Министерство Здравоохранения Российской Федерации

Российская Академия Медицинских Наук

Государственное Учреждение Эндокринологический Научный Центр

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА

(методические рекомендации)

Под редакцией директора ЭНЦ РАМН,

академика РАМН, профессора Дедова И.И.

Методические рекомендации разработаны сотрудниками

Эндокринологического Научного Центра РАМН –

профессором Мельниченко Г.А.,

профессором Петерковой В. А.,

доктором медицинских наук Фофановой О. В.

 

В методических рекомендациях "Диагностика и лечение несахарного диабета" представлены современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении центрального несахарного диабета. Особое внимание уделено заместительной терапии таблетированной формой десмопрессина - Минирином (MINIRIN, Ferring), учитывая, что интраназальная форма препарата, Адиуретин, больше не выпускается. Минирин является новой формой десмопрессина, обладающей высокой антидиуретической активностью. Настоящие рекомендации основаны на опыте работы Эндокринологического Научного Центра РАМН, включая применение таблетированного препарата Минирин у пациентов с центральным несахарным диабетом. Точная диагностика и современное лечение заболеваний, сопровождающихся нарушениями водно-солевого обмена, требуют четкого понимания процессов регуляции данной системы, как с точки зрения физиологии и эндокринологии, так и с позиций молекулярной биологии.

СОДЕРЖАНИЕ

Регуляция водно-солевого обмена

• Вазопрессин

Регуляция секреции вазопрессина

• Осморецепторная система

• Барорецепторная система

• Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

• Натрийуретическая пептидная система

• Физиологические эффекты вазопрессина

Центральный несахарный диабет

• Этиология

• Генетические причины

• Травма

• Нейрохирургические вмешательства

• Опухоли

• Инфильтративные, аутоиммунные и инфекционные заболевания

• Врожденные анатомические дефекты

• Первичный ночной энурез

Диагностика

• Анамнез и жалобы

• Клиническая манифестация

• Лабораторные исследования

• Тест с ограничением жидкостей

• Вазопрессин плазмы крови

• Магнитно-резонансная томография

• Лечение

• Характеристика препарата

• Схема лечения препаратом Минирин

• Результаты лечения Минирином

• Побочные эффекты

• Практические рекомендации

 

Регуляция водно-солевого обмена

Поддержание тонуса внеклеточной жидкости в очень узких пределах является крайне важным для полноценной функции клеток организма. Внеклеточная осмолярность регулирует как форму клетки, так и внутриклеточную концентрацию разнообразных ионов. В свою очередь, адекватные концентрации ионов во внеклеточных средах необходимы для правильной функции ионных каналов, действию потенциалов и других моделей межклеточного взаимодействия. За поддержание водно-солевого баланса и стабильности осмолярности плазмы в организме отвечает комплексная регуляторная система, включающая эндокринные, нервные и паракринные механизмы. Компонентами данной системы являются ось "гипоталамус - нейроги-пофиз", осморецепторная и барорецепторная системы регуляции и почки. Механизмы осмотических сенсоров и эффекторов контролируют регуляцию освобождения вазопрессина и сигнальную трансдукцию, вто время как объемный гомеостаз опосредуется главным образом через действие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Вазопрессин Приоритетность гипоталамо-нейрогипофизарной оси в регуляции водно-солевого обмена обусловлена в первую очередь тем, что синтез, хранение и секреция антидиуретического гормона вазопрессина осуществляется именно этой системой.

Вазопрессин представляет собой нонапептид, состоящий из шестичленного кольца, замкнутого дисульфидным мостиком, и трехчленной концевой части. Впервые выделил вазопрессин и расшифровал его структуру V.de Vigneaud в 1953-54 гг. В дальнейшем был осуществлен синтез аргинин-вазопрессина (1956 г.). Вазопрессин синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Синтезированный гормон образует комплексы с нейрофизинами, белками-носителями, и транспортируется по аксонам через супраоптикогипофизарный тракт в нейрогипофиз, где происходит его освобождение под действием различных стимулов.

Регуляция секреции вазопрессина

Осморецепторная система

Одним из наиболее важных факторов регуляции секреции вазопрессина является осмолярность плазмы. Осморецепторы, расположенные в гипоталамусе, являются чрезвычайно чувствительными к изменениям осмолярности плазмы. Повышение ее уровня лишь на 1% является достаточным для стимуляции секреции вазопрессина. В норме, осмотическим порогом для осморецепторов является показатель осмолярности плазмы от 280 до 290 моем/кг Н2О. При повышении осмолярности плазмы наблюдается высокая положительная корреляция между ее уровнем и концентрацией вазопрессина в плазме. Осморецепторы наиболее чувствительны к натрию, маннитолу, сахарозе. Глюкоза и мочевина, повышающие осмолярность плазмы, оказывают слабый эффект на секрецию вазопрессина.

В норме, при осмолярности сыворотки менее 280 моем/кг концентрация вазопрессина плазмы составляет (1 pg/ml, что является нижним пределом чувствительности большинства радиоиммунных методов (Robertson GLe.a, 1976). При значениях осмолярности свыше 238 моем/кг, что является нормальным порогом для освобождения вазопрессина, концентрация вазопрессина плазмы повышается в пропорции к осмолярности плазмы, до максимальной концентрации около 20 pg/ml при осмолярности крови около 320 моем/кг.

Для секреции вазопрессина характерны индивидуальные вариации, связанные с гормональным статусом (беременность, лечение глюкокортикоидами) (Davison JM е.а, 1984; Unas e.a, 1980). После 7 недель беременности осмотический порог как для освобождения вазопрессина, так и для жажды снижен на 10 моем/кг, так что нормальная осмолярность крови во время беременности составляет около 273 моем/кг (Davison JM e.a, 1984; Lindheimer е.а, 1989). Барорецепторная система

Значительное влияние на секрецию вазопрессина оказывает изменение объема и давления крови. Барорецепторная система включает в себя барорецепторы дуги аорты и предсердий, связанные со стволом мозга и супраоптическими и паравентрикулярными ядрами гипоталамуса посредством п.vagus и n.glossopharyn-geus. Данная система регуляции обуславливает связь между уровнем артериального давления и концентрацией вазопрессина в плазме крови. Барорецепторы менее чувствительны, чем Осморецепторы, поскольку секреция вазопрессина стимулируется изменением объема крови не менее, чем на 5-10%. Вместе с тем, баро-рецептор-стимулированная секреция гормона может достигать значительно более высоких уровней, чем стимулированная посредством осморецепторов.

Помимо указанных выше регуляторных систем, стимулирующее влияние на секрецию вазопрессина оказывают и другие факторы (Табл. 1).

Стимулирующие	Угнетающие
Физиологические • Тошнота. • Острая гипогликемия. • Жажда. • Стресс (болевой, эмоциональный) • Физическая нагрузка. • Ренин-ангиотензиновая система. Фармакологические • Ацетилхолин • Никотин • Апоморфин, морфин (высокие дозы) • Ангиотензин • Адреналин • Гистамин • Брадикинин • Инсулин	• Норадреналин • Алкоголь • Флуфеназин • Галоперидол • Дипразин • Дифенин, в/в (?) • Глюкокортикоиды • Предсердный натрийуретический гормон
(Robertson G.L, 1985), с изменениями авторов

(Robertson G.L, 1985), с изменениями авторов

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Помимо механизмов осмотического сенсора и эффектора, водно-солевой обмен в организме человека регулируется механизмами объемного сенсора и эффектора, основным из которых является ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Ренин, синтезируемый юкстагломерулярным аппаратом почки, является протеолитическим ферментом, который катализирует расщепление ангиотензиногена, синтезированного в гепатоци-тах в декапептид - ангиотензин I. Ангиотензин I не имеет сосудосуживающей или минералокортикоидной активности, но расщепляется в легких ангиотензин-превращающим ферментом с образованием ангиотензина II, обладающего значительной вазопрессорной активностью. Продуктом метаболизма ангиотензина II является ангиотензина III. Ангиотензин II и ангиотензин III действуют через поверхностно-клеточные рецепторы на клетки клубочковой зоны надпочечников, активируют протеин киназу С, с последующей активацией синтеза прегненолона и альдостерона (Aguilera е.а, 1980; Catt е.а, 1979; Kramer е.а, 1980). Альдостерон действует на ткани-мишени, экспрессирующие ядерный минера-локортикоидный рецептор для стимуляции абсорбции натрия и экскреции калия. Для контроля объема внутрисосудистой жидкости первичная мишень действия альдостерона - дистальный не-фрон. Здесь альдостерон повышает синтез натриевых каналов апикальной мембраны, митохондриальных ферментов, вовлеченных в синтез АТФ и компонентов Na+, K+ АТФ-азы для повышения в конечном итоге реабсорбции натрия и экскреции калия.

Натрийуретическая пептидная система

Кроме классических систем, вовлекающих вазопрессин и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, вводно-солевой баланс регулируется натрийуретической пептидной системой. Эффекты данной системы проявляются как на уровне ЦНС путем влияния на секрецию вазопрессина, а также на периферии, путем прямого стимулирования экскреции натрия в почках и опосредованного подавления продукции альдостерона надпочечниками.

Физиологические эффекты вазопрессина

Основной физиологический эффект вазопрессина заключается в снижении диуреза и поддержании водного баланса организма. Он действует на уровне коркового и мозгового вещества почки, повышая реабсорбцию воды в дистальных и собирательных канальцах почки. Данный эффект вазопрессина осуществляются посредством связывания его со специфическими G-протеин-связанными рецепторами на базолатеральной мембране интерстициальной поверхности клеток канальца почки и повышения активности аденилатциклазы, с последующим синтезом циклической АМФ. ЦАМФ активирует протеинкиназу. Система микротрубочек и микрофиламентов приводит к повышению реабсорбции воды люминарной мембраной. Известно три типа рецепторов к вазопрессину - V1, V2, V3. Основное место экспрессии V1 рецепторов - гладкая мускулатура сосудов и гепатоциты, где их активация ведет к вазоконстрикции и гликогенолизу, они найдены также в печени, мозговом слое почек, в мозге (гиппокамп, гипоталамус). V1 рецепторы на тромбоцитах стимулируют агрегацию тромбоцитов. Активация V1 рецепторов мобилизует внутриклеточный запас кальция. V3 рецептор локализован в кортико-трофах аденогипофиза и способствует повышению секреции АКТГ. Водный баланс регулируется вазопрессином через V2 рецепторы, локализованных в основном в собирательных канальцах почек, а также в восходящей петле Генле и перигломерулярных трубочках. Ген V2 рецептора локализован на длинном плече X хромосомы (Xq28) в локусе, ассоциированным с врожденным, Х-связанным вазопрессин-резистентным несахарным диабетом (Seibold е.а, 1992; Frattini е.а, 1993). V2 рецептор состоит из 370 аминокислот, кодирующих семь трансмембранных доменов (Lolaite.a., 1992). В почечном каскаде функции вазопрессина определенную роль играют белки аквапорины (аквапорин 2), являющиеся составной частью модели "мембранного шаттла" водных каналов апикальной мембраны (Sasaki е.а, 1994; Deen е.а 1994; Nielsen е.а, 1993; Каппо е.а, 1995).

Внепочечные эффекты вазопрессина (в высоких дозах) реализуются на уровне кровеносных сосудов (вазоконстрикция), желудочно-кишечного тракта и ЦНС. Влияние на гемокоагуляцию заключается в повышении активности фактора Villa и уровня плазматического плазминового активатора, но фибринолитическое действие клинически существенно не проявляется.