Лечение инсулиннезависимого диабета

В лечении ИНСД решающее значение принадлежит диете, физическим упражнениям, пероральным сахаросни-жающим препаратам. Реже и по специальным показаниям применяется инсулин. Используют также комбинированные лекарственные режимы.

Диетотерапия

Диетотерапия больных ИНСД организуется с учетом тех же рекомендаций и ограничении, что и больных ИЗСД. Важнейшие из них следующие.

1. Обязательный и систематический подсчет энергети­ческой ценности суточного рациона, количества белков, жиров и углеводов в нем. При отсутствии у больного ожирения энергетическая, сахарная ценность и соотношение важнейших ингредиентов пищи должны быть физиологи­ческими. Диета должна быть полноценной по содержанию в ней во до- и жирорастворимых витаминов, а также ми­неральных солей, за исключением поваренной соли, коли­чество которой не должно превышать 10 г/сут, а при осложнениях и сопутствующих заболеваниях соль следует ограничивать еще больше в соответствии с общеприня­тыми рекомендациями при этих состояниях.

2. Безусловное исключение из рациона легкоусваиваю-щихся углеводов. Больному можно разрешить прием саха-розаменителей (сорбит, ксилит, фруктоза) в строго огра­ниченных количествах с учетом энергетической ценности.

3. Ограничение количества животных жиров; соотно­шение насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в рационе должно быть 1:2.

4. Широкое использование в питании продуктов, содер­жащих грубоволокнистую клетчатку.

5. Регулярное питание с 5—6 приемами пищи в день.

6. Полный и безусловный отказ от алкоголя, а также от курения.

Определяя принципы диетотерапии ИНСД, следует принять во внимание, что в среднем 80% (по разным источникам, от 60 до 90Уо) больных имеют избыточную массу тела. Ожирение является одним из важнейших пато­генетических факторов ИНСД, а похудание и возвращение

128

к нормальной массе тела—зачастую решающим способом лечения. При нормализации массы тела, как показали многочисленные исследования, восстанавливается нормаль­ная чувствительность тканевых рецепторов к инсулину, уменьшается содержание в крови иммунореактивного ин­сулина, снижаются гликемия и липидемия, а иногда нор­мализуется толерантность к глюкозе.

Строгая, научно обоснованная диета позволяет у Уз больных добиться компенсации обменных нарушений без сахароснижающих средств. Такое течение диабета при отсутствии выраженной микроангиопатии, как уже отме­чалось выше, принято называть легким. В остальных слу­чаях диета остается базисной терапией, к которой добав­ляют те или иные лекарственные препараты (среднетяже-лый и тяжелый диабет).

Многолетняя привычка больного переедать, поддержи­ваемая семейными, национальными традициями, плохая переносимость ограничений в еде в связи с выраженным гиперинсулинизмом, наконец, недостаточное понимание не­обходимости похудеть как важного условия лечения—все это зачастую становится существенным препятствием для полноценной и эффективной терапии ИНСД, сочетающегося с ожирением.

Таким образом, лечение ИНСД у тучных—это прежде всего лечение ожирения.

Большая ошибка—назначение таким больным инсулина, дозу которого из-за инсулинрезистентности приходится по­степенно увеличивать до 60—80 ЕД и более. Создается своеобразный порочный круг: при инсулинотерапии у боль­ного еще более увеличивается аппетит, экзогенный инсулин способствует усилению липогенеза, больной продолжает полнеть, увеличивается инсулинрезистентность, для сниже­ния гипергликемии приходится еще более увеличивать дозу инсулина и т. д.

Основной принцип диетотерапии диабета, сочетающегося с ожирением, — сниженная энергетическая ценность пище­вого рациона с ограничением углеводов, жиров, но доста­точным содержанием белков и витаминов. Ограничение энергетической ценности пищи зависит от выраженности ожирения, тяжести диабета, возраста больного, наличия сопутствующих заболеваний и осложнений диабета и т. д. Предложено много диет с ограничением энергетической ценности до 800—1200 ккал/сут. Опыт показывает, однако, что столь жесткие ограничения плохо переносятся боль­ными из-за нарушений самочувствия, резкого снижения

129

жизненного тонуса и работоспособности. Редкие больные в состоянии долго выдержать такую диету.

Нужно сказать, что по разным причинам во всех стра­нах больные сахарным диабетом плохо соблюдают диету. Так, по данным Национального комитета здоровья США, лишь у половины лиц, страдающих диабетом, питание соответствует терапевтическим требованиям. Еще хуже обстоит дело с диетотерапией ожирения. Как сообщает Ф. Фелиг (1985), сниженную массу тела сохраняют годами лишь около 20% тучных в прошлом больных.

По-видимому, столь значительное ограничение энерге­тической ценности пищи тучного больного диабетом, хотя и очень желательно, практически мало реально. Больного целесообразно ориентировать не на быстрое и значитель­ное похудание, а на постепенную, но коренную перестрой­ку жизненного уклада, житейских привычек для успешного лечения столь тяжелого и угрожающего многими ослож­нениями заболевания, как диабет.

Психологические аспекты лечения ожирения—едва ли не самые важные и сложные. Успех терапии определяется тем, насколько активно больной сотрудничает с врачом. Привычка вставать из-за стола с ощущением легкого голо­да, подавлять влечение к вкусной еде вьфабатывается у больных очень трудно.

При расчете диеты сниженной энергетической ценнос­ти, обеспечивающей отрицательный энергетический баланс, т. е. постоянное превышение энерготрат над поступлением энергии с пищей, можно первоначально исходить из по­требности в энергии для поддержания основного обмена— 20—25 ккал/(кг-сут) умноженной на идеальную массу тела в килограммах. Это значит, что диета больного ростом 160—180 см должна содержать 1200—2000 ккал/сут. Состав диеты на 1500 ккал/сут для больных ИНСД в сочетании с ожирением см. в приложении. При этом больной должен худеть не более чем на 0,5—1 кг в неделю. При такой диете больным, способным переносить однодневные еще большие ограничения в пище, не переедая на следующий день, можно рекомендовать разгрузочные дни по выход­ным (лучше по субботам): творожные (0,5 кг нежирного творога), фруктовые (1—1,5 кг яблок или апельсинов), овощные (1,5 кг капусты, редиса, огурцов, помидоров), мясо-овощные (300 г вареного мяса, 200—300 г свежих овощей), кефирно-творожные (250 г нежирного творога и 1 бутылка кефира) и т. п.

Модные несбалансированные варианты низкоэнергетиче-

130

скои диеты (мало углеводная, низкожировая, обогащенная лирами, высокобелковая и т. д.) не имеют каких-либо преимуществ перед сбалансированной. Кроме того, несба-чансированные пищевые режимы нежелательны при диабете в связи с их кетогенным влиянием. Не показано при диабете тучных и лечение голодом.

Диета больного ИНСД сочетающимся с ожирением должна содержать белка 1 г/(кг • сут), что обеспечивает 16—20% ее энергетической ценности. Часто рекомендуемое повышение количества белка до 1,5—2 г/кг в расчете на специфически-динамическое его действие нецелесообразно. В последнее время показано, что “белоксберегающее мо­дифицированное голодание” сопровождается повышением холестеринемии, урикемии, частоты желчнокаменной болез­ни и даже учащением случаев внезапной смерти. Остальная часть энергетической ценности диеты должна покрываться на 50% углеводами и на 30% жирами (главным образом ненасьпценньпли).

Диетолечение ИНСД должно сочетаться с физическими нагрузками. Их интенсивность зависит от возраста боль­ного, избытка массы тела, осложнений и сопутствующих заболеваний. Можно рекомендовать лечебную гимнастику, ходьбу, а при отсутствии противопоказаний со стороны сердечно-сосудистой системы, почек, органа зрения—пла­вание, бег, ходьбу на лыжах, садоводство и огородниче­ство, спортивные игры.

Больной должен быть осведомлен об энерготратах при различных бытовых и спортивных занятиях (см. прило­жение).

Лечение пероральными сахароснижающими средствами

Внедрение в клиническую практику сахароснижающих пероральных препаратов в 50-е годы XX века явилось существенным вкладом в терапию сахарного диабета. Пероральные противодиабетические средства у больных ИНСД при правильном определении показаний к их на­значению, несомненно, обладают рядом преимуществ перед инсулином.

Во-первых, при нормо- и гиперинсулинемии их при­менение патогенетически более обосновано и оправданно, чем заместительная терапия инсулином. Во-вторых, прием ^eкapcтв внутрь настолько удобнее постоянных инъекций, что каждому больному, которому назначается инсулин, приходится специально объяснять, почему ему нельзя

5"

131

“лечиться таблетками”. В-третьих, пероральные препараты благодаря более мягкому и постепенному влиянию на уро­вень сдхара крови, гораздо реже, чем инсулин, вызывают гипогликемические состояния. В-четвертых, прием перораль-ных препаратов реже (по сравнению с инсулинотерапиеи) сопровождается аллергическими реакциями и не дает таких неприятных осложнений, как липодистрофии.

Применяют две группы различных по химической струк­туре пероральных лекарственных средств гипогликемизирую-щего действия: сульфаниламиды и бигуаниды.

С ул ь ф а н ил а м ид ы

Сульфаниламидные сахароснижающие препараты отно­сятся к производным сульфонилмочевины. Исключение составляет гликодиазин, являющийся дериватом сульфапи-римидина, в нашей стране не применяемый. По данным разных авторов, их принимают от 20 до 40% всех боль­ных диабетом. Можно уверенно утверждать, что в 80-е годы препаратами сульфонилмочевины лечится по меньшей мере каждый третий больной сахарным диабетом.

Идея использовать сульфаниламидные препараты для лечения сахарного диабета родилась из частных наблюдений за легким гипогликемизирующим действием сульфанилами-дов, применявшихся для терапии бактериальных инфекций. В последующем усилиями ряда исследователей, прежде всего французского ученого Laubauers, были созданы суль-фонилмочевинные препараты с выраженным сахароснижаю-щим эффектом, но лишенные или почти лишенные анти­микробного действия. В 1955 г. началось широкое и по­всеместное применение производных сульфонилмочевины в клинической практике.

Все 30 лет клинического использования антидиабети­ческих сульфаниламидных препаратов были одновременно годами интенсивного изучения механизма их действия. Однако он и сегодня представляется очень сложным и не до конца выясненным.

В механизмах сахароснижающего влияния производных сульфонилмочевины можно выделить панкреатический и внепанкреатический компоненты.

Уже первые исследователи твердо установили, что в эксперименте сульфаниламиды способны осуществлять са-хароснижающее действие только тогда, когда у животного сохранена часть островкового аппарата поджелудочной железы, выделяющая инсулин. В отсутствие эндогенного

132

инсулина и в эксперименте, и у больного сахарным диабе­том они неэффективны. Так возникли фундаментальные представления о непосредственном действии сульфанилами-дов на бета-клетки островков Лангерганса, стимулирующем выделение инсулина. Этот бета-цитотропный эффект произ­водных сульфонилмочевины получил многочисленные и разнообразные подтверждения. Сразу же после введения животному сульфаниламидного препарата можно видеть с помощью электронной микроскопии отчетливую дегра-щляцию бета-клеток, что свидетельствует о высвобожде­нии инсулина. В крови в это же время концентрация инсулина возрастает, а уровень сахара снижается. В после­дующем отмечается увеличение размеров островков, на­копление в бета-клетках гранул, нарастание содержания в них ДНК и белка. Все это позволяет считать, что производные сульфонилмочевины обладают не только бета-цитотропным (панкреатотропным), но и бета-цитотрофным (панкреатотрофным) действием.

Установлено, что сульфаниламиды стимулируют вы­свобождение инсулина из поджелудочной железы, не толь­ко и не столько путем непосредственного действия на бета-клетки, сколько путем восстановления их чувствитель­ности к глюкозе. Дело в том, что у больных ИНСД чувствительность рецепторов бета-клеток к стимулирующему влиянию глюкозы и других естественных секретогенов значительно снижена. Считается, что увеличение высвобож­дения инсулина в первую фазу происходит вследствие прямого действия препаратов сульфонилмочевины на бета-клетки. Усиление второй фазы секреции инсулина связы­вают с модулированным, приближенным к нормальному с помощью сульфаниламидного лекарственного средства влиянием гипергликемии. Сочетание приема препарата с едой приводит к значительно большему увеличению концентрации инсулина в крови, чем его прием без еды. Это важное обстоятельство нужно учитывать в клинике и назначать препараты сульфонилмочевины строго в связи с приемом пищи.

Выяснено, что увеличение секреции инсулина под действием сульфаниламидов наблюдается только на самых первых этапах их применения. Когда же лечение продол­жается несколько месяцев или лет, содержание инсулина в крови постепенно возвращается к тому уровню, на ко­тором оно было перед началом лечения или еще более снижается. Однако при этом достигнутая компенсация диабета, т. е. нормализация гликемии, сохраняется. Этот,

133

казалось бы, парадоксальный факт современные исследо­ватели объясняют следующим образом.

Панкреатотропное действие сульфаниламидов сочетается с интенсивным экстрапанкреатическим, которое, по некото­рым данным, имеет более важное значение. Как известно, ИНСД свойственна сниженная чувствительность перифери­ческих тканей к инсулину. В ее основе лежит уменьшение концентрации рецепторов инсулина на мембранах клеток, а также снижение сродства рецепторов к гормону. Под действием сульфонилмочевины увеличивается число рецеп-торных мест на клеточной мембране, нормализуется ик сродство к гормону, а затем в связи со снижением ин-сулинорезистентности и потребности в избыточной секре­ции инсулина поджелудочной железой инсулинемия воз­вращается к исходному уровню [Балаболкин М. И. и др, 1983]. Таким образом, нормализация инсулинорецепторного взаимодействия — одно из важнейших звеньев внепанкреати-ческого действия производных сульфонилмочевины. Неко­торые исследователи не исключают возможности и пост-рецепторного влияния сульфаниламидов, способствующего транспорту глюкозы внутри клетки [Nowak et al., 1983].

В последние годы обсуждается предположение, что основное значение в патогенезе ИНСД имеют не наруше­ния связывания инсулина с клеточными мембранными рецепторами, а какие-то пока еще не выясненные дефекты во внутриклеточной реализации инсулинового сигнала [Truglia et al., 1985]. Процессы передачи информации с рецептора на эффекторные ферментные системы, обеспе­чивающие транспорт и утилизацию глюкозы, очень сложны и разнообразны. Предполагают их разные повреждения, чем и объясняют гетерогенное гь ИНСД. Одни из этих повреждений корригируются препаратами сульфонилмоче­вины, другие нет, и с этим, возможно, хотя бы отчасти связана первичная сульфаниламидорезистентность (см. ниже).

Механизмы потенцирующего влияния сульфаниламидов на действие инсулина до сих пор обсуждаются. Сущест­вует мнение, что они способствуют инактивации протео-литических ферментов (в том числе печеночной инсули-назы), разрушающих инсулин, тормозят связывание инсулина с антителами и белками плазмы или освобождают его из этой связи. Однако окончательно этот вопрос еще не решен.

Усиливая поглощение глюкозы печенью и мышечной тканью, производные сульфонилмочевины способствуют увеличению синтеза и накоплению гликогена. Одновремен-

134

но снижается свойственный диабету усиленный глюко-неогенез. Очень важно антилиполитическое действие суль­фаниламидов, в результате чего в крови снижается со­держание триглицеридов, свободных жирньк кислот, хо­лестерина, кетоновых тел. Одни авторы считают это проявлением активации инсулина, другие относят на счет антилиполитического влияния непосредственно сульфанил­амидов.

В последнее время интенсивно изучается влияние суль-фонилмочевинньгх препаратов на секрецию гастроинтести-нальных гормонов, а также панкреатического глюкагона. Прямых и убедительных доказательств вовлечения гормо­нальных систем гастроэнтеро-инсулярной оси в инсулино-тропные эффекты сульфаниламидов пока не получено [Полторак В. В., Гладких А. И, 1985], но некоторые материалы представляют определенный интерес. Показано, в частности, что введение сульфаниламидов повышает секрецию поджелудочной железой соматостатина. Что ка­сается их влияния на секрецию глюкагона, то как будто бы продолжительное назначение сульфонилмочевины ингибиру-ет и базальное, и стимулированное приемом пищи вы­свобождение глюкагона в кровь. Эти вопросы, однако, еще далеки от окончательного решения.

Показания к применению препаратов сульфонилмочевины. Как следует из современных представлений о механизмах сахароснижающего действия сульфаниламидов, основным показанием к их применению следует считать среднетя-желый ИНСД, а также состояния, пограничные между легким и среднетяжелым ИНСД, когда диета, ранее ком­пенсировавшая нарушения обмена, перестала обеспечивать устойчивую нормализацию гликемии.

У таких больных можно рассчитывать на хороший лечебный эффект сульфонилмочевины, обеспечиваемый ее бета-цитотропным, бета-цитотрофным действием, а также нормализующим влиянием на нарушенное инсулинорецеп-торное взаимодействие. Обычно это больные старше 35— 40 лет, с нормальной или несколько избыточной массой тела, со стабильным течением диабета, без склонности к кетоацидозу. Иногда таких больных приходится перево­дить с инсулинотерапии на лечение пероральными препа­ратами. Полная замена сульфаниламидами инсулина воз­можна тогда, когда суточная доза инсулина не превышает 40—50 ЕД. Шансы на успех тем выше, чем менее про­должительным был период лечения инсулином. Однако и при достаточно продолжительной многолетней инсулино-

135

терапии можно попытаться перевести больного на прием сульфаниламидов. У тучных лиц из-за свойственной им инсулинрезистентности нередко оказывается успешной за­мена и значительно больших доз инсулина. Даже если полная замена инсулина окажется невозможной, то ком­бинированная терапия обеспечивает снижение суточной потребности в нем (см. с. 160).

Из этих соображении производные сульфонилмочевины применяют в комбинации с инсулином при тяжелой форме ИНСД, особенно при инсулинрезистентности, когда суточ­ная доза инсулина превышает 50—60 ЕД. Так, в наблю­дениях Е. А. Васюковой, А. М. Грановской-Цветковой (1975) комбинация глибенкламида с инсулином у лиц с тяжелой формой диабета позволила снизить суточную потребность в инсулине со 102 до 64 ЕД.

Если монотерапия сульфаниламидами при среднетяже-лом диабете оказывается недостаточной для полной ком­пенсации метаболических нарушений, то рекомендуется добавить к проводимому лечению бигуаниды. При отсут­ствии эффекта от этой комбинации препаратов к ней присоединяют инсулин, и потребность в нем оказывается меньшей, чем при монотерапии инсулином.

Помимо перечисленных показаний к применению пре­паратов сульфонилмочевины, существует еще клиническая ситуация с неопределенными показаниями к назначению сульфаниламидов. Противоречивость в оценке некоторых показаний к лечению ими свойственна как отечественным, так и зарубежным специалистам.

Речь идет о назначении сульфаниламидов при легком ИНСД, а также при скрытом (латентном) диабете, по современной классификации—при нарушенной толерантнос­ти к глюкозе.

В. Г. Баранов, Л. Ш. Оркодашвили (1973) считают, что при диабете, компенсируемом одной диетой, даже “при самом благоприятном диетическом лечении целесообразно широко применять пероральные противодиабетические сред­ства”. Такую установку распространяют и на все случаи нарушенной толерантности к глюкозе, когда гликемия по данным глюкозотолерантного теста достигает через 1 ч после нагрузки 200 мг% (11 ммоль/л), а через 2 ч— 150 мг% (8,25 ммоль/л) [Баранов В. Г., Гаспарян Э. Г., 1983]. Основанием для подобной точки зрения являются представления о трофическом влиянии производных суль­фонилмочевины на островковый аппарат поджечудочной железы, вследствие чего повышение синтеза и выделения

136

инсулина сочетается с гиперплазией бета-клеток. При лег­ком диабете и при нарушении толерантности к глюкозе рекомендуют бутамид по 0,5 г 2 раза в день в течение 1—1 Уа лет. Если после этого нарушение толерантности к глюкозе по данным глюкозотолерантного теста сохранит­ся, то лечение продлевается еще на 1 год. Сходную по­зицию занимают ряд зарубежных авторов, рекомендующих профилактическую сульфаниламидотерапию лицам с нару­шенной толерантностью к глюкозе, а также больным легким диабетом с целью предупредить как дальнейшее прогрессирование метаболических расстройств, так и осо­бенно развитие диабетической ангиопатии [Carlstrom et al., 1979; Ratzmann et al., 1983].

Другие исследователи высказывают сомнения в целе­сообразности профилактического применения сульфанилами­дов. В ряде работ по данному вопросу не обнаружено каких-либо преимуществ сульфаниламидотерапии перед диетотерапией в предупреждении прогрессирования скры­того диабета в явный, а также в улучшении толерант­ности к глюкозе [Paroz et al., 1978; Magyar, 1978]. А. С. Ефи­мов и соавт. (1983) высказывают опасение, что слишком раннее, по существу преждевременное, назначение произ­водных сульфонилмочевины может привести к перенапря­жению и истощению бета-клеток путем избыточной их стимуляции. Мы считаем, что применение препаратов сульфонилмочевины при диабете, компенсируемом с по­мощью диеты, и при нарушенной толерантности к глюкозе нецелесообразно.

Противопоказания. Препараты сульфонилмочевинного ряда абсолютно противопоказаны при кетоацидозе, кето-ацидемической прекоме и коме, а также при гиперосмо-лярной и лактоацидемической комах. Столь же категори­чески противопоказаны они при беременности любых сроков и в течение всего периода лактации. Как бы ни была совершенна компенсация диабета сульфанилами­дами, с наступлением беременности больную необходимо переводить на инсулинотерапию. Другими показаниями для временного назначения инсулина (иногда с отменой суль­фаниламидов, иногда на фоне их приема) становятся не­обходимость полостного хирургического вмешательства, острая инфекция, тяжелое обострение хронической инфек­ции (хронический пиелонефрит, хронический бронхит и др.). Не рекомендуется применять сульфонилмочевинные препа­раты при цитопенических состояниях (лейкопения, тромбо-цитопения) любого генеза.

137

Следующая группа противопоказаний—тяжелые парен­химатозные поражения печени и почек (острый и хрони­ческий активный гепатит, цирроз печени, все заболевания почек со значительным снижением клубочковой фильтрации и тем более азотовыделительной функции). Некоторые авторы рекомендуют соблюдать особую осторожность при лечении сульфаниламидами больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки [Балаболкин М. И., Гаври-люк Л. И., 1983]. В настоящее время сульфонилмоче-винные препараты практически не применяются при ИЗСД.

Особо следует сказать о том, в какой мере препят­ствуют сульфаниламидотерапии диабетические поражения сосудов. Безусловным противопоказанием к их назначению является диабетическая гангрена конечности, а также тя­желая нефроангиопатия с нефротическим синдромом или нарушением азотовыделительной функции. При ангиопатии другой локализации и другой выраженности важнее всего максимально возможная компенсация диабета. Необходимый для этого лекарственный режим выбирают в соответствии с общими правилами.

Побочные явления и осложнения терапии сахароснижаю-щими сульфаниламидами в целом встречаются не чаще чем в 3-5% случаев. По данным Haupt, Schoffling (1977), они возникают при применении карбутамида в 5,4%, хлор-пропамида—в 4,1%, глибенкламида — в 1,2% случаев. По другим данным, побочные эффекты наиболее часто дает хлорпропамид.

Побочные явления, вызываемые препаратами сульфонил-мочевины, чаще всего неспецифичны — диспепсия или кож­ная аллергия. Диспепсические явления (тошнота, боль в эпигастрии, изредка рвота, понос) обычно проходят, если распределить суточную дозу на несколько приемов, принимая препарат после еды. Аллергические реакции, как правило, ограничиваются уртикарной сыпью, иногда только зудом. В их купировании достаточно хорошо за­рекомендовали себя антигистаминные препараты. Обычно после небольшого курса десенсибилизирующей терапии удается продолжить прием того же сульфонилмочевинно-го препарата, но иногда приходится заменить его другим. Очень редко аллергические явления приобретают характер тяжелого распространенного дерматита (иногда эксфолиа-тивного — синдром Лайела) или становятся отчетливо ана-филактоидными с отечностью и гиперемией кожи, сни­жением артериального давления, одышкой и т. д. В таких

138

случаях аллергогенныи препарат следует немедленно от­менить, отказаться от применения сульфаниламидов, на­значить больному глюкокортикоиды.

Описано токсическое действие производных сульфонил-мочевины на костный мозг с развитием лейкопении, тром-боцитопении и даже агранулоцитоза. Эти осложнения чрезвычайно редки, но ввиду их крайней опасности о них надо всегда помнить. Рекомендуется периодически контро­лировать лечение сульфаниламидами клиническим анализом крови с подсчетом количества тромбоцитов.

В связи с тем что лечение хлорпропамидом изредка осложняется холестатической желтухой, целесообразно 1 раз в месяц исследовать мочу на уробилин и периодически исследовать билирубин и активность щелочной фосфатазы крови. Если сульфаниламиды назначают больному с нетя­желым хроническим заболеванием печени (хронический персистирующий гепатит, гепатостеатоз), то желательно убедиться в отсутствии их токсического влияния на гепа-тоциты с помощью повторного определения активности сывороточных аминотрансфераз.

При приеме сахароснижающих сульфаниламидных пре­паратов, особенно хлорпропамида и глибенкламида, воз­можно развитие гипогликемических состояний. Их считают нетяжелыми. Однако необходимо учитывать, что больные, принимающие сульфаниламиды, обычно старше 40—50 лет, и среди них много страдающих ишемической болезнью сердца и мозга. Некоторые авторы [Балаболкин М. И., Гаврилюк Л. И., 1983; Петридес П. и др., 1980] справед­ливо подчеркивают чрезвычайную опасность гипогликемии, индуцированной сульфонилмочевинными препаратами, у лиц пожилого возраста. В наблюдениях Asplund и соавт. (1983) средний возраст 57 больных, у которых приступы гипо­гликемии возникли на фоне приема глибенкламида, со­ставил 75 лет, причем 20% из них были в возрасте 85 лет и старше. Гипогликемическое состояние в таких случаях начинается постепенно, без бурной вегетативной симпто­матики, и протекает иногда с отчетливыми очаговыми неврологическими знаками, имитируя острое нарушение мозгового кровообращения. По нашим наблюдениям, такая гипогликемия особенно характерна для больных с так на­зываемой лакунарной болезнью мозга. Под влиянием гипо­гликемии у них как бы оживают старые очаги поражения мозга, создавая впечатление повторного инсульта той же локализации, что и предыдущий. Необходимо также иметь в виду, что из-за большой продолжительности действия

139

хлорпропамида гипогликемия, однажды возникнув, может повторяться в течение тех же суток.

Возникновение гипогликемии, как правило, свидетель­ствует о передозировке препарата и требует снижения дозы или пересмотра диетического режима с переносом приема углеводсодержащих продуктов на то время суток, когда отмечено чрезмерное снижение уровня сахара крови. Кроме того, надо убедиться, что больной не принимал алкоголя, а также некоторых лекарственных препаратов, потенцирующих сахароснижающий эффект сульфанилами-дов. Это ацетилсалициловая кислота, производные пира-золона, оральные антикоагулянты, туберкулостатические средства (ЛАСК, этионамид), тетрациклин, циклофосфан, антимикробные сульфаниламиды пролонгированного дейст­вия (сульфадиметоксин и др.), конкурирующие с произ­водными сульфонилмочевины за связь с белками плазмы.

Иногда причина гипогликемии—кумуляция сульфанила-мидных препаратов, обусловленная нарушением функции почек. С мочой выделяется почти 100% карбутамида, 90% глипизида, 80-90% хлорпропамида, 80-85 Уо толбутамида, 65% гликлазида и около 50% глибенкламида. В клинической практике о нарушении функции почек обычно судят по задержке азотистых шлаков (остаточный азот) или креатини-на. Между тем уровень креатинина в крови превышает нормальные значения только тогда, когда клубочковая фильт­рация снижается до 25—30 мл/мин, а функционирует не более 30% общего числа клубочков. Кумуляция некоторых веществ иногда возникает раньше, чем появляются лабора­торные признаки ретенции азотистых шлаков. Нормальное содержание в крови креатинина не дает гарантии полностью сохранного почечного клиренса сульфонилмочевинных препаратов.

Несколько условно к осложнениям терапии можно от­нести развитие сульфаниламидорезистентности. Различают первичную и вторичную сульфаниламидорезистентность. Первичная нечувствительность к сульфаниламидам обнару­живается при первой попытке лечить ими больного прибли­зительно в каждом пятом случае. Причина ее остается неясной. Есть предположение, что она связана с отсутствием или нарушением рецепции производных сульфонилмо-ч:вины.

Вторичная сульфаниламидорезистентность развивается постепенно, после определенного периода их успешного применения. По данным А. С. Ефимова (1984), 40—50% боль­ных, 6—10 лет эффективно лечившихся препаратами сульфо-

140

нилмочевины, в связи с утратой чувствительности к ним переводятся на инсулинотерапию. Иногда вторичная суль­фаниламидорезистентность развивается уже через несколько месяцев после начала приема препарата, но чаще — через 3—6 лет. Однако иногда больные эффективно лечатся произ­водными сульфонилмочевины 15—18 лет.

В литературе уже давно обсуждается вопрос: не является ли причиной вторичной резистентности к сульфаниламидам истощение бета-клеток островкового аппарата в результате их продолжительной стимуляции? Некоторые исследователи считают, что такая “истинная поздняя сульфаниламидоре­зистентность” возможна и возникает только у 4% больных [Mehnert H., 1980]. В. В. Полторак, А. И. Гладких [1985], обсто­ятельно проанализировав литературу вопроса, пришли к вы­воду, что убедительных доказательств истощающего влияния сульфонилмочевины на бета-клеточный аппарат не суще­ствует.

Изучение конкретных случаев сульфаниламидорезистент­ности всякий раз выявляет ряд существенных изъянов в организации лечения (неправильное определение показаний, неадекватный выбор препарата или его дозы, нарушения диетического режима, бессистемность в приеме препарата и т. д). У больных в ближайшем анамнезе обнаруживаются психические травмы, инфекционные заболевания, способст­вующие срыву компенсации диабета. Заслуживает внимания и то, что при развитии резистентности к препарату увели­чение его дозы или замена другим, более сильно действую­щим нередко оказываются эффективными. Некоторые иссле­дователи полагают, что вторичную нечувствительность к сульфонилмочевинным препаратам нужно расценивать как следствие прогрессирования диабета, обусловленное его плохой компенсацией (Баранов В. Г., 1977]. Чтобы предотвра­тить или по крайней мере отсрочить развитие сульфанил­амидорезистентности, надо соблюдать ряд правил, о которых будет сказано ниже (см. с. 149).

В 1970—1971 гг. появились сообщения Университетской группы по программе сахарного диабета, объединяющей 12 колледжей США, еще об одном осложнении сульфанил-амидотерапии. Эти данные до сих пор обсуждаются и комментируются диабетологами разных стран. В работе американских исследователей было показано, что больные, лечившиеся толбутамидом, умирали от ИБС чаще, чем лица, получавшие в качестве антидиабетической терапии инсулин или плацебо в сочетании с диетой. Авторы категорично заключили, что сульфонилмочевинные препараты увеличи-

141

вают летальность больных диабетом от поражений сердечно­сосудистой системы.

Ближайшее рассмотрение этих материалов обнаружило в проведенном исследовании настолько существенные методи­ческие дефекты, что вызвало у большинства эндокринологов недоверие к результатам и выводам. Прежде всего вызывает возражения то, что всем больным назначалась одна и та же доза толбутамида —1,5 г. Толбутамидом лечили больных диабетом разной тяжести, с пограничными и даже нормаль­ными показателями глюкозотолерантного теста. Авторы не добивались нормализации показателей углеводного и липид-ного обмена, а это важнейшее условие, при котором анти­диабетическая терапия может быть успешной и благотворно влиять на эволюцию диабетической ангиопатии. Действие различных терапевтических режимов на состояние сердечно­сосудистой системы можно сопоставлять только тогда, когда каждый из них обеспечивает у каждого больного надежную и стойкую компенсацию диабета. Формируя сравниваемые груп­пы больных, авторы игнорировали различия в предрасполо­женности к ИБС мужчин и женщин, не учитывали наличие факторов ее риска, назначали инсулин в одной и той же дозе и т. д.

В работах отечественных авторов было показано, что ре­шающее значение для прогрессирования сосудистой патоло­гии имеет отсутствие компенсации диабета, какую бы саха-роснижающую терапию ни получал больной. Если обеспечена компенсация метаболических нарушений, то различий в частоте диабетической ангиопатии при сульфаниламидотера-пии и лечении инсулином выявить не удается. Говорить о прогрессировании ИБС как осложнении сульфаниламидотера-пии сахарного диабета нет оснований.

Среди применяемых в настоящее время сахароснижаю-щих лекарственных средств сульфонилмочевинного ряда различают препараты I и II генераций. Сульфаниламиды I генерации начали использовать с 1955 г., их эффективные дозы исчисляются дециграммами. Это толбутамид, карбу-тамид, хлорпропамид. Препараты П генерации были синте­зированы позднее, применяются с 1966 г. Они более эффектив­ны и менее токсичны. Глибенкламид, глюренорм, предиан назначают в дозах, составляющих несколько миллиграммов или десятков миллиграммов (табл. 9).

Б у т а м и д — 1”1-(пара-Метилбензолсульфонил)-М'-н-бутилмочевина — препарат, обладающий наименьшей гипо-гликемизирующей активностью, но и наименьшей среди сульфаниламидов I генерации токсичностью. Полностью

142

Таблица 9 Фарманотерапевтичесная характеристика наиболее употребимых сульфаниламидных препаратов с началом действия через 1/2—1 ч

Гене­рация	Основное название	Важнейшие аналоги	Форма выпуска	Максимум действия, ч	Продолжи­тельность действия, ч	Макси­мальная суточная доза	Сроки полного проявления эффекта	Поддержи­вающая доза, г	Периодич­ность приема
I	Толбутамид,	Бутамид, диабетод, до-	Таблетки	Через	10-12	2 г	Обычно	0,5-1,5	2 раза в день
	Д-860	липол, орабет, ориназа,	по	5-7			в тече­		с интер­
		отербен, растинон, тол-	0,25 г				ние		валом
		бусал	и0,5г				первой		10 ч
							недели,
							реже
							через
							2—3 нед
I	Карбугамид,	Алентин, букарбан,	Таблетки	Через 4-6	10-12	1,5 г	В течение	0,5-1,0	2 раза в
	BZ-55	глюцидорал, глюкофрен,	по 0,5 г				1—2 нед		день с
		исорал, инвенал, изорал,							интерва­
		надизан, оранил, талантон							лом 10 ч
I	Хлорпропамид,	Диабинез, меллинез	Таблетки	Через	До 24	При	В течение	0,125-0,25,	1 раз в день
	Р-607		по 0,1 г	2-4		глике­	первой	реже	утром
			и 0,25 г			мии	недели,	0,5
						более	иногда
						11,1	на 2-й
						ммоль	и 3-й
						л—	неделе
						0,5 г;
						ме­
						нее—
						11,1
						ммоль
						л —
						0,25 г

Продолжение

Гене­	Основное название	Важнейшие аналоги	Форма	Максимум	Продолжи­	Макси- •	Сроки	Поддержи­	Периодич­
рация			выпуска	действия,	тельность	мальная	полного	вающая	ность
				ч	действия, ч	суточная	проявления	доза, г	приема
						доза	эффекта
II	Глибенкламид,	Даонил, манинил,	Таблетки	Через	До 24	0,015 г	В течение	0,0025-	1—2 раза в
	НВ-419	ЭУГЛИКОН-5	по	4-8			2-3 нед	0,015	день
			0,005 г
II	Гликлазид	Диамикрон,предиан,	Таблетки	Через	До 20	0,24-	В течение	0,08-	2—3 раза в
		диабетон	по	4-8		0,32 г	1 нед	0,24	день
			0,08 г
Ы	Глюренорм	Гликвидон	Таблетки	Через	До 10	0,09-	В течение	0,015-	1—3 раза в
			по	2-3		0,12 г	1—2 нед	0,06	день
			0,03 г
U	Глипизид	Глибинез, минидиаб	Таблетки	Через	До 24	0,02 г	В течение	0,0025-	1—2 раза в
			по	4-8			2 нед	0,015	день
			0,005 г

лишен антибактериального действия. Благодаря быстрому всасыванию начинает оказывать сахароснижающее влияние через 1 ч после приема, наибольший эффект наблюдается между 5-м и 7-м часом, у некоторых больных — между 4-м и 8-м часом. Продолжительность действия—не более 12 ч. Выпускается в СССР в таблетках по 0,5 и 0,25 г (в упаковке 50 таблеток).

Существуют две схемы применения бутамида В. Г. Бара­нов (1977) рекомендует назначать его 2 раза в день за 1 ч до еды с интервалом 10—12 ч (утром и вечером). Начальная разовая доза стандартна —1 г (суточная 2 г). Увеличение дозы не усиливает эффекта препарата, но увеличивает риск побочного действия. Обычно действие обнаруживается по снижению гликемии и глюкозурии уже на первой неделе лечения, но окончательно оценить его сахароснижающий эффект можно только через 2—3 нед. При условии достиже­ния нормогликемии и аглюкозурии спустя этот срок вечер­нюю дозу уменьшают до 0,5 г, а еще через 2—3 нед снижают вдвое и утреннюю дозу. При необходимости (появление гипо-гликемических состояний) поддерживающая доза может быть еще меньшей (0,5 г утром и 0,25 г вечером или по 0,25 г 2 раза в день).

Большинство диабетологов считают рациональным начи­нать лечение бутамидом с 0,5 г 2—3 раза в день сразу же после еды. При недостаточности этой дозы через не­сколько дней ее можно повысить, доведя до 2,0—2,5 г/сут и даже до 3 г/сут. Через 10—14 дней дозу постепенно снижают Поддерживающая доза может варьировать от 0,25 г до 1 г, иногда до 1,5 г.

При переводе больного ИНСД с инсулинотерапии на сульфаниламидотерапию исходят из того, что полная замена бутамидом инсулина реальна, если его доза у лиц с массой тела, близкой к идеальной, не выше 20—30 ЕД Для замены 10 ЕД инсулина требуется приблизительно 0,5—1 г бутамида. Смену препарата лучше проводить посте­пенно. Бутамид назначают на фоне прежней дозы инсули­на и, лишь убедившись в его эффективности, дозу инсу­лина уменьшают на 6—10 ЕД/сут.

Цикламид — N-(na/”a -метилбензолсульфонил) - N¹-циклогексилмочевина. Препарат по фармакодинамическим и фармакокинетическим характеристикам близок к бутамиду, но несколько активнее его. Применяется в дозах, не превышающих 1,5 г/сут. Схемы лечения те же, что для бутамида. Выпускается в СССР в таблетках по 0,25 г, в упаковке 20 таблеток.

145

Хлоцикламид — 1'<-(яара-Хлорбензолсульфонил)-М'-циклогексилмочевина. Препарат несколько активнее цикла-мида. Можно попытаться использовать его при резистент-ности к бутамиду и букарбану. Назначают 2—3 раза в день. Поддерживающая доза 0,25-0,75 г, максимальная суточная доза 2 г. Вьшускается в СССР в таблетках по 0,25 г, в упаковке 20 таблеток.

Букарбан — 1N-(пара-Аминобензолсульфонил) - n'-h -бутилмочевина. В молекулу букарбана введена аминогруппа, что сближает его с сульфаниламидами противомикробного действия и обеспечивает небольшой бактериостатический эффект. Начало сахароснижающего действия через 1 ч, максимум через 4—6 ч, продолжительность около 12 ч. Препарат эффективнее бутамида и цикламида и нередко оказывает действие при резистентности к ним. Частота побочных явлений также выше, чем у названных препаратов. По общепринятому мнению, суточная доза не должна быть больше 1,5 г.

Рекомендуется проводить терапию букарбаном по той же схеме, что и бутамидом. Максимальная эффективность букарбана оценивается через 2 нед, хотя может проявиться и значительно раньше.

Показания к назначению букарбана в комбинации с препаратами инсулина и бигуанидами те же, что и для бутамида. Доза его при этом 0,5—1 г. Букарбан в дозе 0,5 г способен заменить 10—20 ЕД инсулина, хотя это соотношение ориентировочное и у разных больных может варьировать.

Если монотерапия букарбаном оказывается недостаточной для компенсации, то можно комбинировать 1—2 таблетки букарбана с хлорпропамидом или глибенкламидом. Посколь­ку дозы обоих препаратов в этом случае невысоки, риск развития побочных явлений снижается при отчетливом увеличении сахароснижающей активности.

Букарбан выпускается в ВНР в таблетках по 0,5 г (по 50 таблеток в упаковке).

Хлорпропамид — И-(яора-Хлорбензолсульфонил) - N' -пропилмочевина. Это самый активный сахароснижающий препарат I генерации. Начало действия — через ^л/г—\ ч после приема, максимум—через 2—4 ч. Продолжительность дейст­вия в среднем около 24 ч, иногда больше (с чем связана возможность кумуляции и развития гипогликемических состояний), иногда меньше (возникает гипергликемия ночью и к утру следующего дня).

Препарат принимают 1 раз в день, перед завтраком, реже

146

после завтрака. Начальная доза 0,25 или 0,5 г в зависи­мости от уровня гликемии. На непродолжительное время дозу можно увеличить до 0,75 г, но тогда ее делят на 2 приема — за завтраком и за обедом. Максимальный эффект иногда обнаруживается через 2—3 нед после начала лечения, тогда дозу снижают до поддерживающей (от 0,125 г до 0,5 г).

Если элиминация хлорпропамида из организма ускорена, т. е. если к концу суток его сахароснижающее действие заметно ослабевает, то утренний прием препарата сочетают с вечерним приемом бутамида или букарбана. При высокой чувствительности к хлорпропамиду, когда компенсирующая доза не превышает 0,25 г, можно попытаться перейти на прием менее активных препаратов I генерации. Вообще хлорпропамид лучше использовать при первичной или вторичной резистентности к бутамиду, цикламиду и бу­карбану.

Хлорпропамид, как и названные выше средства, можно применять в комбинации с препаратами инсулина и бигуа­нидами. Заменяя инсулинотерапию приемом хлорпропамида, исходят из того, что ориентировочно 0,25 г хлорпропамида эквивалентны 20 ЕД инсулина.

Хлорпропамид выпускается в СССР в таблетках по 0,25 г, в упаковке 20 таблеток.

Манинил — 1^-Щ2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)-этил]-фенилсульфонил}-М'-циклогексилмочевина. Препарат II гене­рации. Одно из показаний к его назначению — первичная и вторичная резистентность к препаратам I генерации.

Начинает действовать через 1 ч после приема, макси­мум эффекта между 4-м и 8-м часом. Считается, что манинил — препарат суточного действия, на самом деле, видимо, продолжительность его сахароснижающего влияния несколько меньше —18—20 ч, а по представлениям отдель­ных авторов, не превышает 12 ч.

Манинил принимают утром, сразу после завтрака, начиная с 1/2—1 таблетки в день. При недостаточном эффекте дозу повышают, прибавляя каждые 5—7 дней по 1/2 таблетки. Максимальная доза 3 таблетки (15 мг/сут). Суточную дозу, если она не выше 10 мг, можно при­нимать в 1 или 2 (утром и вечером) приема. Если она составляет 15 мг, то ее принимают всегда дробно (за завтраком и ужином или обедом).

Если монотерапия манинилом не обеспечивает компен­сации, его иногда комбинируют с бигуанидами или препа­ратами инсулина:

147

Манинил производится в ГДР в таблетках по 0,005 г, в упаковке 120 таблеток.

Предиан — 1-[метил-4-фенилсульфонил (3) пергидро-пентана (с) пирролил-21-мочевина. Препарат, недавно вошед­ший в клиническую практику. Сочетает в себе сахаросни-жающий эффект сульфонилмочевинного производного II генерации с активным влиянием на гемостаз. Предиан снижает способность тромбоцитов к агрегации, уменьшая, таким образом, активность тромбоцитарного звена гемоста-за и выраженность хронической внутрисосудистой микро-гемокоагуляции. Последней придают важное значение как в расстройстве микроциркуляции при диабете, так и в генезе диабетической ангиопатии. Кроме того, есть дан­ные, что предиан активирует фибринолиз. Предполагают, что гипогликемизирующее действие осуществляет сам пре­парат, а сосудозащитное действие связано с одним из его метаболитов.

Предиан начинает действовать через 1 ч после приема, максимум эффекта наблюдается между 4-м и 8-м часом, продолжительность действия немного меньше 20 ч. Ангио-протективное влияние проявляется после 3 мес лечения и еще отчетливее — через 6—12 мес.

Лечение предианом начинают с приема во время завтрака У2 таблетки. Дозу постепенно повышают до 2—3, максимум 4 таблеток. Суточную дозу делят на 2, реже на 3 приема (например, 2 таблетки за завтраком, 1 таблетка за ужином).

Дальнейшее повышение дозы не усиливает сахароснижа-ющего эффекта.

Поскольку способность предиана одновременно оказывать сахароснижающее и ангиопротективное действие уникальна, его место в лечении диабета среди других производных сульфонилмочевины до сих пор определено недостаточно четко.

Препарат выпускается в СФРЮ (под названием диа-микрон—во Франции) в таблетках по 80 мг, по 60 табле­ток в упаковке.

Глюренорм — 1-циклогексил-3-[пара-2-(3, 4-дигидро-7-метокси-4,4-диметил-1,3-диоксо-2 (1Н)-изохинолил) этил! фенил] сульфонил]-мочевина. Сульфонилмочевинный препа­рат II генерации, отличающийся от других сульфаниламид-ных препаратов тем, что лишь 5% его метаболитов выделяется из организма почками. Основная часть их (95%) выделяется печенью в желчь и элиминируется через кишечник Это делает глюренорм препаратом выбора

148

при диабетическом поражении или сопутствующих заболе­ваниях почек.

Сахароснижающее действие начинается через 1 ч, достигает максимума через 2—3 ч после приема препарата и продолжается около 10 ч. Глюренорм рекомендуется принимать в начале приема пищи 1—3 раза в день. Начинают лечение с 1/2 таблетки утром, при необходи­мости постепенно увеличивают дозу, прибавляя по 1/2 таблет­ки. Обычная суточная доза составляет 11/2—2 таблетки и не должна превышать 90 мт.

Допускается кратковременное назначение 4 таблеток глюренорма.

Выпускается в СФРЮ в таблетках по 30 мг, в упаков­ке 30 таблеток.

Минидиаб— N-4-2-(5-MeTHunnipa3iffl-2-Kap6oKCHaMnao) -этил-бензолсульфонил-г4'-циклогексилмочевина. Препарат II генерации, быстро и полностью всасывается в кишеч­нике. Начало сахароснижающего эффекта через 1/2 - 1 ч после приема, максимум действия—через 4—8 ч, продол­жительность действия—24 ч.

Некоторые авторы рекомендуют начинать лечение минидиабом с 1/2 таблетки утром с последующим посте­пенным повышением дозы. Другие назначают начальную дозу в зависимости от исходной гликемии (2,5—10 мг/сут). Максимальная суточная доза до 4 таблеток, поддерживаю­щая—2,5—15 мг. Эффект препарата проявляется в течение 2 нед. По гипогликемизирующему влиянию минидиаб срав­ним с глибенкламидом.

Выпускается в Италии в таблетках по 0,005 г, в упа­ковке 50 таблеток.

Случаи диабета, первично резистентного к сахаро-понижающим сульфамиламидам, а также возможность развития вторичной нечувствительности к ним свидетельст­вуют о том, что длительное и эффективное лечение препа­ратами сульфонилмочевины возможно только при строгом соблюдении следующих условий.

1. Сульфаниламидотерапию можно использовать лишь при строгом учете показаний и противопоказаний к ней. Имеется в виду не только верификация типа диабета и оценка его клинического течения, но и обстоятельное изу­чение сопутствующих заболеваний, функционального состоя­ния почек и печени и т. д.

2. Назначать больному сульфаниламиды следует как можно раньше, как только врач убедился в недостаточной эффективности диетотерапии. Длительно существующая не-

149

корригируемая диетой гипергликемия снижает шансы на успех сульфаниламидотерапии.

3. Больные сахарным диабетом иногда считают, что сульфаниламидотерапия избавляет от необходимости строго соблюдать диету, думая, что отрицательное влияние диети­ческих погрешностей на углеводный обмен легко устранить лишней Уу-1 таблеткой лекарственного средства. Это совершенно неверно: при хаотичном питании компенсация диабета производными сульфонилмочевины не может быть устойчивой и постоянной.

4. Максимальный сахароснижающий эффект сульфанила-мидов может быть отсроченным, поэтому окончательно решать вопрос о чувствительности или резистентности боль­ного к тому или иному препарату следует не раньше чем через 2 нед после начала его приема. Отказ от продол­жения лечения в более ранние сроки, основанный на преждевременном заключении о его неэффективности (что нередко случается в практике), нерационален.

5. У всех больных необходимо добиваться полной компенсации диабета. Ни в коем случае нельзя доволь­ствоваться субкомпенсацией метаболических нарушений, как это часто делается в поликлинической практике. Если моно­терапия каким-либо препаратом сульфонилмочевины не обеспечивает полной компенсации, то необходимо немед­ленно испытать другие, с более интенсивным гипоглике-мизирующим действием.

Отсутствие эффекта от этих препаратов является пока­занием для перехода к комбинированным лекарственным режимам (сульфаниламиды и бигуаниды, сульфаниламиды и инсулин), инсулину.

Такой же порядок действий рекомендуется и при развитии вторичной сульфаниламидорезистентности, хотя такие больные из-за нежелания перейти на инсулинотерапию нередко годами продолжают принимать ставший неэф­фективным препарат. Длительно пребывая в состоянии де­компенсации (даже если гипергликемия сравнительно не­высока), они расплачиваются за это быстрым прогрессиро-ванием диабетической ангиопатии. Необходимо заметить, что своевременный перевод больного на инъекции инсулина в части случаев позволяет восстановить чувствительность к сульфаниламидам.

Если надежной компенсации диабета удается добиться применением доз инсулина, не превышающих 30—40 ЕД, то через 3—4 мес можно попытаться вернуться к сульфанил­амидотерапии.

150

Б игуан иды

О гипогликемизирующем действии производных гуани-дина было известно еще до открытия инсулина [Watanabe, 1918]. Однако попытки использовать их для лечения сахарного диабета оказались малоэффективными в связи с высокой токсичностью применявшихся препаратов дигуани-дового ряда (синталин А и В). Только начиная с 1957 г., когда были синтезированы сначала фенэтилбигуанид, затем диметилбигуанид и бутилбигуанид, началось внедрение этой группы лекарственных средств в клиническую практику.

Механизм действия бигуанидов полностью неясен. Установлено, что бигуаниды, как и производные сульфо­нилмочевины, оказывают сахароснижающее влияние только при наличии в организме эндогенного или экзогенного инсулина. Однако в отличие от сульфаниламидов бета-клеточный аппарат поджелудочной железы не является точкой приложения их действия: на секрецию и высвобож­дение инсулина они не влияют.

Бигуаниды потенцируют действие инсулина, усиливая проницаемость мембран мышечных клеток для глюкозы, облегчая ее транспорт внутрь клетки, зависимый от присутст­вия инсулина. В связи с торможением бигуанидами вса­сывания глюкозы в пищеварительном тракте, а также стимуляцией липолиза уменьшается потребность в избыточ­ной продукции инсулина поджелудочной железой. В резуль­тате исходная гиперинсулинемия тучного больного ИНСД снижается. В свою очередь уменьшение инсулинсинтезирую-щей и инсулинвысвобождающей активности клеток остров-кового аппарата повышает связывание инсулина с рецепто­рами, хотя количество рецепторов при этом возрастает значительно меньше, чем при сульфаниламидотерапии [Балаболкин М. И. и др., 1983]. По данным других иссле­дователей, бигуаниды увеличивают количество инсулиновых рецепторов в периферических тканях, не изменяя при этом существенно уровень инсулинемии [Trischitta et al., 1983]. Как показали Lord и соавт. (1983), под влиянием метфор-мина возрастает лишь число рецепторов с низким сродством к инсулину.

Бигуаниды угнетают окисление глюкозы, стимулируя анаэробный гликолиз, что ведет к накоплению в тканях и крови избытка пировиноградной и особенно молочной кислоты. Одновременно ингибируется глюконеогенез в пе­чени и мышцах, причем, по некоторым данным, производ-

151

ные фенэтилбигуанида подавляют образование глюкозы глав­ным образом из аланина и глютаминовой кислоты, а производные диметилбигуанида — из лактата и пирувата. Бигуаниды способствуют гликогенизации печени, снижая гликогенолиз, и препятствуют жировой инфильтрации гепатоцитов.

Определенное значение в реализации гипогликемизирую-щего действия бигуанидов придают их способности тормо­зить всасывание глюкозы, а также аминокислот и жирных кислот в кишечнике.

Влияние бигуанидов на жировой обмен разительно отли­чается от действия на него инсулина. Они тормозят липо-генез, что проявляется снижением синтеза этерифицирован-ных жирных кислот, холестерина, триглицеридов и бета-липопротеидов. Считают, что антилипидогенное действие бигуанидов сочетается с прямым липолитическим действием. Важно, что наряду с этим бигуаниды обладают анорекси-генными свойствами.

Сочетание антилипидогенного и липолитического эффек­та с подавлением абсорбции глюкозы и жирных кислот в кишечнике, с уменьшением гиперинсулинемии у тучных больных диабетом, а также снижение у них аппетита очень выгодны. Бигуаниды способствуют уменьшению массы тела, восстановлению чувствительности периферических тканей к инсулину.

На белковый обмен бигуаниды действуют анаболически, способствуя транспорту аминокислот внутрь клетки и синтезу из них протеинов под влиянием инсулина.

Из других благоприятных эффектов бигуанидотерапии нужно отметить активизацию фибринолиза, что в сочета­нии с нормализующим действием на диабетические нару­шения липидного обмена особенно важно у лиц с атеро­склерозом, ИБС.

Интересно, что бигуаниды обнаруживают сахароснижаю-щую способность только у больных диабетом, а у здоро­вых людей уменьшают гликемию только при длительном голодании.

Показания к бигуанидотерапии. Бигуаниды применяют для лечения ИНСД как в виде монотерапии, так и в комбинации с сульфаниламидами и препаратами инсулина.

Как следует из представленных механизмов действия бигуанидов, на их сахароснижающий эффект логично рас­считывать при ИНСД с сохранной инсулинпродуцирующей функцией поджелудочной железы, особенно когда диабет сочетается с ожирением Прямым показанием к монотерапии

152

бигуанидами является среднетяжелый ИНСД у тучных (с массой тела 120% идеальной и более) без наклонности к кетоацидозу. Бигуаниды назначают также при легкой форме диабета тучных, особенно если диетотерапия не устраняет гиперлипидемию. Некоторые авторы применяют бигуаниды при нарушенной толерантности к глюкозе (скры­тый диабет, по старой терминологии) у взрослых, и у детей, считая возможным таким образом воспрепятствовать развитию явного диабета [Васюкова Е. А., Касаткина Э П., 1975; Баранов В. Г., 1977] Однако, с точки зрения дру­гих исследователей [Ефимов А. С и др, 1983], лечение бигуанидами в этом отношении не имеет сколько-нибудь убедительных преимуществ перед диетотерапией. Мы разде­ляем это мнение.

Следующее показание к применению бигуанидов — первичная или развитие вторичной сульфаниламидорези-стентности, а также непереносимость препаратов сульфо-нилмочевины.

В комбинации с сульфаниламидами и препаратами инсу­лина бигуаниды применяют чаще, чем в виде монотерапии Сульфаниламиды добавляют к бигуанидам (или наоборот) у больных ИНСД, если монотерапия препаратами той или другой группы не обеспечивает компенсации или для этого требуются их очень высокие дозы. Комбинированная тера­пия позволяет в таких случаях ограничиться меньшими дозами, не вызьшающими побочных действий. О соче­тании бигуанидов, сульфаниламидов и инсулина при инсулиннезависимом диабете см. с. 160

Бигуаниды абсолютно противопоказаны при кетоацидозе, коматозных и прекоматозных состояниях диабетического генеза, беременности и лактации, острых инфекциях и обострении хронических инфекционно-воспалительных забо­леваний, острых хирургических заболеваниях.

При увеличении печени бигуаниды можно назначать, если это проявление диабетического гепатостеатоза При дистрофических и инфекционно-аллергических заболеваниях печени возможно токсическое влияние бигуанидов на пе­ченочную паренхиму, что выражается в нарушении били-рубиновыделительной функции (иногда вплоть до видимой желтухи), изменениях функциональных печеночных проб При хроническом персистирующем гепатите их применяют с осторожностью, а при хроническом активном гепатите их лучше не назначать

Прямого токсического влияния на почки и гемопоэти-ческую функцию костного мозга в отличие от производных

153

сульфонилмочевины бигуаниды не оказывают. Однако при заболеваниях почек, приводящих к снижению клубочковой фильтрации, а тем более к ретенции азотистых шлаков и тяжелой анемии, они противопоказаны в связи с опас­ностью развития лактацидемии (см. ниже). С угрозой разви­тия лактацидоза связан запрет на применение бигуанидов и при ряде других патологических состояний — заболеваниях сердечно-сосудистой системы, приводящих к системной недостаточности кровообращения или органной гипоксии (инфаркт миокарда, стенокардия покоя, грубые расстройства кровообращения в сосудах нижних конечностей с синдромом перемежающейся хромоты и трофическими изменениями кожи), болезнях органов дыхания с острой или хрониче­ской дыхательной недостаточностью. Из тех же соображе­ний не рекомендуется давать бигуаниды больным старше 60 лет, лицам, выполняющим тяжелую физическую работу, употребляющим алкоголь Известен ряд лекарственных средств, прием которых при лечении бигуанидами усугубля­ет наклонность к молочнокислому ацидозу. Это салицилаты, антигистаминные средства, барбитураты, фруктоза, тетурам.

Побочные действия и осложнения. Самым частым по­бочным эффектом бигуанидов является диспепсия, которая обычно начинается с металлического привкуса во рту, поташ-нивания, боли. в животе. Она может прогрессировать, приво­дя к повторной рвоте, диарее, астенизации больного. Желудочно-кишечная диспепсия проходит после отмены препарата, после чего обычно удается продолжить лечение им в меньшей дозе или при разделении суточной дозы на 2—3 приема.

Бигуаниды не принадлежат к числу сильно аллерги-зирующих лекарственных средств, но кожные реакции на них возможны. Гипогликемия от лечения бигуанидами бывает крайне редко, как правило, при их сочетании с сульфаниламидами или препаратами инсулина.

При монотерапии бигуанидами у тучных больных ИНСД, получающих одновременно диету низкой энергетической ценности, может возникнуть кетоацидоз, обычно без сколько-нибудь существенной гипергликемии. Считается, что это так называемый кетоз голодания, связанный с интенсивным липолизом и недостатком в пище углеводов. В этом случае увеличение углеводосодержащих продуктов в рационе устраняет ацетонурию. Если кетоацидоз обнаруживается у больного, получающего бигуаниды одновременно с инсу­лином, то это признак недостаточной дозы инсулина. Отменив бигуаниды и увеличив дозы дробно вводимого

154

простого инсулина, следует добиться стойкой компенсации метаболических нарушении и полной ликвидации кетоза.

К числу редко встречающихся осложнений длительной бигуанидотерапии относится Biz-фолиеводефицитная анемия, обусловленная нарушением кишечного всасывания витами­на Bi2 и фолиевои кислоты

Самое грозное и опасное осложнение применения бигуа­нидов — накопление в крови и тканях избытка молочной кислоты и развитие молочнокислого ацидоза, впервые описанное Walker, Lintin в 1959 г. Это обстоятельство ограничивает применение бигуанидов, заставляя многих исследователей все более и более сужать показания к их назначению.

Клиническая картина молочнокислого ацидоза не имеет патогномоничных симптомов, ранняя диагностика его затруднительна и требует лабораторной верификации-исследования содержания в крови молочной кислоты, доступ­ного, к сожалению, лишь редким лечебным учреждениям. В тяжелых случаях это состояние может закончиться лактацидемической комой (см главу 7) с 50% летальностью.

Декомпенсация диабета сопровождается повышением содержания в сыворотке крови лактата. По данным В Г. Баранова, Э Г. Гаспарян (1984), концентрация молочной кислоты статистически достоверно превышает норму уже при уровне сахара в крови выше 8,25 ммоль/л, с повышением гликемии лактацидемия еще более нарастает. С восстановлением компенсации углеводного метаболизма содержание лактата нормализуется Однако Г Ф Лиман-ская и соавт. (1985) у половины больных с удовлетвори­тельными показателями гликемии и глюкозурии находили повышенное содержание лактата. Стимуляция бигуанидами анаэробного гликолиза при дефиците инсулина усугубляет риск избыточного накопления молочной кислоты В наи­большей степени это свойственно фенформину, в меньшей — бутилбигуаниду и особенно диметилбигуаниду. Бигуаниды особенно опасны больным, у которых диабет сочетается с другими патологическими состояниями, способствующими повышенному образованию или замедленной утилизации лактата

В связи с опасностью избыточного накопления молочной кислоты В Г Баранов, Э Г. Гаспарян (1984) ограничивают показания к монотерапии бигуанидами только случаями легкого и скрытого диабета, а уже при среднетяжелом диабете считают необходимым сочетать бигуаниды с сульфонилмочевинными препаратами. Более того, примене-

155

ние бигуанидов при декомпенсированном диабете они считаются оправданным только тогда, когда гликемия нато­щак ниже 8,25 ммоль/л. Если она превышает этот уровень, то целесообразно добиться компенсации с помощью другого лекарственного режима и только потом можно заменить его бигуанидами или добавить бигуаниды либо к сульфа-

ниламидам, либо к инсулину.

Препараты бигуанидов. В настоящее время применяют бигуаниды двух групп, различных по химической структуре (табл. 10). Препарат третьей группы фенэтилбигуанид (си­нонимы фенформин, диботин), использовавшийся прежде, как оказалось, обладает наивысшей среди бигуанидов спо­собностью стимулировать образование лактата. В последние годы он из употребления изъят.

Глибутид (1-Бутилбигуанида гидрохлорид). Начало действия препарата через 1/2-1 ч после приема, продолжи­тельность эффективного сахароснижающего действия 6-8 ч. Суточную дозу разделяют на 2 или 3 приема. Во избежа­ние побочных действий начинают лечение с 1 таблетки утром или 2 таблеток после завтрака и ужина. Принимать глибутид нужно в конце еды или после еды, запивая водой, не раскусывая таблетки. Некоторые авторы для усиления анорексигенного эффекта назначают его за 30— 40 мин до еды. Под контролем гликемии и глюкозурии дозу глибутида повышают на 1 таблетку каждые 3—4 дня. Максимальная доза на непродолжительное время составляет 5-6 таблеток. Эффективность препарата можно достоверно оценить через 10—14 дней после начала его применения. Поддерживающая доза не должна быть выше 2—3 таблеток. Если она оказывается недостаточной для компенсации диабе­та, то следует переходить на другой лекарственный режим (замена бигуанидов сульфаниламидами или комбинация тех и других). При комбинации инсулина с адебитом доза последнего составляет 1—2 таблетки.

Другая схема лечения предусматривает назначение с самого начала 2-3 таблеток. По возможности дозу в последующем снижают.

Глибутид выпускается в СССР, его аналог адебит - в ВНР в таблетках по 0,05 г, по 50 таблеток в упаковке.

Буформин-ретард (синоним силубин-ретард) - пре­парат 1-Бутилбигуанида гидрохлорида пролонгированного действия. Начало действия через 2-3 ч, продолжительность 14—16 ч, в связи с чем препарат назначают по 1 таблет­ке 1-2' раза в день. Длительность сахароснижающего эффекта обеспечивается медленным всасыванием препарата

156

в кишечнике. Бигуаниды пролонгированного действия реже вызывает диспепсию и лучше переносятся больными, не­жели короткодействующие препараты.

Препарат выпускается в ГДР в таблетках по 0,17 г, в упаковке 50 таблеток.

Глиф-ормин — 1,1-Диметилбигуанида гидрохлорид. Начало действия через Уг-1 ч после приема, продолжитель­ность 6—8 ч. Лечение начинают с однократного приема 1—2 таблеток утром во время или сразу после еды. В дальнейшем дозу постепенно увеличивают до 2—3 табле­ток 2—3 раза в день. Полное сахароснижающее действие проявляется через 10—14 дней. Поддерживающая доза 1—2 таблетки 2—3 раза в день.

Выпускается в СССР в таблетках по 0,25 г, в упаковке 50 таблеток.

Диформин-ретард — 1,1-Диметилбигуанида гидро­хлорид. Как и у пролонгированных препаратов бутилбигуа-нида, сахароснижающее действие начинается спустя 2—3 ч и продолжается 14—16 ч после приема. Начинают лечение с 1 таблетки утром, принимаемой во время еды или после нее. При необходимости дозу повышают на 1 таблетку каждые 3—4 дня. Максимальная доза, назначаемая на непро­должительное время, 3-4 таблетки. Поддерживающая доза — 1 таблетка (утром) или 2 за завтраком и ужином. Эф­фективность препарата оценивается после 10—14 дней лечения.

При комбинации диформин-ретарда с препаратами инсу­лина суточная доза его составляет 1—2 таблетки. Если больной получает 40 ЕД инсулина и менее, то его дозу начинают снижать с первого же дня на 2—4 ЕД через день. При суточной дозе инсулина, превышающей 40 ЕД, с назначением диформина-ретарда его дозу сразу же умень­шают на 1/3-1/2, а в последующем при возможности ее продолжают снижать на 2—4 ЕД через день [Перелыги-на А. А. и др., 1984].

Производится в Финляндии в таблетках по 0,5 г, по 100 таблеток в упаковке.

Инсулинотерапия

Инсулинотерапия назначается по строго определенным показаниям. В одних случаях речь идет о временном пере­воде на лечение препаратами инсулина с последующим возвратом к прежнему режиму, в других — назначается посто­янная монотерапия инсулином или комбинация препаратов

158

инсулина с пероральными сахароснижающими средствами. При инсулинотерапии сохраняют свое значение все диети­ческие рекомендации и ограничения, касающиеся больных ИНСД.

Показания. Абсолютным и неотложным показанием к назначению инсулина, как и при ИЗСД, являются диабе­тический кетоацидоз, развитие кетоацидемической, гипе-росмолярной и гиперлактацидемической прекомы и комы. Инсулин назначают при диабете всем беременным, даже если их потребность в инсулине очень невелика, а также на весь период кормления грудью.

К лечению инсулином приходится обращаться тогда, когда больному противопоказаны пероральные гипоглике-мизирующие препараты: при аллергии к ним, тяжелых поражениях печени и почек, цитопенических состояниях. Инсулинотерапия является также средством выбора при тяжелых сосудистых осложнениях диабета: ретинопатии III стадии, нефроангиопатии с нарушением функционального состояния почек, тяжелой периферической нейропатии, при атеросклеротической окклюзии артерий нижних конечностей с трофическими изменениями кожи и угрозой развития гангрены.

Временный переход на лечение инсулином целесообразен при острых лихорадочных заболеваниях (грипп, острая пнев­мония, пищевая токсикоинфекция и т. д.), обострении хро­нической очаговой инфекции (пиелонефрит, холецистит и др.), при необходимости хирургического вмешательства (см. ниже). Иногда приходится временно назначать инсу­лин в связи с острыми неинфекционными заболеваниями (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового крово­обращения), если они вызывают декомпенсацию диабета.

Инсулинотерапия показана больным с первичной рези-стентностью к сульфаниламидам, которые составляют 15— 20% лиц с впервые выявленным ИНСД [Boden, 1985], если замена производных сульфонилмочевины бигуанидами ока­зывается неэффективной. Прежде чем вынести суждение о первичной нечувствительности к сульфонилмочевинным производным, необходимо убедиться в правильном соблю­дении больным диетических рекомендаций, а также в отсут­ствии какой-либо причины, поддерживающей декомпенсацию диабета (латентный пиелонефрит, хронический гнойный отит, синуит и т. д.).

Как уже отмечалось выше, у больных, успешно лечив­шихся в течение определенного срока препаратами сульфо­нилмочевины, развивается вторичная резистентность к ним.

159

В лечении этих больных по мере снижения чувствитель­ности к сульфаниламидам приходится последовательно заменять препараты с меньшей сахароснижающеи актив­ностью более активными, комбинацией сульфаниламидов с бигуанидами. Если максимально допустимые дозы суль­фаниламидов (или их комбинация с бигуанидами) при рациональной диетотерапии без инфекции и других стрес­совых влияний перестают обеспечивать полную компенса­цию диабета, то больному назначают инсулин. В этой ситуации было бы неверным всегда отменять пероральные средства, особенно у лиц с избыточной массой тела, кото­рым потребуются высокие дозы инсулина со всеми вытека­ющими отсюда последствиями. У части больных нужно присоединить к прежнему лекарственному режиму ту минимальную дозу инсулина, которая необходима для дости­жения компенсации диабета. Как показали специальные исследования, в таких случаях базальный уровень инсу­лина и С-пептида в крови нормальный, но резервные возможности бета-клеток островкового аппарата поджелудоч­ной железы снижены. Этих больных относят к “инсулино-потребному подтипу” ИНСД [Балаболкин М. И., 1986].

Нельзя не сказать о том, что вторичная сульфанилами-дорезистентность, по-видимому, гетерогенна. В части случаев в ее основе лежит нарастающая инсулиновая недостаточ­ность. У этих больных отмечается прогрессирующее сни­жение содержания в крови С-пептида, определяются анти­тела к поверхностным антигенам островков и цитоплазме, заболевание приобретает некоторые черты, свойственные ИЗСД. В таких случаях, если врач видит полную утрату сахароснижающего эффекта сульфаниламидов, их следует заменить препаратами инсулина. Современные авторы [Rendell, 1983; Hsieh et al., 1984] рекомендуют при замене пероралъной сахароснижающеи терапии инсулином ориенти­роваться по возможности на содержание С-пептида в крови. Режимы инсулинотерапии те же, что и при ИЗСД.

ЛЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКИХ АНГИОПАТИЙ

Основным в лечении и профилактике диабетических ангиопатий является стабильная компенсация сахарного диабета независимо от его клинического типа. Она пред­полагает в первую очередь адекватную диету, по возмож­ности индивидуализированную. Для ИЗСД существенным является разумный подбор препаратов инсулина, использо-

160

вание инсулинов короткого действия. В случаях ИНСД при невозможности добиться компенсации диетой и физиче­скими упражнениями рекомендуется применение перораль-ных сахароснижающих препаратов II генерации. Примене­ние бигуанидов должно иметь более строгие показания из-за возможности лактацидоза.

Исключительно важен контроль за гликемией. Содержа­ние глюкозы в крови определяют не только натощак, но и после еды (через 1 и 2 ч). Одновременно с контро­лем за гликемией желательно определение гликозилирован-ного гемоглобина и фруктозамина, содержание которого в сыворотке не должно быть выше 2,8—3,2 ммоль/л. Не менее важен контроль за содержанием холестерина, триглицеридов и бета-липопротеидов в крови, высокое содержание которых способствует развитию сосудистых пора­жений.

В диспансерном наблюдении большое значение имеет хорошо организованное обучение больных самоконтролю. Прежде всего это обучение больных рациональной дието­терапии с учетом энергозатрат и лечения инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами. Можно использовать счетчики рационального питания, в частности калькулятор “Рацион” В. И. Воробьева, основанный на линейном принципе, для подсчета энергетической ценности и химического состава пищи. Понятие о рациональной диете должен иметь не только больной, но и члены его семьи. В домашних условиях больной использует индика­торные полосы для определения глюкозы (глюкотест) в моче и крови. Больной должен четко выполнять все назначения врача, уметь точно дозировать и вводить ин­сулин и хорошо знать сроки его максимального действия для предупреждения гипогликемии как важного фактора риска по диабетическим ангиопатиям.

Большое значение имеет нормализация массы тела, спо­собствующая компенсации сахарного диабета и тем самым предупреждению диабетических ангиопатий.

Доказана роль артериальной гипертензии как фактора риска по диабетическим ангиопатиям, в связи с чем контроль за артериальным давлением—одно из обязатель­ных условий лечения и предупреждения диабетических ангиопатий.

Больные диабетом не должны курить, поскольку курение способствует развитию и прогрессированию ангиопатий. В этом направлении с ними должна проводиться опреде­ленная работа.

161

Беременность может вызвать прогрессирование ретинопа-тии и ангионефропатии. Необходимо предостеречь женщин, больных диабетом, от беременности.

Важным фактором профилактики диабетической стопы является постоянная гигиена кожи. Она должна включать ежедневное мытье ног теплой водой с нейтральным мылом и последующим вытиранием их, особенно в складках кожи и в ногтевых ложах. Больным запрещают ходить босиком. Важно предупреждать ранения, даже самые незначительные, носить удобную мягкую обувь: недопустимо применение настойки йода, концентрированных растворов перманганата калия, кератолитических пластырей без специального разрешения врача. Обрезать ногти можно только после мытья, избегая порезов и повреждений, предотвращать ожо­ги и обморожения, не применять горячих грелок, не исполь­зовать острых предметов для очистки подногтевых пространств; проводить своевременное лечение вросших ногтей, воспалительных и других поражений кожи стопы;

при ранениях немедленно обращаться к врачу; не зани­маться самостоятельным лечением мозолей и натоптышей.

Существенным в профилактике диабетических ангиопа-тий является лечение инфекционных заболеваний и сопут­ствующих болезней, которые способствуют декомпенсации сахарного диабета.

В процессе наблюдения за больными необходимо следить за показателями агрегации тромбоцитов и эритроцитов, имеющими непосредственное отношение к развитию диабе­тических ангиопатий.

В лечении диабетических ангиопатий существенное значение имеет применение ангиопротекторов (этамсилат, дицинон, добесилат, доксиум, трентал, диваскан, пармидин, продектин), анаболических стероидов (неробол, ретаболил, метандростенолон, силаболил), гипохолестеринемических препаратов (клофибрат, мисклерон, безалип), препаратов никотиновой кислоты (никошпан, компламин, теоникол), витаминов (аскорутин, витамины группы В, ретинол), а также лекарственных трав (верблюжья колючка — лагохилус, элеутерококк, листья черники, крапива).

Лечение указанными препаратами, как показал опыт ИЭЭиХГ АМН СССР, достаточно эффективно в отноше­нии многих клинических проявлений диабетических ангио­патий. Однако оно должно проводиться прежде всего в условиях компенсации диабета. Их применение позволяет добиться не только улучшения офтальмоскопической картины глазного дна (уменьшение отека, кровоизлияний,

162

экссудатов), но и повышения остроты зрения [Мазовец-кий А. Г., 1983, 1984]. Вместе с тем применение этих препаратов должно быть длительным, курсовым и тщатель­но контролируемым. Если непролиферативная диабетическая ретинопатия сопровождается отеком сетчатки или выражен­ной и быстро прогрессирующей экссудацией, то можно думать о показаниях к фотокоагуляции.

При пролиферативной и препролиферативной ретинопа-тии фотокоагуляция применяется более широко и, по мнению ряда исследователей, является чуть ли не единственным эффективным методом лечения. Показания к лазерной фотокоагуляции (обычно используются аргоновый или ксеноновый лазер): 1) умеренная или выраженная неоваскуляризация на диске зрительного нерва; 2) умерен­ная или выраженная неоваскуляризация в других участках сетчатки, связанная с преретинальными кровоизлияниями или кровоизлияниями в стекловидное тело; 3) умеренная васкуляризация на диске зрительного нерва с кровоизлияния­ми в стекловидное тело или преретинальными кровоизлия­ниями. Вместе с тем лазерная фотокоагуляция может про­водиться и тогда, когда необходимо задержать прогрес­сирование диабетической ретинопатии, обычно на стадии препролиферативной ретинопатии. Однако в некоторых случаях ее проведение целесообразно и на более ранних стадиях. Необходимым условием лазерной фотокоагуляции является флюоресцентная ангиография, позволяющая опреде­лить сосудистые нарушения в сетчатке, их локализацию и выраженность. Флюоресцентная ангиография сетчатки устанавливает раннюю васкуляризацию сетчатки и тем самым определяет показания к лазерной фотокоагуляции.

Из лазерных методик в последние годы чаще исполь­зуют панретинальную фотокоагуляцию [Esperance, 1978], а также местную или фокальную фотокоагуляцию. Оба типа используемых лазеров вызывают ожог на уровне пигментного эпителия сетчатки и деструкцию сетчатки и части хориоидальной оболочки в его области. Сначала место ожога выглядит белой точкой, через несколько недель она становится пигментированной. В большинстве случаев наблюдается обратное развитие сосудов и улучше­ние кровоснабжения сетчатки. Побочными эффектами фото­коагуляции при применении панретинальной методики является уменьшение полей зрения и вторичное снижение ночного зрения в результате разрушения периферических фоторецепторов. Эти эффекты выражены меньше при применении аргонового лазера.

163

При кровоизлияниях в стекловидное тело и отслойке сетчатки в последние годы используют витрэктомию, заключающуюся в удалении стекловидного тела и замене его изотоническим раствором хлорида натрия. Показаниями к витрэктомии являются помутнение стекловидного тела в результате кровоизлияния в него в обоих глазах; по­мутнение стекловидного тела в результате кровоизлияния в одном глазу с резким снижением остроты зрения в другом; отслойка сетчатки с вовлечением макулярной зоны сетчатки; частые повторные кровоизлияния в стекловидное тело. Опыт таких операций показывает возможность повы­шения остроты зрения, однако необходимо изучить отда­ленные результаты.

Лечение диабетической ангионефропатии также основано прежде всего на компенсации сахарного диабета. Важно сохранить стойкую компенсацию на всех стадиях диабети­ческой нефропатии. Нефротическая стадии имеет особен­ности, связанные с повышением чувствительности к инсули­ну. Наблюдается снижение содержания глюкозы в крови, уменьшение потребности в инсулине. Это связано с уменьшением разрушения инсулина в почках, снижением процессов образования глюкозы в печени. Впервые такое улучшение углеводного обмена описано Зубродом (фе­номен Зуброда — Дана). В то же время в процессе лечения больных диабетом с феноменом Зуброда—Дана не сле­дует полностью отменять инсулин. В таких случаях инсу­лин назначают дробно, обычно препарат короткого действия.

Важным компонентом лечения диабетической нефропа­тии является диета. Ранее было бы принято ограничивать в диете больных диабетической нефропатией содержание белка при сохранении достаточной энергетической ценности пищи Так, американские диабетологи считали необхо­димым сократить его содержание до 30—50 г/сут. Одно­временно рекомендовали ограничить введение жидкости до 1200—1500 мл/сут. Ограничение белка основывается на том, что превращение 1 г белка повышает содержание мочевины в крови на 0,3 г. Минимальный уровень белка, при котором взрослый человек может сохранять базальный уровень обмена мочевины и ее концентрация в крови остается близкой к нормальной, составляет 0,3 г/(кг-сут), это соответствует 21 г для человека с массой тела 70 кг. Вместе с тем потеря белка при постоянной протеинурии приводит к гипоальбуминемии и белковой недостаточности, обнаруживается также более выраженная анемия. В связи с этим к ограничению белка необходимо относиться

164

осторожно. Ограничение белка необязательно, если содержа­ние мочевины в крови не выше 25 ммоль/л (150 мг%). Следует также заметить, что с белком в организм боль­ного поступает хлорид натрия. В связи с тем что в диете больного на пренефротической и нефротической стадии диабетической нефропатии не должно быть более 2 г поваренной соли в сутки, ограничение белка в известной степени означает и ограничение соли. Лечение отеков про­водится не только ограничением соли и белка, но и применением диуретиков (фуросемид, препараты этакриновой кислоты, бринальдикс). Большие дозы диуретиков применяют редко, только при резистентных отеках. Выделение натрия с мочой может служить показателем эффективности салуретиков и возможной коррекции их дозы. Обычно назначают фуросемид в дозе от 40 мг 2—3 раза в день до 500 мг 2 раза в день при резистентных отеках под контролем выделения натрия с мочой. Нередко приходится менять препараты. Наряду с диуретиками используют настои и отвары лекарственных трав (толокнянка, плоды можжевельника, хвощ полевой, ортосифон, листья брусники). Полезно также применение препарата леспинефрил, получае­мого из стеблей и листьев бобового растения леспедезы головчатой и выпускаемого в виде спиртового раствора или лиофилизированного экстракта для инъекций. Он дает мочегонный эффект, а кроме того, уменьшает азотемию.

Лечение артериальной гипертензии проводят с помощью современных высокоактивных гипотензивных препаратов. Лечение гипертензии показано при диастолическом АД выше 95 мм рт. ст. и систолическом выше 160 мм рт. ст.

Целесообразно также применение ангиопротекторов (трентал, продектии, дицинон, доксиум). В ряде случаев они улучшают показатели креатинина и остаточного азота, уменьшают протеинурию. У больных диабетической нефро­патией, особенно на пренефротической и нефротической стадиях, нередко развивается сердечная недостаточность, в связи с чем необходимо применение сердечных гли-козидов.

При анемии показаны препараты железа, переливания крови или эритроцитной массы. Во всех случаях полезно назначать витамины.

Лечение диабетических нефропатии должно быть комплексным и требует от врача хорошего понимания состояния больного.

Применение пероральных сахароснижающих препаратов (за исключением глюренорма, выводящегося через кишеч-

165

ник) противопоказано из-за возможности их кумуляции и развития тяжелых гипогликемии.

В случаях неэффективности лечения и нарастания по­чечной недостаточности больным проводят перитонеальный диализ. Пересадка почки больным диабетической нефропа-тией связана со значительными трудностями. Средняя про­должительность жизни больных с пересаженной почкой колеблется, по данным ряда зарубежных клиник, от 6 до 30 мес. Тем не менее развитие методов диализа и транс­плантации продолжается и позволяет надеяться на успех.