Наследственные нарушения СТ
.pdfВсероссийское научное общество кардиологов Секция дисплазии соединительной ткани сердца
НАСЛЕДСТВЕННЫЕпрофилактика НАРУШЕНИЯ
СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Российские рекомендации
Разработаны Комитетомитерапия экспертов
Всероссийского научного общества кардиологов
Издано при поддержкеКардиоваскулярная компании: Вёрваг Фарма
Москва 2009
Глубокоуважаемые коллеги!
Проблема диагностики наследственных нарушений (дисплазий) структуры и функции соединительной ткани (ННСТ) является одной из самых сложных в медицинской науке в целом и в кардиологии в частности. В рекомендациях изложены известные под-
ходы к диагностике основных моногенных ННСТ, алгоритмы распознавания которых сегодня уже согласованы экспертами.профилактикаАвторы обобщили опыт диагностики и лечения наиболее распространенных синдромов и фенотипов. Вполне понятно, что в рамках
предлагаемых рекомендаций не смогли найти место все аспекты этой сложной проблемы, носящей междисциплинарный характер. Очевидно, что в дальнейшем потребуется разработка рекомендаций для врачей различных медицинских специальностей, в которых будут отражены современные представления об особенностях диагностики и лечения диспластических синдромов и фенотипов в кардиологии, пульмонологии, гематологии, хирургии, ортопедии и других областях медицины. Сегодня представлен первый документ, приближающий к решению этой крайне важной для практического врача задачи. Позвольте выразить надежду, что разработанные рекомендации помогут практическому врачу разобраться в этой сложной проблеме.
терапияКардиоваскулярная © ВСЕРОССИЙСКОЕ НАУЧНОЕ ОБЩЕСТВО КАРДИОЛОГОВ
При цитировании данного материала ссылка на публикацию в журнале обязательна.
Содержание
1. Введение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.Определение понятий и причины наследственных нарушений соединительной ткани. . . . . . . . . . . . . . . 5
3.Принципы диагностики наследственных нарушений соединительной ткани . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
3.1. Общие принципы диагностики . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
4.Наследственные нарушения соединительной ткани, для диагностикипрофилактика которых разработаны согласованные рекомендации. . . . . . . . . . . . . . . . . . 97777
4.2. Синдром Элерса-Данло. . . . . . . . . . . . . . . . . |
. . . |
. 12 |
||||||||
|
|
и |
|
|
|
|
|
|
|
|
4.3. Несовершенный остеогенез . . . . . . . . . . . . . . . |
. . |
. |
. 12 |
|||||||
4.4. Синдром гипермобильности суставов. . . . . . . . . . . |
. . |
. |
. . |
. |
. 12 |
|||||
4.5. |
Алгоритм |
терапия |
|
|
|
|
|
|
|
13 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
5. Синдромы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
и/или |
висцеральных |
|
|
|
|
|
|
|
|
14 |
5.1. |
Алгоритмы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5.1.1. Пролапс митрального клапана. . . . . . . . . . |
. . |
. |
. . |
. |
. |
. 14 |
|||
|
5.1.2. Марфаноидная внешность. . . . . . . . . . . . |
. . |
. |
. . |
. 15 |
|||||
|
5.1.3. Марфаноподобный фенотип. . . . . . . . . . . |
. . |
. |
. . |
. |
. 15 |
||||
|
5.1.4. Элерсоподобный фенотип. . . . . . . . . . . . |
. . |
. |
. . |
. 15 |
|||||
7. Заключение |
5.1.5. Синдром гипермобильности суставов . . . . . . . |
. . |
. |
. . |
. |
. |
. |
. . . 15 |
||
. . . . . . . . . . . . . . . . . . Кардиоваскулярная . . . . . . . . . . |
20 |
|||||||||
|
5.1.6. Смешанный фенотип . . . . . . . . . . . . . . |
. . |
. |
. 15 |
||||||
|
5.1.7. Неклассифицируемый фенотип . . . . . . . . . |
. . |
. |
. . |
. |
. |
. |
. 16 |
||
5.2. |
Дифференциальная |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5.3. |
Возрастные |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5.4. |
Наследственные |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6. Тактика |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6.1. |
Общие |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6.2. |
Сосудистый |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6.2.1. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6.3. Клапанный синдром. Пролапс митрального клапана. . . . |
. . |
. |
. . |
. |
. |
. |
. . . . . . 18 |
|||
|
6.3.1. Принципы диагностики |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6.3.2. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6.3.3. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6.3.4. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6.3.5. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6.4. |
Синдром |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6.5 |
Аритмический |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6.6 |
Варикозное |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8. |
Литература . . |
. |
. . . . . . . . . . . . |
. |
. |
. . . . . . . |
. . . . 21 |
9. |
Приложения. . |
. |
. . . . . . . . . . . |
. |
. |
. . . . . . . |
. . . . . 22 |
Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6) |
3 |
Список сокра ще ний и условных обозна че ний
АД – артериальное давление АДт – аутосомно-доминантный тип
АМПП – аневризма межпредсердной перегородки
АРт – аутосомно-рецессивный тип |
профилактика |
ДСТ – дисплазия соединительной ткани |
АТАК – асимметрия трехстворчатого аортального клапана АТЛЖ – аномальные трабекулы левого желудочка
БАД – биологически активные добавки ВД – вегетативная дисфункция
ВНОК – Всероссийское научное общество кардиологов ВНС – вегетативная нервная система
ВС – внезапная смерть ВСС – внезапная сердечная смертность ГАГ – гликозаминогликаны
ГМС – гипермобильность суставов ГОП – гидроксипролин ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ДЭхоКГ – допплерэхокардиография |
и |
|
КТ – компьютерная томография |
||
ЛЖ – левый желудочек |
терапия |
|
ЛП – левое предсердие |
||
|
||
ЛХЛЖ – ложные хорды левого желудочка |
|
|
МАР – малые аномалии развития |
|
|
МАС – малые аномалии сердца |
|
|
МВ – марфаноидная внешность |
|
|
МД – миксоматозная дегенерация |
|
МКБ-10 – международная классификация болезней
(10 пересмотр) |
|
|
ММП – матричная металлопротеиназа |
Кардиоваскулярная |
|
МПФ – марфаноподобный фенотип |
||
|
||
МР – митральная регургитация |
|
|
МРТ – магнитно-резонансная томография |
|
НДСТ – неклассифицируемые дисплазии соединительной ткани НКФ – неклассифицируемый фенотип
ННСТ – наследственные нарушения соединительной ткани
НО – несовершенный остеогенез
ООО – открытое овальное окно ОП – оксипролин
ПДС – повышенная диспластическая стигматизация ПДСв – повышенная диспластическая стигматизация, преимущественно висцеральная ПМК – пролапс митрального клапана ПР – порок развития
ПТК – пролапс трикуспидального клапана РФ – Российская Федерация СВД – синдром вегетативной дисфункции
СГМС – синдром гипермобильности суставов СМ – синдром Марфана ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
ССО – сердечно-сосудистые осложнения СТ – соединительная ткань СФ – смешанный фенотип СЭД – синдром Элерса-Данло
УЗИ – ультразвуковое исследование ФП – фибрилляция предсердий ФР – фактор риска
ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЦНС – центральная нервная система ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиограмма ЭПФ – элерсоподобный фенотип
ACC – American College of Cardiology AHA – American Heart Association
MASS-фенотип–акроним:Мitralvalve,Аorta,Skeleton, Skin
MIM – Mendelian Inheritance in Man (менделирующие наследуемые состояния человека)
OMIM – MIM online Rö – рентгенография
TGF-β (transforming growth factor-β) – ростовой фак-
тор
TNXB – тенасцин ХВ
β-АБ – бета-адреноблокаторы
4Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6)
Введение
Наследственные нарушения структуры и функ- |
• |
Международные рекомендации по |
диагностике |
|||
ции соединительной ткани (ННСТ) широко рас- |
|
синдрома Элерса-Данло, “Вилльфраншские крите- |
||||
пространены; знание основных принципов их диа- |
• |
рии", 1998 [23]. |
|
|||
гностики и лечения необходимо врачам самых раз- |
Международные рекомендации по |
диагностике |
||||
|
|
профилактика |
|
|
|
|
ных специальностей. Социальная значимость кар- |
|
синдрома |
гипермобильности |
суставов– |
||
диологических аспектов этой проблемы особенно |
|
“Брайтонские критерии", 1998, с последующей |
||||
высока, что послужило основанием для инициати- |
|
их ревизией, 2000 [33]. |
|
|||
вы секции Всероссийского научного общества кар- |
• Руководство по лечению пациентов с клапанными |
|||||
диологов (ВНОК) “Дисплазии соединительной |
|
болезнями сердца, 2006 [20]. |
|
|||
ткани сердца” по подготовке национальных реко- |
• Аналитический обзор “Диспластические синдромы |
|||||
мендаций. Были |
созданы Комитет |
экспертов |
|
и фенотипы. Диспластическое сердце", 2007 [1]. |
||
и Рабочая группа для подготовки проекта настоя- |
|
Настоящие рекомендации не ставят целью изло- |
||||
щих рекомендаций. Проект рекомендаций был |
жение всех аспектов сложной проблемы ННСТ. |
|||||
разослан экспертам по вопросам ННСТ. В дальней- |
В них отсутствуют данные о десятках синдромов, |
|||||
шем Рабочая группа с учетом замечаний и пред |
которыми занимаются врачи самых разных специ- |
|||||
ложений подготовила документ для утверждения |
альностей– от ортопедов и хирургов до гематологов |
|||||
на Российском национальном конгрессе кардиоло- |
и стоматологов. Первые национальные рекоменда- |
|||||
гов. |
|
|
ции призваны помочь врачам различных специаль- |
|||
Основными документами при подготовке рекомен- |
ностей в определении ННСТ, унифицировать подхо- |
|||||
даций послужили: |
|
|
ды к диагностике наиболее распространенных дисп- |
|||
• Берлинская нозология наследственных нарушенийиластических |
синдромов и фенотипов, сравнить |
|||||
соединительной ткани, 1988 [22]. |
|
полученные различными исследователями результа- |
||||
• Международные |
рекомендации по |
диагностике |
ты. Естественно, что рекомендации будут совер- |
|||
синдрома Марфана– “Гентские критерии", 1996 |
шенствоваться по мере накопления научных знаний |
2. Определение понятий и причины наследственных нарушений |
|
||||
соединительной ткани |
терапия |
|
|
||
ваний по проблеме |
|
|
|
||
ННСТ является согласование |
ям его функции. |
|
|||
|
|
Кардиоваскулярная |
|
|
|
понятийного аппарата, используемого в процессе диа- |
|
В основе развития ННСТ лежат мутации генов, |
|||
гностики. Следует употреблять следующие термины |
ответственных за синтез или распад компонентов экс- |
||||
и дефиниции. |
|
|
трацеллюлярного матрикса СТ. Известна большая |
||
Наследственные |
нарушения соединительной |
группа моногенных ННСТ, сопряженных с мутацией |
|||
ткани– гетерогенная группа моногенных заболеваний, |
генов белков внеклеточного матрикса (коллагены раз- |
||||
обусловленных генетическими дефектами синтеза и/ |
личных типов, фибриллин, тенасцин), генов рецепто- |
||||
или распада белков внеклеточного матрикса либо |
ровростовыхфакторов,вчастностиTGF-β(transforming |
||||
нарушением морфогенеза соединительной ткани |
growth factor-β) и матричных металлопротеиназ |
||||
(СТ). |
|
|
(ММП). |
|
|
Дисплазии соединительной ткани (ДСТ)– ННСТ |
|
Мутации этих генов приводят к развитию множес- |
|||
мультифакториальной природы, объединенные в син- |
тва ННСТ, число которых сегодня > 250 [4]. |
||||
дромы и фенотипы на основе общности внешних и/ |
Большинство из этих синдромов встречаются весьма |
||||
или висцеральных признаков и характеризующиеся |
редко. Речь идет о синдромах Марфана (СМ), Элерса- |
||||
многообразием клинических проявлений от доброка- |
Данло (СЭД), несовершенном остеогенезе (НО) и мно- |
||||
чественных субклинических форм до полиорганной |
гих др. В их основе лежат известные моногенные |
||||
и полисистемной патологии с прогредиентным тече- |
дефекты экстрацеллюлярного матрикса, наследуемые |
||||
нием. |
|
|
преимущественно по аутосомно-доминантному (АДт) |
||
Малые аномалии развития (МАР) – врожденные |
или аутосомно-рецессивному (АРт) типам. |
|
|||
отклонения органов от нормального анатомического |
|
Повсеместное наличие СТ делает понятным разно- |
|||
строения, не сопровождающиеся клинически значи- |
образие патологии, связанной с ее дефектами, и повы- |
||||
мыми нарушениями их функции. Часть МАР исчезает |
шенный интерес к этой проблеме специалистов, рабо- |
||||
с возрастом, другая при определенных условиях спо- |
тающих в самых разных областях медицины. Многие |
||||
собна стать причиной развития патологии. |
|
ННСТ зарегистрированы в базе данных OMIM (Online |
|||
Пороки развития (ПР)– грубое отклонение анато- |
Mendelian Inheritance in Man) Национального Центра |
||||
мического строения органа от нормального, как пра- |
США по вопросам биотехнологической информации |
||||
Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6) |
5 |
(web-страница: http//www. nim.nih.gov/ Omim/ |
этих состояний, с другой, часто не представляется воз- |
|||||
searchomim. html). |
|
|
можным [2]. Такие ННСТ следует называть ДСТ. |
|||
Диагностика большинства диспластических синд- |
Для диагностики наиболее изученных ННСТ |
|||||
ромов и фенотипов сопряжена с трудностями, которые |
используются согласованные критерии, ознакомить |
|||||
возникают из-за сходства их симптомов и клиничес- |
с которыми широкий круг медицинской обществен- |
|||||
ких проявлений (overlap connective tissue disorder) |
ности России– одна из задач настоящих рекоменда- |
|||||
|
|
профилактика |
|
|
|
|
[10,24]. К примеру, признаки гипермобильности суста- |
ций. Другими задачами являются систематизация при- |
|||||
вов (ГМС) являются общими для таких различных |
знаков (маркеров), лежащих в основе диагностики |
|||||
классифицируемых наследственных заболеваний как |
любыхННСТ,ипредставлениепринятыхвРоссийской |
|||||
СМ, СЭД и НО [16,38]. Пролапс митрального клапана |
Федерации (РФ) алгоритмов диагностики отдельных |
|||||
(ПМК) можно встретить при всех перечисленных |
синдромов и фенотипов в соответствии с признанны- |
|||||
наследственных синдромах, но чаще он является само- |
ми в мире. |
|
|
|||
стоятельным наследственным заболеванием [40]. |
|
Поскольку детальное изучение всех признаков |
||||
Напротив, чрезвычайно велико количество ННСТ, |
ННСТ чрезвычайно трудоемко, а использование |
|||||
группируемых в сходные по внешним и/или висце- |
их полного списка невозможно для практического |
|||||
ральным признакам синдромы и фенотипы, иденти- |
применения, приоритет отдан маркерам с наибольшей |
|||||
фицировать которые из-за трудностей выполнения |
диагностическойзначимостьюииспользуемымвопуб- |
|||||
молекулярно-генетических исследований, с одной |
ликованных рекомендациях по диагностике наиболее |
|||||
стороны, и полигенно-мультифакториальной природы |
изученных ННСТ. |
|
|
|||
3. Принципы диагностики наследственных нарушений |
|
|||||
соединительной ткани |
|
и |
|
|
|
|
3.1. Общие принципы диагностики |
|
|
выявлена преимущественно у женщин с ННСТ. Для |
|||
Общие подходы к диагностике ННСТ должны быть |
ДСТ характерно слабо выраженное преобладание про- |
|||||
основаны на комплексном анализе результатов клини- |
цессов резорбции над костеобразованием. Более зна- |
|||||
ческих, генеалогических, лабораторно-инструмен- |
чительные нарушения резорбции костной ткани, |
|||||
тальных и молекулярно-генетических исследований. |
типичные для “остеопении и остеопороза”, обнаруже- |
|||||
Клиническое обследование предусматривает уточ- |
ны у пациентов с СМ [18]. |
|
|
|||
нение жалоб пациента, сбор наследственного и семей- |
Для диагностики отдельных наследственных синд- |
|||||
ного анамнезов, фенотипическое и физикальное |
ромов необходимо использовать такие специальные |
|||||
|
|
терапия |
методы |
исследований, как |
типирование коллагена |
|
исследования. Чрезвычайно важно обследовать семью |
методом непрямой иммунофлюоресценции, определе- |
|||||
пациента, что позволяет подтвердить наследственную |
||||||
природу обнаруженной патологии. |
|
Кардиоваскулярная |
ние дефицита активности |
коллагенгидроксилазы |
||
|
|
|||||
Лабораторные исследования содержат |
важную |
и фибронектина при СЭД, оценка продукции коллагена |
||||
информацию для оценки метаболизма СТ. Наиболее |
культурой кожных фибробластов при НО, определение |
|||||
доступна для практического применения биохимичес- |
концентрации тенасцина Х в сыворотке крови при |
|||||
кая оценка уровня гидроксипролина (ГОП) в биологи- |
ГМС и ряд др. При подозрении на моногенные ННСТ |
|||||
ческих жидкостях: кровь, моча, желудочный сок, сино- |
следует направить пациента в специализированное |
|||||
виальная жидкость и пр. Анализ на содержание |
учреждение для проведения молекулярно-генетических |
|||||
в суточной моче оксипролина (ОП) или ГОП и глико- |
анализов. Необходимо констатировать, что большинс- |
|||||
заминогликанов (ГАГ) предполагает соблюдение боль- |
тво достоверных, биохимических и молекулярно-гене- |
|||||
нымвтечение3предшествующихсутокдиетыиисклю- |
тических исследований в настоящее время недоступно |
|||||
чение приема некоторых лекарств. Уровень свободно- |
практическому врачу. Особую важность приобретает |
|||||
го ГОП служит маркером процессов деструкции кол- |
клинико-генеалогический метод обследования больно- |
|||||
лагена, а пептидосвязанный ГОП отражает как про- |
го и членов его семьи, широкое использование инстру- |
|||||
цессы распада, так и биосинтеза коллагена. Для анали- |
ментальных методов диагностики. |
|
||||
за процессов биосинтеза коллагена используют коэф- |
Из |
инструментальных |
методов |
исследования |
||
фициент свободный/пептидосвязанный ГОП. ГАГ |
наиболее важна допплерэхокардиография (ДЭхоКГ), |
|||||
могут служить маркерами процессов распада протео |
выполнение которой обязательно при подозрении |
|||||
гликанов. Важно подчеркнуть, что названные пара- |
на ННСТ, поскольку сердечно-сосудистые осложне- |
|||||
метры не являются специфичными. |
|
|
ния (ССО) являются основной причиной смерти паци- |
|||
Особенностями минерального метаболизма при |
ентов. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов |
|||||
ННСТ костной ткани являются: увеличение уровня |
брюшной полости и почек позволяет определить птоз |
|||||
фосфора при нормальной концентрации |
кальция |
внутренних органов, МАР желчного пузыря, селезен- |
||||
в сыворотке крови. Дисфункция кальций-регулирую- |
ки и почек. Лучевые методы диагностики– рентгеног- |
|||||
щих гормонов (паратиреоидный и соматотропный) |
рафия (Rö) тазобедренных суставов, |
компьютерная |
6Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6)
томография (КТ) или магнитно-резонансная томогра- |
• |
падении) |
|
|||
фия (МРТ) позвоночника, должны входить в комплекс |
Деформации черепа |
|
||||
обязательного инструментального обследования паци- |
• |
Долихоцефалия* |
|
|||
ентов с подозрением на СМ. |
|
|
|
– гипоплазия скуловых костей |
|
|
|
Иммуногистохимические и молекулярно-генети- |
|
– ретрогнатия* |
|
||
ческие исследования в большинстве случаев |
мало |
|
Примечание: * Приложение 4. |
|
||
доступны практическому врачу, поэтому знание кли- |
|
|
||||
3.2.2. Кожные |
|
|||||
нических и фенотипических признаков ННСТ осо- |
|
|||||
бенно важно. |
|
|
• |
Повышенная (> 3 см) растяжимость кожи |
||
|
Определенные сочетания внешних признаков поз- |
• |
Тонкая, легко ранимая кожа |
|
||
воляют с высокой вероятностью предположить тот или |
• |
Бархатистая кожа за счет обилия пушковых волос |
||||
иной наследственный синдром или фенотип. |
• |
различной длины |
|
|||
Наименьшей диагностической специфичностью среди |
Множественные пигментные пятна (> 20) |
|||||
внешних признаков ННСТ обладают признаки ГМС; |
• |
Атрофические юношеские стрии (не вызванные |
||||
они часто присутствуют при самых различных дисп- |
• |
ожирением или беременностью) |
|
|||
ластических синдромах и фенотипах. |
|
|
Широкие атрофические рубцы в виде папиросной |
|||
|
Исходя из результатов фенотипического, клиничес- |
• |
бумаги |
|
||
кого и семейного обследований, следует направлять |
Келоидные рубцы |
|
||||
пациента на консультацию к специалистам, выполнять |
• |
Моллюсковидные псевдоопухоли и сфероидные |
||||
инструментальные исследования, молекулярно-генети- |
|
образования в области локтевых и коленных суста- |
||||
|
|
|
профилактика |
вов |
|
|
ческое, иммуногистохимическое или иные специаль- |
|
|
||||
ные анализы, позволяющие уточнить диагноз. |
|
|
3.2.3. Мышечные |
|
||
|
|
|
и |
Мышечная гипотония и/или гипотрофия |
||
3.2. Внешние и висцеральные признаки |
|
|
• |
|||
|
|
• |
Абдоминальные грыжи и пролапсы внутренних |
|||
наследственных нарушений соединительной |
|
|
органов |
|
||
ткани и ассоциированные с ними нарушения |
|
3.2.4. Суставные |
|
|||
структуры и функции органов и систем |
|
|
• |
ГМС по Beighton P (таблица 3) |
|
|
|
Все проявления ННСТ следует разделять на груп- |
• |
Спондилез |
|
||
пы в зависимости от того, какие органы, системы |
• |
Спондилолистез |
|
|||
и ткани вовлечены в диспластический процесс. Ниже |
• |
Вывихи, подвывихи более чем в одном суставе или |
||||
приведен перечень основных внешних и висцераль- |
|
в одном суставе, но повторяющиеся |
|
|||
ных признаков ННСТ и ассоциированных с различтерапия- • |
Медиальное смещение внутренней лодыжки |
|||||
ными формами ННСТ изменений органов и систем. |
|
• |
Плоскостопие продольное и/или поперечное |
|||
3.2.1. Костные |
|
|
3.2.5. Глазные |
|
||
• Килевидная деформация грудной клетки |
|
|
• |
Голубые склеры |
|
|
• Воронкообразная деформация грудной клетки |
|
• |
Подвывих хрусталика |
|
||
• |
Долихостеномелия (диагностируется при измере- |
• |
Аномально плоская роговица (по данным керато- |
|||
|
нии длины сегментов туловища): |
|
|
• |
метрии) |
|
|
– Отношение верхнего сегмента туловища (до сим- |
Увеличение длинной оси глазного яблока (по дан- |
||||
физа) к нижнему < 0,86 |
|
|
|
ным УЗИ) |
|
|
|
– Размах рук/рост ≥ 1,05 |
|
|
• |
Миопия |
|
|
– Длина стопы > 15% от роста |
|
|
• |
Гипоплазия радужной оболочки и/или гипоплазия |
|
• |
– Длина кисти > 11% от роста |
|
|
• |
цилиарной мышцы, вызывающая миоз. |
|
Арахнодактилия* |
|
|
Эпикантус |
|
||
|
– Симптом запястья |
|
|
• |
Энофтальм |
|
• |
– Симптом большого пальца |
|
|
• |
Скошенные книзу глазные щели (антимонголоид- |
|
Сколиотическая деформация позвоночника |
или |
|
ный разрез глаз) |
|
||
|
спондилолистез |
|
|
3.2.6. Сердечно-сосудистая система |
|
|
• |
Кифоз и кифосколиоз |
|
|
• |
Расширение восходящего отдела аорты (рисунок 1) |
|
• Прямая спина (отсутствие физиологического шей- |
• |
Двухстворчатый аортальный клапан или выражен- |
||||
|
ного лордоза и/или грудного кифоза и/или пояс- |
|
ная асимметрия трехстворчатого аортального кла- |
|||
|
ничного лордоза) |
|
|
|
пана |
|
• Ограничение выпрямления локтевого сустава до ≤ |
• |
ПМК |
|
|||
• |
170º |
|
Кардиоваскулярная• |
Другие малые аномалии сердца (МАС): пролапсы |
||
Дисплазия тазобедренных суставов |
|
|
|
трикуспидального (ПТК) и аортального клапанов, |
||
• |
Высокое арковидное небо |
|
|
|
малая аневризма межпредсердной |
перегородки |
• Нарушение роста и скученность зубов |
|
|
|
(АМПП), асимметрия трехстворчатого аортального |
||
• Ломкость костей (> 2 переломов в анамнезе при |
|
клапана (АТАК), диагональные, поперечные и мно- |
||||
Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6) |
7 |
Площадь поверхности тела (м2)
A B C
Примечание: измерение диаметра проводят из поперечного ЭхоКГ-сечения в парастернальной позиции по длинной оси.
Рис. 1 Номограммы для оценки размеров корня аорты на уровне синусов Вальсальвы с учетом допустимых колебаний в зависимости |
||||
|
|
и |
|
|
|
от величины поверхности тела для: А– детей и подростков, В– взрослых < 40 лет, С– взрослых >40 лет. |
|||
|
|
терапия |
ленные в этом списке, включены в алгоритмы диа- |
|
|
жественные ложные хорды (ЛХЛЖ) и аномальные |
• |
Поликистоз почек |
|
|
трабекулы левого желудочка (АТЛЖ), незаращение |
|
Важно отметить, что практически все перечислен- |
|
|
овального отверстия (ООО). |
|
ные внешние и висцеральные признаки могут в одних |
|
• Расширение ствола легочной артерии при отсутс- |
случаях выступать как самостоятельные, изолирован- |
|||
|
твии клапанного или периферического легочного |
ные дефекты СТ, а в других, как проявления системной |
||
|
стеноза или любой другой очевидной причины, |
наследственной патологии и плейотропного действия |
||
|
в возрасте < 40 лет |
|
дефектных генов. Далеко не все маркеры, представ- |
|
• Обызвествление митрального кольца в возрасте < |
гностики известных ННСТ, однако вероятность |
|||
|
40 лет |
|
||
• Аномалии формы и расположения желудка, Кардиоваскулярнаядве- |
ральным– изменения строения внутренних органов: |
|||
• |
Расширение либо расслоение стенки грудной или |
их выявления при уже известных наследственных |
||
|
брюшной аорты в возрасте < 50 лет |
|
заболеваниях намного выше, чем в популяции [31]. |
|
• Варикозная болезнь вен, развившаяся в юношес- |
|
ННСТ часто сопровождаются нарушениями со сто- |
||
• |
ком возрасте |
|
роны центральной (ЦНС) и вегетативной нервной |
|
Варикоцеле |
|
системы (ВНС) [32], геморрагическими и тромботи- |
||
• Образование гематом при незначительных травмах |
ческими нарушениями в системе гемостаза, наруше- |
|||
3.2.7. Бронхолегочная система |
|
ниями системы иммунной защиты [17]. Есть данные о |
||
• |
Трахеобронхиальная дискинезия (экспираторный |
высокой частоте диагностики синдромов вторичного |
||
• |
коллапс трахеи и крупных бронхов) |
|
иммунодефицита– аутоиммунного и аллергического– |
|
Трахеобронхомаляция и/или трахеобронхомегалия |
при ДСТ [17]. |
|||
• |
Поликистоз легких |
|
3.3. Малые аномалии развития |
|
• |
Апикальные буллы, подтвержденные Rö |
|
||
• |
Спонтанный пневмоторакс |
|
|
МАР– изменения структуры различных органов |
3.2.8. Органы брюшной полости, малого таза |
|
и тканей, не сопровождающиеся клинически значи- |
||
и почек |
|
мыми нарушениями их функции. МАР следует раз- |
||
• Птозы органов брюшной полости и почек |
|
делять на внешние и висцеральные. К внешним |
||
• |
Диафрагмальная грыжа |
|
относятся аномалии развития кожи и костей черепа, |
|
• |
Несостоятельность кардии желудка |
|
кисти и стопы: гиперпигментация и депигментация |
|
• |
Дивертикулы пищевода и различных отделов |
кожи, оттопыренные уши, отсутствие мочки уха, |
||
|
кишечника |
|
синдактилия, сандалиевидная щель и др. К висце- |
|
• |
надцатиперстной кишки и желчного пузыря |
|
удвоение чашечно-лоханочного аппарата почек, |
|
Долихосигма, мегаколон |
|
добавочная доля селезенки и др., а также перечис- |
||
• |
Недостаточность баугиниевой заслонки |
|
ленные выше МАС [3,7]. У большинства здоровых |
|
• Пролапс гениталий у женщин |
|
лиц удается обнаружить до 3-4 МАР. Среднее коли- |
8Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6)
чество МАР у лиц с ДСТ достоверно выше, чем |
трасистолической аритмии при ЛХЛЖ [14,15], парадок- |
||||
в популяции, что, возможно, подтверждает их пато- |
сальной эмболии при ООО, стеноза аорты при АТАК [3], |
||||
генетическую связь [3]. |
|
тромбоэмболических осложнений при АМПП. |
|||
МАР обнаруживают при рождении или в раннем |
|
На основе результатов фенотипического исследо- |
|||
детском возрасте, часть из них поддается обратному раз- |
вания, изучения семьи, анализа внешних и висцераль- |
||||
витию:ООО,увеличенныйевстахиевклапанипр.Другие |
ных признаков врач вправе заподозрить наличие |
||||
|
профилактика |
необходимым |
ознакомление |
||
|
|
|
|||
приобретать |
|
|
действующими реко- |
||
способствуя |
|
|
наиболее |
распространен- |
|
ром |
|
|
|
|
|
4. Наследственные нарушения соединительной ткани, |
|
||||
по диагностике которых выработаны согласованные |
|
||||
рекомендации |
|
|
|
|
|
|
|
|
вовлеченности |
другой системы |
|
|
|
|
Гентских критериев” |
||
|
|
|
молекулярно-генетичес- |
||
по-прежнему основана на Гентских критериях [27], |
кое исследование с целью поиска мутаций генов, коди- |
||||
|
|
рующих фибриллин. |
|
||
пересматриваемых в настоящее время [21].и |
С позиций формальной логики, при отсутствии |
||||
Необходимость такого пересмотра связана с успехами |
|
||||
|
терапия |
|
|
||
молекулярной генетики, позволившими изучить при- |
у обследуемого 2 больших критериев в 2 системах |
||||
роду макромолекул фибриллина и выявить 3 его типа. |
и вовлечения третьей системы диагноз СМ поставить |
||||
Стало известно о возможности развития СМ и близких |
нельзя. Однако недавно выполненное международное |
||||
к нему синдромов из-за мутации в одном из двух генов |
обследование 1009 пациентов с генетически подтверж- |
||||
– TGFBR1 и TGFBR2, кодирующих рецепторы |
денной мутацией гена фибриллина показало, что опас- |
||||
TGF-β. |
|
ность осложнений (расслоение аорты и необходимость |
|||
В основе алгоритма диагностики СМ лежит опреде- |
оперативного вмешательства) у лиц с неполным набо- |
||||
ление больших и малых критериев, характеризующих |
ром “Гентских критериев” практически не отличается |
||||
от таковой в группе лиц с полным набором критериев |
|||||
степень выраженности изменений СТ в различных |
|||||
|
Кардиоваскулярная |
|
|
||
органах и системах. Для оценки выраженности таких |
[30]. |
|
|||
изменений введены два понятия, основанные |
|
Следовательно, многие пациенты, не отвечающие |
|||
на результатах анализа больших и малых критериев: |
|
“Гентским критериям”, требуют не меньшего внима- |
|||
Патологически значимые изменения в системе соот- |
ния и медицинского наблюдения. Очевидно, их нельзя |
||||
ветствуют обнаружению больших критериев. |
|
считать здоровыми, обнаруженные у них изменения |
|||
Вовлечение той или иной системы соответствует |
структуры и функции СТ следует обозначать как мар- |
||||
обнаружению малых критериев, а в некоторых случаях |
фаноподобный фенотип (МПФ). Помимо СМ, авторы |
||||
одного большого. |
|
“Гентских критериев” выделяют сходные по феноти- |
|||
Перечень больших и малых критериев и алгоритмы |
пическим проявлениям ННСТ. |
|
|||
оценки степени выраженности изменений представле- |
|
Наследственные расстройства с частично совпада- |
|||
ны в таблице 1. |
|
ющими фенотипами, родственные СМ |
|||
Требования к диагностике СМ зависят от данных |
|
– Врожденная контрактурная |
арахнодактилия |
||
наследственного анамнеза |
|
|
(OMIM 121050) |
|
|
Для обследуемого пациента: |
|
|
– Семейная аневризма грудной аорты (в прошлом– |
||
– Если семейный или наследственный анамнезы |
|
кистозный медионекроз Эрдхайма) (607086) |
|||
не отягощены, СМ диагностируют при наличии боль- |
|
– Семейное расслоение стенки аорты (132900) |
|||
ших критериев, по меньшей мере, в двух различных |
|
– Семейная эктопия хрусталика (129600) |
|||
системах и вовлеченности третьей системы органов. |
|
|
– Синдром Loeys-Dietz, тип 2B; LDS2B (610380) |
||
– В случае установления мутации, которая известна |
|
– MASS-синдром (604308) |
|
||
как вызывающая СМ, достаточно одного большого |
|
– Синдром наследственного ПМК (157700) |
|||
критерия в одной системе и вовлеченности второй. |
|
|
– Синдром Stickler (наследственная артроофталь- |
||
Для лиц, находящихся в родственных отношениях |
|
мопатия) (108300) |
|
||
с пациентом, у которого диагностирован СМ, доста- |
|
– Синдром Shprinttsen-Goldberg (182212) |
|||
точно наличия одного большого критерия в семейном |
|
– Гомоцистинурия (236200) |
|
||
анамнезе, а также одного большого критерия в одной |
|
– СЭД (кифосколиотический тип, 225400; гипер- |
|||
Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6) |
9 |
|
|
Таблица 1 |
“Гентские критерии” диагностики СМ [27] |
||
|
|
|
Большие критерии |
Малые критерии |
|
|
Костные |
|
Наличие 4 критериев из 8 следующих: |
• Умеренная воронкообразная деформация грудной клетки |
|
o Килевидная деформация грудной клетки |
• |
ГМС |
o Воронкообразная деформация грудной клетки, требующая |
• Арковидное небо со скученностью зубов |
|
хирургического вмешательства |
• |
Деформации черепа: долихоцефалия, гипоплазия скуловых |
o Отношение верхнего сегмента тела к нижнему < 0,86 или |
костей, энофтальм, скошенные глазные щели, ретрогнатия |
|
отношение между размахом рук и ростом ≥ 1,05 |
|
|
oПоложительный тест запястья и большого пальца (Штейнберг)
o |
Сколиоз > 20º или спондилолистез |
профилактикаГлазные |
|
o Контрактура локтевого сустава с ограничением выпрямления локтевого сустава < 170º
o Медиальное смещение внутренней лодыжки, приводящее к плоскостопию.
o Протрузия вертлужной впадины любой степени, подтвержденная Rö
Изменения в костной системе соответствуют большому критерию,– патологически значимые изменения, если обнаружены не менее 4 из перечисленных 8 больших критериев Костная система вовлечена, если обнаружены не менее 2 больших критериев или 1 большой и 2 малых
– Подвывих хрусталика |
|
|
– Аномально плоская роговица (по результатам кератометрических |
|
|
иизмерений); |
|
|
|
терапия |
– Удлинение переднезадней оси глазного яблока (по данным УЗИ) |
|
|
с миопией; |
|
|
|
|
|
|
|
|
– Гипоплазия радужной оболочки и/или цилиарной мышцы |
|
|
|
с затруднением миоза |
Зрительная система вовлечена, если определены 2 малых критерия |
|
||
|
Сердечно-сосудистая система |
||
– Расширение восходящей аорты (рисунок 1) с аортальной |
|
– ПМК |
|
регургитацией или без нее и вовлечением, как минимум, синусов |
– Расширение ствола легочной артерии при отсутствии клапан- |
||
Вальсальвы; или |
|
|
ного или периферического легочного стеноза или любой другой |
– Расслоение восходящей аорты |
|
|
очевидной причины в возрасте < 40 лет; |
|
|
Кардиоваскулярная |
– Обызвествление митрального кольца в возрасте < 40 лет; |
|
|
– Расширение/расслоение стенки грудной или брюшной аорты |
|
|
|
в возрасте < 50 лет |
|
|
|
|
|
Сердечно-сосудистая система вовлечена, если выявлен 1 большой или 1 малый критерий |
|||
|
Бронхолегочная система |
||
– Отсутствуют |
|
|
– Спонтанный пневмоторакс |
|
|
|
– Апикальные буллы, подтвержденные Rö грудной клетки |
Бронхолегочная система вовлечена, если выявлен 1 малый критерий |
|
||
|
|
Кожные |
|
– Отсутствуют |
|
|
– Атрофические стрии, не связанные с выраженными |
|
|
|
изменениями массы тела, беременностью или частым локальным |
|
|
|
механическим воздействием |
|
|
|
– Рецидивирующие или послеоперационные грыжи |
Кожа вовлечена, если выявлен 1 малый признак |
|
|
|
|
Твердая мозговая оболочка |
||
– Пояснично-крестцовая дуральная эктазия, выявленная при |
– Отсутствуют |
||
КТ или МРТ* |
|
|
|
|
Отягощенная наследственность |
||
– Наличие близких родственников со следующими |
|
|
– Отсутствуют |
диагностическими критериями: |
|
|
|
• мутация в FBN1, известная как причина возникновения СМ; |
|
||
или |
|
|
|
• выявление ДНК-маркеров СМ |
|
|
|
Вовлечение при наличии 1 большого признака |
|
|
|
Примечание: * Пояснично-крестцовая эктазия твердой мозговой оболочки (мешотчатое расширение истонченной твердой мозговой оболочки) по данным КТ или МРТ диагностируется путем измерения диаметра дурального мешка на уровне L1 – S1.
10 |
Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6) |