Patologija_kletki

Тема. ТИПОВЫЕ РЕАКЦИИ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ И ОРГАНЕЛЛ НА ДЕЙСТВИЕ АЛЬТЕРИРУЮЩИХ ФАКТОРОВ

Наружная цитоплазматическая мембрана. В основе многих форм патологии лежит изменение свойств клеточных мембран. При грубой альтерации происходит разрыв наружной цитоплазматической мембраны, и содержимое клетки изливается в окружающую среду. При этом клетка перестает существовать как самостоятельная анатомо-функциональная единица, а в среде появляются продукты внутриклеточного происхождения, служащие маркерами повреждения клеток (АТФ, фрагменты ДНК, тканеспецифические ферменты).

Как стандартный ответ на любое повреждение в мембране активируются процессы, приводящие к образованию активных форм кислорода (АФК) (синглетный кислород, супероксидный анион-радикал), которые инициируют образование свободных радикалов (например, аниона гидроксила - ОН-), свободнорадикальное окисление и образование перекисных соединений (Н2О2). Запускаются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в биомембранах. Так, стимуляция ПОЛ наблюдается при воспалении, ишемии, гипоксии, ацидозе, стрессе, действии ионизирующей радиации и т.п. Субстратом окисления являются полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав мембранных фосфолипидов. Образующиеся продукты ПОЛ (диеновые, триеновые конъюгаты, малоновый диальдегид) вызывают структурные перестройки белково-липидных компонентов мембран, что приводит к нарушению их основных функций.

Для защиты мембран от повреждения свободными радикалами и продуктами ПОЛ в клетке имеются мощные механизмы антиоксидантной защиты, включающие ферментативное (каталаза, супероксиддисмутаза, пероксидазы) и неферментативное (глутатион, цистеин, аскорбиновая кислота, метионин, витамин Е) звенья. Повреждение мембраны возникает в том случае, если механизмы антиоксидантной защиты недостаточны, чтобы противостоять механизмам альтерации.

Повышение вязкости липидов мембраны и ограничение подвижности мембранных белков, сходное с выявляемым при усилении процессов ПОЛ, наблюдается и при патологических состояниях, сопровождающихся глубокими нарушениями липидного обмена и приводящих к увеличению уровня холестерина в мембране (наследственная гиперхолестеринемия, атеросклероз).

Одним из механизмов повреждения клеточной мембраны является образование в ней дополнительных ионных каналов. Так, под влиянием стафилококкового альфа-токсина в мембранах мышечных клеток формируются каналы проводимости для Са2+. Антибиотик валиномицин образует в мембране К+-селективные каналы. Существуют полиэфиры, формирующие мембранные каналы с избирательной проводимостью для Na+, Са2+, Mg2+. Противоположный эффект оказывают местные анестетики, вызывающие угнетение всех типов мембранной проводимости за счет увеличения подвижности ее элементов. Нарушение ионного баланса и, в частности, накопление в клетке Са2+ приводит к активации мембранных фосфолипаз, отщеплению жирной (арахидоновой) кислоты от лецитина клеточных мембран и синтезу большого класса биологически активных веществ − простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов, оказывающих выраженное влияние на окружающие клетки и сосуды микроциркуляторного русла.

Альтерация наружной цитоплазматической мембраны приводит к нарушению ее специфических функций. Так, изменяется пассивный и активный транспорт веществ через мембрану. Пассивный транспорт страдает вследствие изменения структуры транспортного канала, активный – в результате дефицита энергии (снижается активность мембранной транспортной АТФазы), нарушения структуры канала и снижения активности (подвижности) белков-переносчиков.

Одним из следствий угнетения активного транспорта ионов через мембрану является изменение возбудимости клетки. Характер нарушения возбудимости в значительной мере зависит от силы патогенного агента и времени его действия. Так, при слабой альтерации (или раздражении клетки) наблюдаются недостаточность натрий-калиевого насоса, поступление в клетку натрия, частичная деполяризация мембраны и повышение возбудимости клетки. Более сильный агент вызывает деполяризацию до критического уровня, генерацию потенциала действия (ПД), то есть возбуждение клетки. Наконец, сильный альтерирующий агент, действующий длительно, вызывает стойкую деполяризацию клеточной мембраны (снижение потенциала покоя почти до нуля) и полную потерю возбудимости.

Альтерация мембраны приводит к нарушению ее рецепторной функции. При изменении структуры мембранных рецепторов (или их ближайшего окружения) нарушается формирование рецепторного сигнала и, следовательно, страдает регуляция метаболизма и функции клетки.

Наконец, альтерация мембраны приводит к изменению ее антигенной структуры, что нарушает межклеточные взаимодействия, позволяет клетке "ускользнуть" из-под иммунологического надзора и при определенных условиях способствует возникновению аутоиммунных заболеваний.

Эндоплазматическая сеть (ЭПС). При альтерации элементы ЭПС подвергаются распаду и фрагментации, в результате чего нарушаются транспорт веществ внутри клетки, а также их компартментализация (распределение вещества и энергии между отдельными отсеками клетки). Нарушаются процессы гликолиза, страдает синтез липопротеидов, а также катализируемое гликозилтрансферазами присоединение моносахаридов к пептидным цепям с образованием гликопротеидов. Нарушается синтез холестерина, а также фосфолипидов – основного компонента биомембран. В мышечных клетках нарушается передача потенциала действия вглубь мышечного волокна по мембранам Т- системы, то есть страдает электромеханическое сопряжение. Угнетение Са-насоса пузырьков ретикулума ведет к нарушению секвестрации кальция и патологии мышечного расслабления.

Рибосомы. Патология может быть связана со структурными аномалиями рибосом. При дефиците ионов магния рибосома распадается на субъединицы. Причинами нарушения биосинтеза белка на рибосомах могут быть:

-отсутствие информационной РНК;

-нарушение синтеза и пространственного расположения на рибосоме рибосомальной РНК;

-дефицит аминокислот;

-дефицит энергии: АТФ необходим для активации аминокислот, ГТФ – для образования инициаторного комплекса, движения рибосомы по молекуле мРНК и элонгации;

-ингибиция аминоацил-тРНК-синтетазы – фермента, осуществляющего активацию аминокислот и их присоединение к соответствующим транспортным РНК с образованием комплекса – аминоацил-тРНК;

-недостаток белковых факторов инициации;

-дефицит белковых факторов элонгации;

-дефицит белковых факторов терминации.

Аппарат Гольджи. При его повреждении нарушаются процессы упаковки внутриклеточных продуктов, образования секреторных гранул и выделения веществ из клетки. Страдают процессы гликозилирования, фосфорилирования и сульфатирования белков. Это "созревание" белков в аппарате Гольджи необходимо для их сортировки и направленного транспорта. Изменяется и синтез сложных углеводов – полисахаридов,

мукополисахаридов. Структуры аппарата Гольджи весьма чувствительны к гипоксии, при которой наблюдается разрыхление, фрагментация и распад его мембран.

Лизосомы. При грубой альтерации мембрана лизосом разрушается и выходящие ферменты вызывают аутолиз клетки. При умеренной гипоксии, ацидозе, гипервитаминозе Д, воздействии соединений кремния, бактериальных токсинов, УФ-излучения происходит повышение проницаемости мембраны лизосом. Последнее ведет к избыточному, неконтролируемому, не обусловленному потребностями клетки освобождению лизосомальных ферментов и нарушению их специфической функции. Так, страдают процессы внутриклеточного пищеварения, нарушается участие лизосомальных ферментов в репаративной регенерации (восстановлении отдельных внутриклеточных структур при их повреждении), изменяется регуляторная функция лизосом и, в частности, их участие в процессах лимитированного протеолиза − активации биологически активных веществ путем отщепления ингибирующего пептидного фрагмента.

С повышением проницаемости лизосомальных мембран связана способность раковых клеток к инвазивному росту и метастазированию. Дефицит какого-либо из лизосомальных ферментов обычно связан с генетическим дефектом и относится к категории лизосомальных наследственных болезней.

Митохондрии. При повреждении митохондрий нарушаются синтез и распад жирных кислот, страдает цикл Кребса, ферменты которого располагаются на кристах и в митохондриальном матриксе. Цепь переноса электронов представлена системой дегидрогеназ, простетическими группами которых являются НАД и ФАД. Функционирование флавиновых дегидрогеназ нарушается при дефиците рибофлавина (витамина В2). Конечным акцептором электронов в цепи переноса служит кислород. При окислении молекулы НАДН одним атомом кислорода в митохондриях образуются 3 молекулы АТФ. При любой гипоксии нарушаются конечные этапы дыхания в митохондриях.

В ответ на умеренную альтерацию митохондрии отвечают стандартной реакцией – набуханием. При этом происходит разобщение процессов дыхания и окислительного фосфорилирования. Набухание митохондрий может происходить под влиянием солей тяжелых металлов, продуктов ПОЛ, динитрофенола, высоких концентраций тироксина, избытка ионов кальция, при действии ионизирующего излучения. Разобщение дыхания и фосфорилирования приводит к уменьшению уровня АТФ в клетке. При изменении активности моноаминоксидазы, локализованной на внешней мембране митохондрий, нарушается обмен биогенных аминов и страдает регуляция функций. При определенных неблагоприятных для клетки условиях в митохондриях синтезируется сигнальный белок, запускающий процесс апоптоза. Важным моментом в патологии митохондрий является изменение структуры и функции имеющихся здесь ДНК, РНК и рибосом. Под контролем собственного генетического аппарата в митохондриях синтезируется ряд структурных и ферментных белков этого органоида. Мутация митохондриальной ДНК приводит к развитию митохондриальных наследственных болезней. Генетический дефект в этом случае передается по материнской линии. Примером такой патологии может служить ретробульбарный неврит (болезнь Лебера). Есть основания считать, что изменение структуры ДНК митохондрий может играть определенную роль в процессах канцерогенеза.

Клеточный центр. При альтерации структурных элементов клеточного центра − центриолей и астросферы − нарушаются процессы митоза в соматических и мейоза в половых клетках. Дефект контрактильного механизма нитей ахроматинового веретена приводит к нерасхождению хроматид к полюсам делящихся клеток, и в дочерних клетках изменяется набор хромосом.