- •I. Метаболизм эритроцитов
- •1. Гемоглобины человека
- •2. Строение гемоглобина а
- •3. Связывание гемоглобина с о2 в лёгких и его диссоциация из комплекта в тканях
- •6. Регуляторные свойства олигомерного белка гемоглобина
- •7. Особенности строения и функционирования гемоглобина плода
- •1. Замена аминокислоты на поверхности гемоглобина а
- •2. Изменения аминокислотного состава в области активного центра гемоглобина
- •3.Изменения аминокислотного состава, деформирующие третичную структуру гемоглобина
- •4.Замены аминокислот в области контактов димеров ?1?2, ?2?2, нарушающие аллостерические регуляторные функции гемоглобина
2. Изменения аминокислотного состава в области активного центра гемоглобина
Между гемом и белковой частью гемоглобина существует около 60 межатомных контактов. Большинство мутаций, нарушающих в той или иной мере эти контакты, приводят к развитию гемоглобинопатии и анемии.
Гемоглобин М - вариант гемоглобина А, где в результате мутации в гене ?- или ?-цепи происходит замена Гис Е7 или Гис F8 тирозином. В результате Fe2+ окисляется в Fe3+ и стабилизируется в этой форме. Гемоглобин, содержащий в теме Fe3+, называют метгемоглобином (отсюда и название - гемоглобин М). Вместо О2 к Fe3+ присоединяется Н2О. Обычно изменения затрагивают либо ?-, либо ?-цепи, в результате гемоглобин может переносить не более двух молекул О2. У гетерозиготных людей отмечают цианоз, связанный с нарушением транспорта О2, а гомозиготность по этому гену приводит к летальному исходу.
Гемоглобин Хаммерсмита - вариант гемоглобина А, где в положении D1 вместо фенил-аланина (гидрофобной аминокислоты) находится серии (гидрофильная аминокислота). Фен D1 входит в неполярное окружение тема. Замена его на гидрофильную аминокислоту приводит к нарушению прочности связывания тема с глобином; в "гидрофобный карман", где размещается гем, способна проникать вода, окисляющая Fe2+ до Fe3+, в результате чего развивается анемия.
3.Изменения аминокислотного состава, деформирующие третичную структуру гемоглобина
Во всех нормальных гемоглобинах и в миоглобине в месте пересечения двух ?-спиралей В и Е находится аминокислота глицин. Так как глицин вместо радикала содержит атом водорода, в этом месте две спирали плотно прилегают друг к другу.
В гемоглобине Ривердейла-Бронкса (вариант гемоглобина А) вместо глицина в положении В6 находится аминокислота аргинин, имеющая объёмный радикал. В результате он не умещается в столь узком пространстве, молекула меняет конформацию и становится нестабильной.
4.Замены аминокислот в области контактов димеров ?1?2, ?2?2, нарушающие аллостерические регуляторные функции гемоглобина
Почти все варианты гемоглобина А, где происходит замена аминокислот в области контакта димеров ?1?2, ?2?2, проявляют пониженную кооперативность и нарушенное сродство гемоглобина к О2.
Так, гемоглобин Кемпси - вариант гемоглобина А, где в положении G1 ?-цепи аспарагиновая кислота заменена на аспарагин. В норме аспарагиновая кислота участвует в образовании водородной связи, стабилизирующей дезокси-гемоглобин. В результате замены эта связь не образуется, что нарушает стабильность конформации дезоксигемоглобина, и сродство гемоглобина к О2 повышается. У больных развивается анемия с выраженным цианозом.
Таким образом, первичная структура белка определяет особенности его конформации, строения активного центра и функций. Изменение одной аминокислоты только в одном белке может быть причиной нарушений функций данного белка и развития наследственной патологии.