Обзор литературы по теме

Плюроники

(Обзор литературы)

Симметричные А-В-А триблоксополимеры полиэтиленоксида-полипропиленоксида-полиэтиленоксида (ПЭО-ППО-ПЭО) – неионогенные, высокомолекулярные поверхностно активные вещества (ПАВ), имеющие уникальные и интересные свойства. Они широко распространены несколькими изготовителями (включая BASF, Dow, ICI, and Serva) и имеют широкое индустриальное применение, включая вспенивание и мойку, смазывание и эмульгирование.

Триблоксополимеры ПЭО-ППО-ПЭО показывают интересное и сложное поведение в водных растворах. Можно идентифицировать целых девять фаз при варьировании концентрации и (или) температуры. Эти микрофазы включают сферические и палочкообразные мицеллы, несколько типов жидких кристаллов, кубически или гексагонально упакованные гидрогели и слоистые соединения. Обычно эти системы имеют температурно-зависимый микрофазный переход от статистического клубка к мицелле, который осуществляется благодаря гидрофобному эффекту, через механизм обезвоживания.

Рис. 1. Схематическое представление случайного витка, мицеллы и кубически упакованного гидрогеля в растворе плюроника.

При фиксированной концентрации полимера энтропия с повышением температуры позволяет присутствие водородосодержащей воды в ППО короне. Обезвоживание центрального полиэтиленоксидного сополимерного блока заставляет статистические скопления клубков формироваться в мицеллы (Рис. 1). Гидрофобные ППО блоки включают ядро, а ПЭО блоки формируют гидрофильную оболочку или корону. Мицеллообразование в таких системах широко изучалось многими методами, включая малый угловой нейтронный рассеиватель (SANS) [1], динамический световой рассеиватель (DLS) [2], различные сканирующие калориметры (DSC) [3], Фурье преобразование и инфракрасную спектроскопию, а так же флуоресцентную спектроскопию [4].

В статье [4] с помощью флуоресцентной спектроскопии изучалась зависимость вязкости сополимера Плюроник F88 от температуры и концентрации. Было показано, что вязкость повышается с увеличением температуры. Значительный рост вязкости начинается с температуры 39.5⁰С, которая является очень близкой к температуре гелеобразования (примерно 40⁰С). Результаты, которые были получены в данном эксперименте, очень хорошо согласовывались с теорией и предыдущими исследованиями. Концентрация плюроника варьировалась в пределах от 5 до 25 весовых % (5, 15 и 25 %). Пик вязкости происходит при температуре примерно около 45⁰С для 5 и 15%. При концентрации 25 весовых % (концентрации, при которой формируется гидрогель) пик (скачек) в вязкости происходит около 40⁰С, т.е. примерно при температуре гелеобразования. Это макроскопическое изменение в вязкости для всех трех концентраций (т.е. скачок, который происходит) должно следовать из переплетений между мицеллами (глубокого проникновения ПЭО между мицеллами) и давать оценку температуре гелеобразования.

В работе [5] с помощью динамического светового рассеивателя (ДСР/DLS) изучался эффект по определению размеров наночастиц плюроника F68. Определение таких размеров является существенно важным в описании свойств плюроников. Измерения показали, что изменения в диапазоне от 0,005 до 2% содержания плюроника связаны с изменением диаметров 200-нанометровых частиц на целых 65 нм. Обнаруженные изменения были отнесены к свойствам зависимости флуктуаций в вязкости суспензии от концентрации ПАВ.

Гидрогели все более и более используются в регенеративной медицине как матричный внеклеточный заменитель и как транспортное средство для поставки лекарственных препаратов. Эффективность гидрогелей в системах доставки лекарственных препаратов будет зависеть от степени перехода их из раствора в гель (раствор-гель), а так же от тщательного изучения их свойств. В работе [6] была продемонстрирована выполнимость использования ультразвука для контролирования перехода из раствора в гель в термообратимом гидрогеле Плюроника F127. Раствор Плюроника F127 был помещен в несколько образцов различной длины, в которых контролировалась температура. Отдельно каждый образец был помещен между двумя датчиками, работающими на частоте 2.25МГц. Сверхзвуковой импульс передавался от одного датчика к другому через образец, а затем на приемник. Измерения проводились в диапазоне температур от 10⁰С до 27⁰С. Скорость ультразвука и его затухание определялась из сравнения его с полученным сигналом на приемнике после прохождения образца. С повышением температуры скорость ультразвука уменьшалась, так как температура приближалась к температуре гелеобразования. После гелеобразования, скорость ультразвука выходила на плато.

В последнее время интерес к гидрогелям возрос в медицине. Очень важно поддерживать дозу вводимых препаратов в терапевтически эффективном диапазоне концентрации. Использование гидрофильных гелей является одним из подходов для доставки лекарственных средств с контролируемой скоростью высвобождения [7]. Данный подход играет важную роль в фармацевтических научных исследованиях. Раствор плюроника F127 является превосходной системой доставки лекарственных препаратов во многие области, а также он совместим со многими веществами, благодаря своим свойствам. Растворы плюроника F127 при низких температурах представляют собой жидкость, но с увеличением температуры раствор становится термообратимым гелем. Термообратимость заключается в том, что если снова охладить гель, то он превратится в жидкость. При низких температурах в водных растворах гидротированный слой окружен молекулами плюроника F127. Однако при увеличении температуры гидрофильные цепи сополимера становятся нерастворимыми из-за разрушения водородных связей, которые связывали растворитель и цепочки плюроника. Это явление способствует гидрофобным взаимодействиям среди полиоксипропиленовыми областями и приводит к формированию геля. Из-за процесса обезвоживания гидроксильные группы становятся более доступными. Считается, что гель по своей природе мицеллярный. Жидкая мицеллярная фаза устойчива при низких температурах, но с увеличением температуры преобразуется в кубическую структуру. При более высоких температурах формируются гексагонально упакованные цилиндры (Рис. 2)

Рис. 2. Схематичное представление мицеллярных фаз с увеличением температуры.

Новые достижения в области полимерной науки и технологии привели к развитию различных стимулирующих чувствительных гидрогелей, которые чувствительны к pH-фактору или температуре. Некоторые гидрогели также можно использовать как биодатчики, из-за их чувствительности к некоторым молекулам, таким как глюкоза или антигены [8]. Растворы триблоксополимеров в воде, т.е. гидрогели, охватывают очень обширную область исследований. Многие виды полимерных гидрогелей широко используются в различных индустриальных областях, а также как системы поставки лекарственных препаратов. В связи с этим, в настоящее время активно изучаются их свойства. В своей работе [11] группа ученых исследовали термочувствительный и биоразлагаемый гидрогель в качестве средства для непрерывного высвобождения белка.

Несмотря на то, что литература по фармакологическому использованию плюроников обширна и разнообразна, до сих пор практически отсутствуют данные о механизме действия этих полимеров. В ряде работ высказывалось, что усиление терапевтической активности лекарств обусловлено солюбилизацией препаратов в мицеллах сополимеров, которые защищают цитостатики от быстрой биодеградации и способствуют более эффективному их проникновению через плазматическую мембрану в клетку [9].

В статье [10] группой ученых исследовалась динамика блоксополимера, степень его кристаллизации, а также микрофазное разделение в полимерных смесях. Как и в чистокристаллических полимерных системах, ПЭО и ППО блоки в пределах соединения плюроник F127-кварц показывают молекулярную подвижность в двух режимах: “быстрые” сегменты с относительно большой подвижностью в микрофазно разделенных полимерных скоплениях, и “медленные” сегменты со значительно меньшей подвижностью, являющейся результатом граничного взаимодействия с твердой кварцевой сеткой.

Ядерная магнитная релаксация в полимерах

В температурной зависимости Т₂ сетчатых полимеров Готлиб с соавторами [12] обнаружили высокотемпературное плато. Время Т_2пл зависело от концентрации сшивок. Пользуясь моделью свободно-сочлененной гауссовой цепи с фиксированными узлами, они показали, что определяемый из Т_2пл второй момент остаточного диполь-дипольного взаимодействия равен

N_j – число сегментов Куна в участве цепи между узлами сетки сшивок.

В линейных и сшитых полимерах спад поперечной намагниченности записывается виде

Где N_j – число статистических сегментов между зацеплениями или сшивками, α – степень усреднения ДДВ мелкомасштабных движений, P(N_j) – функция распределения по N_j, τ_с – время корреляции элементарных быстрых движений. Первый сомножитель приведенной формулы отвечает за элементарные движения, второй – за диффузию Рауза. Третий же сомножитель определяется величиной остаточного ДДВ и является преобладающим при малы τ_с (высоких температурах). В этом случае СПН имеет гауссову форму на начальном участке и экспоненциальную в конце спада.

Авторы работы [13] для объяснения появления у гибкоцепных полимеров S-образного СПН разделили его на две составляющие. Первая компонента, быстрозатухающая, относилась к спинам, принадлежащим участкам молекул между зацеплениями, вторая, медленнозатухающая, – к спинам молекул, не входящих в сетку зацеплений. Спад имел вид:

где qσ² – второй момент остаточного ДДВ, τ_s – время корреляции медленного движения, Т₂ - время поперечной релаксации, обусловленной быстрым движением, p – относительная доля концевых участков малекул.

В работе [14] было установлено, что СПН в слабосшитых гибкоцепных полимерах состоит из двух компонент: начальной гауссовоподобной и конечной медленнозатухающей, по форме близкой к экспоненциальной. Авторы разделили спад на две составляющие:

где p_a и p_b – относительные населенности длинной и короткой компонент.

Было установлено, что медленнозатухающая компонента СПН принадлежит участкам молекул между концом молекулы и первым постоянным зацеплением, а быстрозатухающая – участкам молекул между узлами, образованными постоянными зацеплениями и химическими сшивками.

Модели гидрогельной структуры

Гели или желе это полутвердые системы, состоящие из суспензионных мельчайших неорганических частиц или больших органических молекул, в которые глубоко проникает жидкость. Гели относят к двухфазной системе, если объем частиц распределенной фазы является большим. Когда органические макромолекулы однородно распределены в жидкости, таким образом, что очевидных границ не существует между ними и жидкостью, гели относят к однофазной системе [15].

Джон Клиари в своей работе [16] полагает, что сетчатая структура гидрогеля формируется за счет перекрестных связей между мицеллами.

В работе [17] была предложена аналогичная структуру идеализированного геля (Рис. 3). Важными параметрами, которыми определяется структура, является объем полимерной части в набухшем состоянии (ν_2,S), эффективная молекулярная масса цепи полимера между перекрестными связями () и отношение расстояний между двумя соседними пересечениями (ξ).

Рис. 3. Схематичное изображение перекрестной структуры гидрогеля ( – молекулярная масса цепей между узлами, ξ – молекулярный размер петли)

Теории каучукоподобной эластичности и равновесного набухания экстенсивно применялись для описания этих трех взаимозависимых параметров.

Объем полимерной части в набухшем состоянии характеризуется количеством жидкости, которое может быть поглощено в гидрогеле и определяется как отношение объема полимера (V_p) к набухшему объему геля (V_g). Это аналог объемного коэффициента набухания (Q), который можно связать с удельными весами растворителя (ρ₁) и полимера (ρ₂) и массовым коэффициентом набухания [18]:

В работе [19] исследовался раствор сополимера Pluronic F127. Показано, что гелеобразование происходит при критической концентрации мицелл. При низких температурах молекулу плюроника окружает гидратационный слой. Однако, с повышением температуры гидрофильные части мицелл начинаю растворяться в результате разрыва водородных связей, которые существовали между растворителем и полимерной цепью. Это благоприятствует гидрофобному взаимодействию между полипропиленовыми областями, что приводит к формированию геля. Из-за процесса обезвоживания гидроксильные группы становятся более доступными. Считается, что гель – это мицеллярная природа. Жидкая мицеллярная фаза устойчива при низких температурах, но с повышением температуры она переходит в кубическую структуру [20] (рис. 4).

Рис. 4. Процесс образования геля в блоксополимерном растворе (сmс – критическая концентрация мицеллообразования, cgc – критическая концентрация гелеобразования)

Одно из характерных свойств плюроников – температурная зависимость критической мицеллярной концентрации [21]. Из этого вытекают интересные реологические свойства: фаза геля формируется в плюронике с повышением температуры благодаря росту мицелл и взаимопроникновению их корон. Это было хорошо исследовано в моделях Карлстрома, Лайнса и Хутера, основывающихся на анализе структурных цепей полимерных – CH₂ – CH₂ – О – групп [22].

Мицеллообразование и температурный эффект в растворах плюроников P₁₀₄ и F₁₀₈ интенсивно исследовался Александридисом и др.

ЛИТЕРАТУРА

1. Jain, N. J., Aswal, V. K.,Goyal, P. S., Bahadur, P. Micellar structure of silicone surfactants in water from surface activity, SANS/ J. Phys. Chem. B - 1998. V.102, – P. 8452.

2. Yu, G.; Altinok, H.; Nixon, S. K.; Booth, C.; Alexandridis, P.;

Hatton, T. A. Self-Association Properties of Oxyethylene /Oxypropylene/ Oxyethylene Triblock Copolymer F88/ Eur. Polym. J. 1997,V. 33, –P. 673.

3. Wanka, G.; Hoffmann, H.; Ulbricht, W. Phase-Diagrams and Aggregation Behavior of Poly(Oxyethylene)-Poly(Oxypropylene)-Poly(Oxyethylene) Triblock Copolymers in Aqueous-Solutions / Macromolecules 1994,V. 27, – P.4145 – 4159.

4. Grant, C.D., DeRitter, M.R., Steege, K.E., Fadeeva, T.A., Castner, E.W. Fluorescence Probing of Interior, Interfacial, and Exterior Regions in Solution Aggregates of Poly(ethylene oxide)-Poly(propylene oxide) Poly(ethylene oxide) Triblock Copolymers/ Langmuir 2005, V.21, – P.1745 – 1752.

5. Fillafer, C., Wirth, M., Gabor, F. Stabilizer – Induced Viscosity Alteration Biases Nanoparticle Sizing via Dynamic Light Scattering/ Langmuir 2007, V.23, – P. 8699 – 8702.

6. Marin A., Muniruzzaman M., and Rapoport N.Y. (2001) Mechanism of the ultrasonic activation of micellar drug delivery/ J. Control. Release, V. 75, – P.69 –81.

7. Agnes, K.H., Bromberg, L.E., O’Connor, A.J., Perera, J.M., Stevens, G.W., Hatton. T.A. Solute Diffusion in Associative Copolymer Solution/ Langmuir 2001, V.17, – P.3538 – 3544.

8. Ganji, F., Vasheghani-Farahani, E. Hydrogels in Controlled Drug Delivery Systems/ Iranian Polymer Journal 2009, V.18(1), – P. 63 – 88.

9. Farrugia, M., Mather, M.L., Crowe, J.A., Morgan, S.P., Cameron A. Ultrasound Monitoring of Sol-gel Ttransitions in Pluronic F127 Hydrogels/ Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Society – EU Meeting -2010.

10. Melosh, N. A., Lipic, P., Bates, F. S., Wudl, F., Stucky, G. D., Fredrickson, G. H., Chmelka, B. F. Molecular and Mesoscopic Structures of Transparent Block Copolymer-Silica Monoliths/ Macromolecules 1999.V. 32, – P.4332 – 4342.

11. Biomater, J. Photo-crosslinkable, thermo-sensitive and biodegradable Pluronic hydrogels for sustained release of protein/ Sci.Polymer Edn. 2004, V.15, – P.1571– 1583.

12. Готлиб, Ю.Я., Кузнецов Н.Н., Лифшиц М.И., Папукова К.П., Шевелев В.А. Протонная спин-спиновая релаксация в сшитых полистиролах / Высокомолек. соед. –1974. –Т. 16, № 2. –C. 796–799.

13. Федотов, В.Д., Чернов, В.М., Хазанович, Т.Н. Влияние медленных молекулярных движений на затухание поперечной ядерной намагниченности в аморфных полимерах / Высокомолек. соед. А. –1978. –Т. 20, №4. –С. 919–926.

14. Чернов, В.М., Бутаков, А.В. Ядерная магнитная релаксация в сшитых полимерах / Структ. и Дин. Молек. Сист. – 2009. – №6,А. – С.116 – 121.

15. Loyd, Jr. Allen, V. Compounding gels, Current and Practical Compounding Information for the Pharmacist /Sec.Art., – 1994. – V.4, N.5. – P.1– 13.

16. Cleary, J. Polymeric gels for improved drug delivery/ http://www.ul.ie/elements/Is-sue6/Polymeric%20gels.htm

17. Ganji, F., Vasheghani-Farahani, S., Vasheghani-Farahani, E. Theoretical Description of Hydrogel Swelling/ Ir. Pol. J. – 2010. – V. 19,N. 5. – P. 375 – 398.

18. Lin, C.C., Metters, A.T. Hydrogels in controlled release formulations: network design and mathematical modeling /Adv Drug Deliv Rev. –2006. – V.58. – P.1379– 1408.

19. Escobar-Chavez, J.J., Lopez-Cervantes, M., Applications of termoreversible Pluronic F127 gels in pharmaceutical formulations/J. Ph. Phar. Sci. – 2006. – V. 9. – N. 3. – P. 339 – 358.

20. Chen-Chow, P., Frank, S. Release of lidocaine from Pluronic F-127 gels /Int. J. Pharm. – 1981. – V.8. – P.89 – 100.

21. Wanka, G., Hoffmann, H., Ulbricht, W. Phase-Diagrams and Aggregation Behavior of Poly(Oxyethylene)-Poly(Oxypropylene)-Poly(Oxyethylene) Triblock Copoly-mers in Aqueous-Solutions / Macromol., – 1994. – V. 27. – P. 4145 – 4159.

22. Karlstrom, G., A new model for upper and lower critical solution temperatures in poly(ethylene oxide) solution / J. Chem. Phys., –1985. –V.89. – P.4962 – 4964.

12