержания;

• применение и формы выпуска, хранение лекарственных веществ группы алкалоидов;

• особенности модификации структуры-лидера (природный алкалоид) для получения синтетических аналогов по биологическому действию;

• взаимосвязь строения с биологическим действием в изучаемом ряду алкалоидов и их синтетических аналогов.

уметь:

• характеризовать физико-химические свойства лекарственных веществ группы алкалоидов;

• проводить реакции идентификации на основе общих и частных реакций данной группы лекарственных веществ;

• правильно определять допустимый предел примесей в лекарственных веществах;

• количественно определять лекарственные вещества, используя различные методы титриметрического и физико-химического анализа;

• пользоваться формулами расчёта навески, процентного и граммового содержания;

• давать правильную оценку полученным результатам анализа и делать вывод о доброкачественности анализируемых лекарственных веществ.

* Алкалоиды – азотсодержащие органические основания, встречающиеся чаще всего в растениях и, как правило, обладающие активным биологическим действием. Основные свойства, характерные для этих соединений обусловили их название: алкалоид – подобный щелочи.

Алкалоиды – третичные, реже вторичные амины, способные образовывать четвертичные соли (подобно солям аммония). Алкалоиды – довольно слабые основания. Необходимо отметить, что в зависимости от строения алкалоиды имеют различную силу основности. Так, наиболее сильные основные свойства проявляет кодеин (К = 910^-7), наиболее слабые – кофеин (К = 4,110^-14).

Простейшие азотсодержащие соединения (метиламин, триметиламин и другие простые амины), а также аминокислоты и продукты их превращений, хотя и обладают явно выраженным основным характером, к алкалоидам не относятся. Протеиногенные амины (например, тирамин) и бетаины (стахидрин, тригонеллин и др.) рассматриваются как переходные соединения от простых азотсодержащих соединений к собственно алкалоидам и часто причисляются к алкалоидам.

Основания алкалоидов представляют собой бесцветные или слабо окрашенные в желто-бурый цвет твердые, иногда жидкие (никотин, анабазин и др.), горькие на вкус вещества. Они растворимы в органических растворителях (спирт, эфир, бензол и др.) и, как правило, практически нерастворимы или мало растворимы в воде (кодеин 1:150, кофеин 1:80, эфедрин и др.).

Являясь слабыми основаниями, алкалоиды образуют соли, но также нужно обратить внимание на то, что алкалоиды со слабой основностью (К = 10^-10-10^-14) не образуют солей в водных растворах (кофеин, теобромин и др.). Алкалоиды средней основности (К = 10^-8-10^-10) не дают солей с органическими кислотами (например, папаверин с уксусной кислотой). Алкалоиды сильной основности (К = 10^-8-10^-7) хорошо образуют соли с кислотами (атропин, кодеин, кокаин, хинин, цитизин и др.) и их основания в водных растворах реагируют на индикаторы (тимоловый синий, фенолфталеин и др.). Соли алкалоидов легко разлагаются под влиянием едких щелочей, аммиака, а иногда карбонатов и окиси магния, при этом выделяя свободные основания алкалоидов.

Соли алкалоидов – белые кристаллические вещества, растворимые в воде, как правило, практически нерастворимые или мало растворимые в органических растворителях. Некоторые соли алкалоидов (например, папаверина гидрохлорид) растворимы в хлороформе, большинство растворимы в спирте.

Многие алкалоиды являются оптически активными веществами и имеют пространственные изомеры, что сказываются на их биологической активности (например, гиосциамин (левовращающий) в 2 раза активнее атропина (рацемата), хинин (левовращающий) – противомалярийный препарат, хинидин (правовращающий) – антиаритмическое средство с 50% противомалярийной активности).

Физические и химические свойства алкалоидов обусловливают способы их выделения из растений, разделения суммы алкалоидов на отдельные компоненты. Для извлечения алкалоидов из предварительно высушенного и измельченного растительного сырья используют три способа:

• отгонка с водяным паром;

• извлечение алкалоидов в виде солей;

• извлечение алкалоидов в виде оснований.

Очень сложным этапом является разделение суммы алкалоидов на индивидуальные вещества. Для этого используют различие в физических и химических свойствах самих алкалоидов или их производных. Разделение смеси алкалоидов проводят следующими методами:

• перегонкой с водяным паром;

• по различной растворимости алкалоидов оснований и солей в органических растворителях;

• по силе основности (образование солей алкалоидов);

• по различной адсорбционной способности (используя различные виды хроматографии (адсорбционную, распределительную, ионнообменную и др.);

• по различной химической реакционности (образование фенолятов, нитрозопроизводных, бензоильных производных, эфиров и т. д.), с последующим разделением по физико-химическим свойствам;

• электрофорез;

• метод противоточного распределения и другие.

Установление строения алкалоида начинают с выяснения характера углеродного скелета, наличия функциональных групп, характера азота (алифатический, гетероциклический, ароматический, первичный, вторичный и т.д.) и кислородсодержащих групп. Для этих целей используют различные типы химических реакций, после чего изучают продукты расщепления или новые соединения, и на основании этого составляют предположение о возможной структуре молекулы. Немаловажное значение для установления строения алкалоидов, а именно их гетероциклической части (азотно-углеродного скелета), принадлежит «гофмановскому» или «брауновскому» распаду. В настоящее время для установления строения веществ используют различные физико-химические (УФ-, ИК-, ПМР-, масс-спектроскопию, рентгеноструктурный анализ), что значительно облегчило задачу химиков.

С точки зрения химической структуры препараты алкалоидов можно разделить на две группы: гетероциклические соединения и вещества, имеющие ациклическое строение.

I. Ациклические алкалоиды и алкалоиды с азотом в боковой цепи

1.1. Алифатические алкалоиды

1.2. Ароматические алкалоиды

II. Гетероциклические алкалоиды

2.1. Пирролидиновые и пирролизидиновые алкалоиды.

2.2. Пиридиновые и пиперидиновые алкалоиды.

2.3. Алкалоиды с конденсированными пирролидиновым и пиперидиновым кольцами.

2.4.. Хинолизидиновые алкалоиды.

2.5. Хинолиновые алкалоиды.

2.6. Изохинолиновые алкалоиды.

2.7. Индольные алкалоиды.

2.8. Хиназолиновые алкалоиды.

2.9. Пуриновые алкалоиды.

III. Дитерпеновые алкалоиды.

IV. Стероидные алкалоиды (гликоалкалоиды).