Центральный несахарный диабет
Этиология Несахарный диабет развивается вследствие недостаточного синтеза и/или секреции антидиуретического гормона (центральная форма), или неспособности почек адекватно отвечать на циркулирующий вазопрессин (почечная форма).
В эндокринологической практике несахарный диабет центрального генеза является одной из существенных причин полиурии (Табл. 2).
Центральный (гипоталамический, нейрогенный, вазопрессин-чувствительный) несахарный диабет развивается при патологии структуры гена вазопрессина, в случае хирургического повреждения нейронов вазопрессина, при врожденных анатомических дефектах гипоталамуса или гипофиза, опухолях, инфильтративных, аутоиммунных и инфекционных заболеваниях, повреждающих нейроны вазопрессина или волокна трактов, при повышенном метаболизме вазопрессина. Приблизительно в 10% случаев центрального несахарного диабета у детей этиология заболевания неясна.
Генетические причины
Семейный аутосомно-доминантный центральный несахарный диабет манифестирует в течение первой половины первой декады жизни ребенка (1-6 лет). Исходно нормальная, секреция вазопрессина постепенно снижается с возрастом, с последующим развитием несахарного диабета (Pedersen e.a, 1985). Пациенты адекватно реагируют на заместительную терапию вазопрессином. Заболевание имеет высокую степень пенетрантности, но его выраженность может варьировать в одной семье, и возможно спонтанное улучшение в среднем возрасте (Os e.a, 1985; Toth e.a, 1984)
Генетическим локусом заболевания является ген аргинин-вазо-прессин (А\/Р)-нейрофизин II (NPII), картированный на хромосоме 20р13 (Repaskee.a, 1990; Rao e.a, 1992). Этот ген продуцирует белок пре-про-предшественник (препропрессофизин), синтезируемый на рибосомах и содержащий сигнальный пептид и 9-аминокислотный AVP-пептид (кодируются экзоном 1), АУР- связывающий белок ней-рофизин II, NPII (частично кодируется в каждом из экзонов 1, 2 и 3), и копертин, вазопрессин-гликопептид, VGP с недоказанной функцией (кодируется экзоном 3) (Sausville e.a, 1985).
Табл. 2 . Причины полиурии
I. Водный диурез А. Первичная полидипсия • Принудительное избыточное потребление воды; • Лечение большим количеством воды; • Патология центра жажды. Б. Несахарный диабет • Нейрогенный а) Первичный: - идиопатический; - семейный; б) Вторичный: - травма; - нейрохирургическое вмешательство; - инфекции (менингит, энцефалит, абсцесс ЦНС); - опухоли (краниофарингиома, глиома, герминома, метастазы); - гранулематозное поражение ЦНС (гистиоцитоз X, саркоидоз); - инсульты (аневризма, тромбоз, эмболия); - гипоксия; - применение лекарств (клонидин). • Нефрогенный а) Врожденный; б) Приобретенный: - гипокалиемия; - гиперкальциемия; II. Осмотический диурез. А. Органические растворы • Глюкоза (сахарный диабет, почечная глюкозурия, очень высокая нагрузка глюкозой при в/в введении); • Мочевина (избыток поступления белка, повышенный катаболизм); • Маннитол. Б. Неорганические растворы • Натрия хлорид: оральная или в/в нагрузка, особенно в комбинации с: - диуретиками; - соль-теряющей почечной патологией; - минералокортикоидным дефицитом. • Аммония хлорид (с хр.метаболическим ацидозом). • Калия хлорид; • Натрия или калия бикарбонат (прием щелочей) |
Полипептид-предшественник продуцируется в крупноклеточных нейронах супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, где инициируется процессинг с удалением сигнального пептида и последующим гликозилированием и упаковкой пропептида. Упаковка помещает AVP порцию предшественника в нейрофизин М-связывающий карман, который стимулирует димеризацию и способствует упаковке в нейросекреторные гранулы. Прогормон энзиматически расщепляется до трех пептидов - аргинин-вазопрессина, нейрофизина и вазопрессин-гликопептида внутри ней-росекреторных гранул во время аксонального транспорта в нейро-гипофиз. Эти нейросекреторные гранулы генерируют высоко-интенсивное яркое пятно нейрогипофиза на Т1-взвешенных МРТ снимках.
Семейная форма заболевания обусловлена мутациями в гене AVP-N. Мутации в данном гене найдены как в сигнальном пептиде пре-про-AVP-NPM предшественника, так и в самом NPII. Четыре мутации, приводящие к снижению активности сигнальных пептидаз удалять сигнальный пептид из полипептида предшественника, описаны в сигнальном пептиде. Другие мутации включают миссенс мутацию в последовательности, кодирующей вазопрессин и 12 миссенс мутаций, 1 делецию и 5 нонсенс мутаций в последовательности, кодирующей NPII.
Эти данные указывают на важность нейрофизина во внутриклеточной сортировке и упаковке вазопрессина в секреторные гранулы. Продукт патологического гена может вызывать дегенерацию нейронов и смерть клеток, объясняя тот факт, что нормальная аллель вазопрессина не может компенсировать патологический аллель.
Дефицит вазопрессина также определяется при наследственном DIDMOAD синдроме, включающим несахарный диабет, сахарный диабет, атрофию зрительных нервов и глухоту . Ген этого синдрома, известного также как Wolfram синдром, картирован на хромосоме 4р. Травма Аксоны вазопрессин содержащих крупноклеточных нейронов опускаются в заднюю долю гипофиза, их протяженность составляет около 10 мм. Травма, сопровождающаяся переломом основания черепа, может вызывать отек вокруг этих аксонов, приводя к транзиторному или стойкому несахарному диабету. Около половины пациентов с переломами турецкого седла приобретают стойкий несахарный диабет, с отсроченным началом развития через 1 месяц после травмы, в течение которого нейроны аксонов подвергаются ретроградной дегенерации. Нейрохирургические вмешательства
Одна из наиболее частых причин центрального несахарного диабета у детей - нейрохирургическая деструкция вазопрессиновых нейронов после операции на гипоталамо-гипофизарной области. Важно различать полиурию, ассоциированную с послеоперационным центральным несахарным диабетом от полиурии вследствие нормального диуреза жидкостей, введенных во время операции. В обоих случаях моча может быть очень разбавленной и в большом объеме, превышающем 200 мл/м2/час. Однако, в первом случае осмолярность сыворотки будет высокой, а во втором - нормальной. Тщательное наблюдение в послеоперационном периоде также позволяет различить эти два состояния. Аксоны вазопрессина, спускающиеся из гипоталамуса в нейрогипофиз оканчиваются на разных уровнях ножки гипофиза и железы. Поскольку хирургический разрыв этих аксонов может привести к ретроградной дегенерации гипоталамических нейронов, повреждения ближе к гипоталамусу повредят большее количество нейронов и приведет к более выраженной потере гормональной секреции. Нередко наблюдается трехфазный ответ. После операции наблюдается начальная фаза транзиторного несахарного диабета, продолжающаяся от 1/2 до 2 дней, и являющаяся результатом отека области мозга, связанной с нормальной секрецией вазопрессина. Если наблюдается значительная деструкция вазопрессиновых клеток, развивается вторая фаза, продолжающаяся до 10 дней, и характеризующаяся нерегулируемым освобождением вазопрессина умирающими нейронами. Третья фаза стойкого несахарного диабета развивается в случае, когда разрушено более 90% вазопрессиновых клеток. В случае сочетанного дефицита вазопрессина и кортизола при оперативном лечении кранио-фарингиомы) симптомы несахарного диабета могут быть замаскированы, поскольку дефицит кортизола нарушает клиренс свободной жидкости в почках. В этих случаях, назначение только глюкокортикоидной терапии может ускорить полиурию и, соответственно, постановку диагноза несахарного диабета.
Опухоли Дисгерминома является одной из наиболее частых опухолей, приводящих к центральному несахарному диабету. Вследствие того, что гипоталамические вазопрессиновые нейроны распределяются достаточно широко в гипоталамусе, опухоли, приводящие к несахарному диабету, должны быть либо очень большие по размеру и с инфильтративным ростом, либо стратегически локализованы в точке соединения гипоталамо-нейрогипофизарного аксонального тракта в срединном возвышении. Герминома и пинеалома обычно развиваются вблизи гипоталамуса, где вазопрессиновые аксоны объединяются до вхождения в нейрогипофиз, и по этой причине являются наиболее частыми опухолями мозга, ассоциированными с несахарным диабетом. Герминомы могут иметь очень маленький размер и не определяться на МРТ в течение нескольких лет от начала полиурии. Эти опухоли часто секретируют альфа-фетопротеин и/или бетта-субъединицу хорионического гонадотропина человека, вызывающего преждевременное половое развитие у мальчиков. Исследование уровней альфа-фетопротеина и бетта-субъединицы хорионического гонадотропина могут помочь в выявлении супрасел-лярного объемного образования, ассоциированного с несахарным диабетом. В связи с этим, у детей с идиопатическим несахарным диабетом рекомендовано проводить количественное измерение бетта-субъединицы хорионического гонадотропина человека и регулярное МРТ- исследование головного мозга. Синдром пустого турецкого седла в исходе нераспознанного инфаркта гипофиза также может быть ассоциирован с несахарным диабетом.
Краниофарингиомы и глиомы зрительных нервов больших размеров могут привести к несахарному диабету, хотя в большинстве случаев он развивается в исходе оперативного лечения этих опухолей. 10-20% пациентов с краниофарингиомой имеют выраженный несахарный диабет, и приблизительно 35% - парциальный дефект.