Возрастной гипогонадизм у мужчин Ниткин д.М. Кафедра урологии и нефрологии БелМапо
Андрогендефицитные состояния стареющих мужчин становятся темой повышенного интереса и споров у специалистов во всём мире. При этом становится важным не только выявление пациентов нуждающихся в гормональной коррекции, но и оценка возможных преимуществ и рисков такой терапии. Особенно актуальным становится изучение сочетания андрогенодефицита и компонентов метаболического синдрома, как первичного проявления старения организма мужчины. Признаки данных состояний могут проявляться у мужчины уже после 30 лет. При этом сроки возникновения могут сильно варьировать. Что определяет время возникновения андрогенодефицита и метаболического синдрома, генетическая детерминация, факторы окружающей среды или их сочетание, в настоящее время остаётся загадкой. По данным Morley et al., 1997, Моffat et al., 2002, Araujo et al., 2004 статистически достоверное снижение тестостерона в сыворотке крови наблюдается у 30 % здоровых мужчин в возрасте от 25 до 75 лет.
Большинство исследований показало ключевую роль андрогенов в формировании сексуального поведения у человека. При этом гормональные и метаболические нарушения существенно влияют не только на мужскую сексуальную функцию, но и на состояние здоровья в целом. Андрогенодефицит у мужчин, особенно с сопутствующими метаболическими нарушениями такими, как ожирение и метаболический синдром приводит к целому комплексу патологических состояний, влияющих на качество жизни мужчины. Многочисленными исследованиями выявлена корреляция между абсолютными и относительными признаками возрастного гипогонадизма и структурными компонентами метаболического синдрома. Существуют определённые трудности с выявлением возрастных андрогендефицитных состояний у мужчин, поскольку и у нормально стареющего мужчины могут появляться схожие симптомы. В отличие от мужчин у женщин возрастные гормональные изменения диагностируются гораздо легче из-за быстрого развития и прогрессии, что приводит к характерным менопаузальным симптомам. У мужчин возрастные гипоталамо-гипофизарно-гонадные изменения имеют медленную прогрессию, и при этом клиническая картина гипогонадизма может быть не выраженной или вообще отсутствовать у большинства мужчин. Под гипогонадизмом понимают дефицит тестикулярной секреции андрогенов, необходимых для вирилизации, анаболических эффектов и экспрессии мужского сексуального поведения.
Термин возрастного гипогонадизма (Late Onset Hypogonadism) предложен международным обществом по исследованию стареющих мужчин (ISSAM), международным обществом андрологии (ISA), Европейской ассоциации урологии (EAU) вместо существующих ранее терминов «андропауза», «частичный андрогенный дефицит стареющего мужчины (PADAM)».
Под возрастным гипогонадизмом понимают клинический и биохимический синдром, связанный со старением и характеризующийся дефицитом сывороточного тестостерона и типичными симптомами. Такими типичными симптомами являются: тревога, раздражительность, нарушения сна, депрессия, потливость, снижение либидо, снижение сексуальной активности, снижение силы эрекции, снижение мышечной силы, повышение доли висцерального жира, снижение плотности костной ткани, снижение роста волос.
Это состояние может приводить значительному ухудшению качества жизни и поражать функцию различенных органов и систем организма, но являются ли данные жалобы следствием лишь гипотестостеронемии остаётся дискутабельным и подлежит дальнейшему изучению. С возрастом происходит также снижение и уровня гормона роста (СТГ). Комплекс симптомов, присущих пожилому возрасту, может быть обусловлен недостатком и этого гормона, например ухудшение сна, снижение способности к концентрации, снижение тонуса и толщины кожи, увеличение количества жировой ткани, снижение мышечной массы и силы, уменьшение жизненной энергии, снижение когнитивных функций, памяти. Хотя большинство исследователей придерживаются теории причинной роли гипогонадизма в появлении данных жалоб. Сложность вопроса заключается также и в том, что существуют трудности в трактовке понятия нормального старения мужчины с объективными критериями, которые были бы положены в основу для сравнения. Поэтому нельзя установить диагноз возрастного гипогонадизма, основываясь исключительно на жалобы стареющего мужчины!
Возрастное снижение экскреции тестостерона является естественным процессом у мужчин. Уровень свободного тестостерона начинает снижаться с 35 лет на 1,2% в год, а общего на 0,4-1% в год. Уровень лютеинезирующего гормона повышается ежегодно на 1,3%. При этом 20-30% мужчин в возрасте 50-70 лет имеют уровень тестостерона ниже, чем нижний порог нормы для молодых лиц (20-30 лет). Однако, несмотря на снижение уровня тестостерона у большинства мужчин он не доходит до показателей истинного гипогонадизма (менее 12 нмоль/л), поэтому и принята формулировка "возрастной андрогендефицит", указывающая на значительное снижение уровня гормона по сравнению с таковым у данного пациента в молодом возрасте.
Одной из наиболее достоверных теорий возрастного снижения андрогенов у мужчин является теория нарушений в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. При этом уровень поражения может быть различным. Наиболее вероятными причинами таких изменений могут являться: нейрорегуляторные нарушения на гипоталамо-гипофизарном уровне, нарушение отрицательной обратной связи на уровне гипоталамуса и/или гипофиза, возрастное уменьшение размеров гипофиза, возрастное уменьшение количества клеток Лейдига, снижение плотности рецепторов к лютеинизирующему гормону на их поверхности или их десенситизация, снижение активности ферментов метаболического пути синтеза тестостерона, повышенная ароматизация тестостерона в эстрадиол в жировой ткани. На причинную роль нарушений на уровне гипоталамус-гипофиз указывает уменьшение амплитуды при повышении частоты пиков выбросов ЛГ у пожилых по сравнению с молодыми мужчинами (А.Iranmanesh, J.D.Veldhuis, 2001). Это приводит к нарушению пульсовой секреции тестостерона при сохранении базальной. В этом случае введение экзогенного гонадотропина может нормализовать уровень андрогенов. Однако такая ситуация наблюдается не у всех мужчин с возрастным андрогендефицитом. У части больных введение экзогенного гонадотропина не приводит к восстановлению продукции тестостерона, что объясняется наличием повреждений на уровне клеток Лейдига. Данным пациентам будет показана ГЗТ препаратами тестостерона. Таким образом, на сегодняшний день наиболее приемлемой причиной возникновения возрастного андрогендефицита является нарушение как на уровне клеток Лейдига, так и дисрегуляция в системе гипоталамус - гипофиз.
Развитию возрастного гипогонадизма могут способствовать некоторые сопутствующие заболевания (цирроз печени, почечная недостаточность, сахарный диабет, ревматоидный артрит, заболевания сердечно-сосудистой системы, СПИД) и состояния (низкая физическая активность, ожирение, нарушения питания, голодание, депрессия, перенесённые операции и наркозы). Кроме того, приём некоторых лекарств может снижать уровень тестостерона в сыворотке крови. К таким лекарствам относится: анаболические стероиды, кортикостероиды, спиронолактон, циметидин, фенитоин, опиаты и препараты нейролептического действия.
Основным источником продукции тестостерона у мужчин являются клетки Лейдига яичек. Ежедневная продукция тестостерона у взрослого мужчины составляет около 5-7 мг. Предшественником тестостерона является холестерол. Посредством 5 уровневого каскада ферментных превращений, холестерол, содержащий 27 атомов углерода, гидролизуется в молекулу тестостерона, состоящую из 19 атомов углерода. Тестостерон посредством пассивной диффузии проникает в клетки органов мишеней, где, связываясь с андрогенрецепторами, осуществляет свои биологические эффекты. Существуют некоторые биологические эффекты тестостерона, которые не требуют рецепторной активации. В этой ситуации тестостерон выступает как прогормон. В разные периоды жизни мужчины тестостерон оказывает различные биологические эффекты. В период эмбриогенеза вызывает половую дифференциацию эмбриона по мужскому типу, в период полового созревания оказывает эффекты вирилизации, а у взрослого мужчины поддерживает мужской фенотип, сексуальную функцию и оказывает анаболические эффекты.
В клетке тестостерон может превращаться или в 5α-дигидротестостерон (5α-ДГТ) (под влиянием 5α-редуктазы) или эстрадиол (под влиянием ароматазы). Существует 2 типа 5α-редуктазы, конвертирующих тестостерон в 5α-ДГТ. 5α-редуктаза 1 типа локализуется в клетках кожи, печени и головного мозга. В то время как 5α-редуктаза 2 типа преимущественно локализуется в классических андрогензависимых органах (простата, семенные пузырьки и яички). Тестостерон и 5α-ДГТ связываются с одними и теми же рецепторами, но сродство 5α-ДГТ к андрогенрецепторам в 10 раз выше по сравнению с тестостероном, а диссоциация его значительно ниже. Эти свойства обуславливают значительно более высокую биологическую активность 5α-ДГТ. Около 80% 5α-ДГТ продуцируется в периферических тканях, а 20% непосредственно в яичках. Тестостерон и 5α-ДГТ метаболизируются в печени, период полувыведения свободного тестостерона из крови составляет примерно 10 минут.
Эстрадиол продуцируется из тестостерона под влиянием ароматазы преимущественно в периферических тканях, таких как жировая и костная ткани, простата, головной мозг. Среднесуточная продукция эстрадиола у взрослого мужчины составляет около 30-40 нг. Эстрогены у мужчин оказывают важную роль на процессы созревания скелета и костной минерализации в подростковом периоде. Кроме того, доказано, что нарушение эстрогенной функции у мужчин приводит к дислипидемии и эндотелиальной дисфункции. С другой стороны у мужчин с висцеральным ожирением в жировой ткани происходит повышенная ароматизация тестостерона в эстрадиол. Продуцируемый эстрадиол по принципу обратной связи тормозит синтез ЛГ гипофизом, что ещё больше усугубляет андрогендефицит.
Секреция тестостерона подчинена ежедневным ритмам с максимальным пиком в ранние утренние часы (6-8 часов) и падением к вечеру (20-22 часа). Биологическое значение такой ритмической секреции тестостерона пока не установлено. Вследствие этого обстоятельства забор крови для исследования сывороточного тестостерона рекомендуется выполнять в утренние часы.
Основным гормоном, стимулирующим секрецию тестостерона, является лютеинизирующий гормон (ЛГ) гипофиза. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), связываясь с клетками Сертоли, является основным промотором сперматогенеза. В свою очередь секреция ЛГ и ФСГ регулируется гонадотропин рилизинг-гормоном, который продуцируется в аркуатных ядрах и преоптической зоне гипоталамуса, под стимулирующим и тормозящим влиянием нейротрансмиттеров. Тестостерон и эстрадиол оказывают влияние на продукцию гонадотропин рилизинг-гормона, ЛГ и ФСГ по принципу отрицательной обратной связи.
В силу своих липофильных свойств растворимость тестостерона в сыворотке крови ограничена. Только 2% тестостерона циркулирует в крови в свободной фракции, не связанной с транспортными белками. Свободный тестостерон способен диффундировать в клетки и оказывать немедленное биологическое действие. Около 60% циркулирующего тестостерона связано с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). И около 38% тестостерона свободно связано и транспортируется альбумином. Свободный тестостерон и фракцию, связанную с альбумином, называют биологически доступным тестостероном. Тестостерон обладает высоким сродством к ГСПГ, поэтому изменения в концентрации циркулирующего ГСПГ влияет на биодоступность тестостерона в целом. ГСПГ синтезируется в преимущественно печени и целый ряд условий и биологически активных веществ влияют на его продукцию (табл. 1). Андрогендефицитные состояния, эстрогенизация, гипертиреоз и заболевания печени повышают синтез ГСПГ. Сам тестостерон влияет на продукцию ГСПГ по принципу отрицательной обратной связи.
Таблица 1