6 курс / Эндокринология / Синдром_гиперпролактинемии_Мохорт_Т_В_,_Сафина_М_Р_

Мохорт Т.В., Сафина М.Р. «Cиндром гиперпролактинемии: современные подходы к диагностике и лечению» Репродуктивное здоровье. Восточная Европа 2012, №4 (22) 130-141.

СИНДРОМ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ.

Мохорт Т.В.*, Сафина М.Р.

*Белорусский государственный медицинский университет Синдром гиперпролактинемии, характеризующийся избыточной

патологической секрецией пролактина, сопровождающийся развитием гипогонадизма у мужчин и женщин и, возможно, патологическим отделяемым из молочных желез, является весьма распространенной патологией. Гиперпролактиенмия (ГП) выявляется у 15-20% женщин с вторичной аменореей или олигоменореей; у около 30% из них отмечаются галакторея или бесплодие и у 70% - сочетание галактореи и бесплодия.

В настоящее время выпущены рекомендации Европейского общества эндокринологов по ведению ГП, опубликованные в 2011г., которые легли в основу данной публикации.

Причины гиперпролактинемии могут быть различными обусловлены физиологическими и патологическими состояниями (табл. 1).

Клинические проявления синдрома ГП весьма вариабельны, однако включают 2 основных клинических проявления: гипогонадизм и галакторею (табл. 2). Гипогонадизм у женщин: основные проявления варьируют в зависимости от возраста манифестации заболевания или периода жизни. В пубертате — это задержка менархе, нерегулярный менструальный цикл, реже — первичная или вторичная аменорея. У женщин фертильного возраста нарушается менструальный цикл, что может проявляться укороченной лютеиновой фазой, опсоменореей, олигоменореей, аменореей, менометрорагией (иногда предшествует аменорее) или бесплодием (первичным или вторичным). В начале заболевания возможно сохранение менструаций с ановуляторным циклом. При наступлении беременности возможны самопроизвольные аборты в раннем сроке беременности. При манифестации заболевания в послеродовом периоде основная жалоба — непрекращающаяся лактация, которая зачастую сопровождается снижением массы тела. Социальная значимость названных проявлений синдрома ГП приводит к редкой фиксации внимания больных на другие жалобы: снижение либидо, нарушение оргазма, сухость слизистой влагалища и затруднения при половом акте, приливы. Около 25 % больных отмечают незначительный гирсутизм. При

1

гинекологическом осмотре выявляются признаки, характерные для возрастного периода развития гипогонадизма.

Гипогонадизм у мужчин: первыми симптомами являются снижение либидо, эректильная дисфункция с последующим развитием импотенции, которые до установления диагноза рассматриваются как следствие различных психогенных или других, более часто регистрируемых причин. В некоторых случаях гиперпролактинемия сопровождается гинекомастией и некоторым уменьшением и размягчением яичек. У 20-25% больных наблюдается галакторея различной степени выраженности.

Галакторея является нормой для кормящих женщин и патологией, в случаях развития вне периода грудного вскармливания и беременности у женщин или при продолжении более 5 месяцев после прекращения кормления ребенка или разрешения беременности. Патологическая лактация, как правило, не определяется количественно, а диагноз устанавливается в случае, если констатируется нефизиологическая постоянная или персистирующая галакторея с молочными выделениями белого цвета. Частота галактореи у здоровых женщин достаточно высокая и колеблется в диапазоне от 2 до 20% и не коррелирует с уровнем пролактина. Степень выраженности галактореи варьирует от единичных капель при надавливании на ореол соска (обнаруживается только при осмотре), до обильной спонтанной лактореи.

Психоэмоциональные нарушения - эмоциональная лабильность,

раздражительность, астенизация, ухудшение памяти, тревожность, склонность к депрессии, нарушение сна отмечаются у около 20-30% больных. Жалобы неспецифического характера - повышенная утомляемость, слабость, боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации.

Метаболические нарушения обусловлены прямым влиянием повышенного уровня пролактина. 40-60% пациенток имеют избыточную массу тела и инсулинорезистетность, что позволило включить ГП в перечень заболеваний, сопровождающихся ожирением и рекомендовать его определение при проведении дифференциальной диагностике причины ожирения.

Метаболические нарушения вторичного характера включают снижение минеральной плотности кости с развитием остеопении или остеопороза.

Симптомы поражения гипоталамо-гипофизарной зоны (неврологические нарушения): вследствие развития макроаденомы гипофиза, возможно появление неврологической симптоматики, обусловленной ростом объемного образования: головных болей, головокружений, нарушения сна, снижением памяти, нарушений зрения (полей зрения), симптомов внутричерепной гипертензии. Выраженность неврологической симптоматики находится в

2

прямой зависимости от размеров аденомы гипофиза. У женщин частота макроаденом гипофиза, сопровождающихся неврологической симптоматикой, регистрируется значительно реже, чем у мужчин.

При макроаденомах возможно нарушение функции секреции других тропных гормонов гипофиза с развитием соответствующей клинической симптоматики вторичного гипотиреоза (дефицит ТТГ) или гипокортицизма (дефицит АКТГ) или центральной формы несахарного диабета (дефицит АДГ).

Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз синдрома ГП устанавливается по сопоставлению жалоб, результатов клинического осмотра и лабораторного исследования. Базальные уровни пролактина в сыворотке крови у взрослых составляют в среднем 12 нг/мл (240 мЕд/л) у женщин и 7 нг/мл (140 мЕд/л) у мужчин. В большинстве лабораторий верхний уровень в норме находится в пределах 20-25 нг/мл (400-500 мЕд/л). Ранее рекомендовалось проведение нескольких определений уровня пролактина в сыворотке крови, особенно при наличии незначительной ГП, поскольку его секреция имеет пульсирующий характер и чувствительна к различным стрессовым ситуациям, в том числе и к венепункции. Рекомендовалось проведение 3-х кратного забора крови утром в различные дни или через постоянный катетер с 20-минутными интервалами. Современные рекомендации указывают, что основной лабораторный признак — однократное повышение уровня пролактина >20 нг/мл или 400 мЕд/л у мужчин и > 25 нг/мл или 500 мЕд/л у женщин. Как правило, уровни пролактина коррелируют с размером опухоли и могут быть использованы для динамического наблюдения за пациентами в течение длительного времени. Облигатными показаниями к определению уровня пролактина в сыворотке крови являются:

нарушение менструальной функции у женщин;

бесплодие как у женщин, так и у мужчин;

галакторея у женщин вне периода лактации и мужчин;

снижение либидо, потенции у мужчин;

гинекомастия у мужчин;

задержка полового развития у девочек и мальчиков;

любое образование гипоталамо-гипофизарной области, выявленное при МРТ или КТ;

состояние после операции по поводу любого образования гипоталамогипофизарной области.

Однако, с учетом полиэтиологичности синдрома ГП, факультативные показания могут быть существенно расширены (табл. 3).

3

При установлении факта ГП проводится оценка данных анамнеза, в том числе лекарственного, для исключения физиологических, лекарственных и некоторых патологических причин ГП.

Повышение концентрации пролактина в крови до 200 нг/мл, как правило, является следствием различных ―функциональных‖ причин или приема медикаментов, нарушения функции гипоталамуса, проявлением синдрома пустого турецкого седла, гормонально-неактивных аденом гипофиза.

Внастоящее время выявлены различные изоформы пролактина:

"малый" пролактин (молекулярная масса - ММ - около 22 кДа), соответствующий мономерной форме гормона с высокой рецепторной связывающей и биологической активностью;

"большой" пролактин (ММ около 50 кДа), возможно состоящий из димерной и тримерной форм;

"большой-большой" пролактин или макропролактин (ММ около 100 кДа);

гликозилированная форма пролактина с ММ 25 кДа.

Макропролактин не обладает выраженной биологической активностью и не является причиной нарушений овуляции и других проявлений ГП. Макропролактинемия выявляется с частотой до 20% и является лабораторным феноменом, не требующим терапии. Рутинные исследования уровня пролактина в случае преобладания макропролактина над мономерной формой гормона могут сопровождаться повышением «общего» пролактина, что диктует необходимость оценки макропролактина у лиц с бессимптомной ГП.

После определения уровня пролактина внимательно анализируется анамнез для исключения, в первую очередь, симптоматических и ятрогенных гиперпролактинемий, что позволяет определить дальнейший план обследования (оценка функционального состояния щитовидной железы, печени и почек, функции и структуры яичников, яичек, простаты и т.д.).

Одновременно проводится визуализация гипофиза для выявления аденомы гипофиза и установления причины первичной или сочетанной с другой гипоталамо-гипофизарной патологией ГП (оптимальным методом является МРТ, та как информативность КТ ниже). Исследование полей и глазного дна зрения назначается всем пациентам с аденомами гипофиза.

Обязательно ультразвуковое исследование яичников и матки у женщин, предстательной железы у мужчин. Лапароскопия показана больным с ГП и бесплодием при регулярном ритме менструаций, так как наиболее частой патологией у этих больных являются малые формы наружного генитального эндометриоза, кисты яичников, миомы малых размеров, хронический

4

сальпингит, нарушение проходимости труб и спаечный процесс в малом тазу. При длительной хронической ГП необходимо уточнение состояния скелета для диагностики остеопороза - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия.

Дифференциальный диагноз проводится с различными формами бесплодия, объемными процессами гипоталамо-гипофизарной зоны, первичным гипотиреозом и другими формами симптоматической ГП т.д. (табл. 4.1 и 4.2). ЛЕЧЕНИЕ. Целью лечения являются уменьшение симптоматики, вызванной ГП: гипогонадизма, коррекция нарушений менструального цикла, предменструального синдрома, подавление галактореи, восстановление женской и мужской фертильности, уменьшение размеров макроаденомы, лечение патологии молочных желез и предупреждение развития поздних осложнений гипогонадизма, в том числе остеопороза.

Ведущим методом лечения ГП является медикаментозный. Хирургический метод (трансфеноидальное удаление аденомы) может быть средством выбора при наличии макроаденом гипофиза или краниофарингиом. Лучевая терапия является альтернативным методом и применяется только при прогрессировании заболевания и отсутствии положительного ответа на другие виды лечения.

Медикаментозная терапия. Основными препаратами для лечения ГП являются агонисты допамина, которые в большинстве являются производными алкалоидов спорыньи и действуют на Д2 рецепторы допамина, расположенные на лактотрофах гипофиза и препятствуют высвобождению пролактина (табл.5). Агонисты дофаминв являются стимуляторами гипоталамических и гипофизарных дофаминэргических рецепторов, оказывают блокирующее действие на выделение пролактина и снижение частоты митозов в пролактотрофах, вызывают замедление роста аденом гипофиза и редукцию их размеров, что приводит к восстановлению секреции пролактина и нормализации половой функции. Эффективность лечения оценивается по нормализации уровня пролактина и восстановлению овуляторных циклов без применения других индукторов овуляции.

Бромокриптин - полусинтетический алкалоид спорыньи, первый препарат, применяемый для подавления ГП. Бромкриптин взаимодействует с Д3 рецепторами, α-адренорецепторами, серотониновыми рецепторами, а не селективным воздействием на Д2- рецепторы, что определяет развитие побочных эффектов на фоне его приема. Бромкриптин назначают во время еды в дозе 1,25–10 мг/сут (у рефрактерных больных – до 20 мг/сут.) в 2 приема. Снижение уровня пролактина наступает через 2 часа, максимальный

5

эффект – через 8 часов. Титрация дозы проводится под контролем уровня пролактина через 7-14 дней с повышением дозы на 2,5 мг. Длительность лечения определяется эффективностью терапии и зависит от причины патологии. Около 20% пациентов отмечают непереносимость препарата, что служит причиной отказа от продолжения лечения у 12%. Побочные явления (сонливость, головная боль, головокружение, ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота, боль в эпигастрии, слабость) уменьшаются при назначении метоклопрамида. У 5-17% больных регистрируется резистентность к бромокриптину. При применении больших доз (более 10 мг/сут.) возможны нарушения зрения, сухость во рту, галлюцинации, судороги икроножных мышц (у 1% пациентов). Традиционно, использование бромкриптина является «золотым стандартом» в лечении ГП.

Каберголин (Достинекс) производное эрголина с селективным (стимуляция Д2-рецепторов лактотрофов гипофиза) с пролонгированным действием (обусловленным персистированием препарата в гипофизе) имеет наиболее удачное сочетание эффективности и приемлемости лечения. Каберголин проявляет высокую избирательность и в 20 раз более высокое сродство к Д2 допаминовым рецепторам, чем бромокриптин, что позволяет применять меньшие его концентрации для достижения одинакового эффекта. Снижение уровня пролактина в плазме отмечается через 3 часа после приема и сохраняется в течение 7-28 дней у пациентов с ГП. Вследствие длительного периода полувыведения состояние стабильности достигается через 4 недели, что позволяет назначать каберголин в интермиттирующем режиме.

Длительность действия принятой дозы в течение 14 дней позволяет применять простую схему интермиттирующей терапии:

Начальная доза - 0,5 мг (1 таблетка) в 2 приема (1/2 таблетки 2 раза в неделю) в 20 ч с приемом пищи в течение 4 неделю с последующим контролем уровня пролактина крови и при необходимости "титрованием" дозы - увеличением недельной дозы на 0,5 мг с интервалом в 4 недели и подбор оптимальной дозы (минимальной, на фоне которой нормализуется уровень ПРЛ при хорошей переносимости) и дальнейшее поддерживание оптимальной терапевтической дозы. Обычно терапевтическая доза составляет 0,5-1 мг в неделю и может колебаться от 0,25 мг до 4,5 мг в неделю с максимальной дозой 11 мг в неделю.

Противопоказания к назначению препарата были пересмотрены после третьей фазы клинических испытаний и включают повышенную чувствительность к каберголину и наличие или указание в анамнезе на вальвулопатию, легочные, перикардиальные или забрюшинные фиброзные изменения.

6

Лечение каберголином является предпочтительным с точки зрения доказательности эффективности и снижения риска побочных эффектов. После восстановления регулярных менструальных циклов рекомендуется прекратить прием препарата за месяц до предполагаемого зачатия для предотвращения возможных воздействий препарата на плод, хотя беременность в настоящее время не является противопоказанием.

Тактика лечения при различных формах ГП Физиологическая гиперпролактинемия не требует коррекции.

При ятрогенной ГП рекомендуется отмена препарата, индуцирующего ГП на 3 дня и более с назначением альтернативного лекарственного средства или агонистов допамина.

Патологическая ГП Гипоталамические и гипофизарные формы ГП. Тактика лечения

определяется нозологической формой патологии. При отсутствии аденомы гипофиза тактика основывается на использовании агонистов допамина и поддержании уровня пролактина, обеспечивающего адекватную возрасту половую функцию. Одновременно проводят лечение основного заболевания (удаление опухоли гипоталамической зоны, кист кармана Ратке; терапия саркоидоза или туберкулеза и т.д.).

Основная причина гипофизарной ГП - пролактинсекретирующая аденома гипофиза (микроили макроаденомы) и другие опухоли гипофиза и гипофизарной зоны (неактивные аденомы гипофиза, краниофарингиомы, менингиомы, глиомы), вовлекающие в процесс ножку и механически сдавливающие эту область. При инициации лечения необходимо исключение признаков компрессии зрительных нервов (хиазмальный синдром), нарушения ликворооттока и др. признаков, требующих первоочередного нейрохирургического вмешательства. В других случаях начинают лечение агонистами допамина, длительность терапии которыми определяется целями лечения и динамикой размеров опухоли гипофиза. Часто после снижения уровня пролактина рекомендуют перейти на половинные дозы препарата, что поддерживает нормопролактинемию и повышает приемлемость терапии. При лечении агонистами дофамина в большинстве случаев достигается медикаментозная ремиссия заболевания. 5–10 % аденом гипофиза регрессируют на фоне лечения бромкриптином или каберголином (реже — спонтанно), поэтому каждые 2–3 года следует прекращать лечение на 1–3 месяца, проводить реклассификацию диагноза и определять необходимость продолжения терапии или использования хирургического метода лечения. Контроль МРТ гипофиза рекомендуется проводить 1 раз в год при выявлении

7

диагноза, а при наличии макроаденомы с некорригируемым уровнем пролактина – 1раз в 3 месяца. В случае отсутствия восстановления фертильности при нормализации пролактина рекомендуется дополнительная терапия — стимуляция овуляции кломифеном или гонадотропинами, антиандрогены, комбинированные оральные контрацептивы, гонадотропины. Возможность медикаментозной ремиссии при микропролактиномах составляет 3,9%, при макропролактиномах – 2,9%.

Резистентность к терапии агонистами допамина регистрируется у 10-20%

больных. Критерием резистентности терапии (при лечении в течение 3 мес.) считается отсутствие нормализации или снижения пролактина менее чем на 50% при использовании в максимальных терапевтических дозах. Каберголин оказывается эффективным в лечении бромокриптин-резистентных больных, а его благоприятная комплаентность позволяет продолжить курс лечения. Эффективность лечения по завершении курса терапии составляет 74% (при бромокриптине – 51%).

При неэффективности медикаментозного лечения может быть рекомендовано оперативное лечение. Ограниченность показаний к хирургическому лечению, несмотря на широкое использование транссфеноидального доступа к опухоли, обусловлена высокой частотой рецидивов (более 30 %). Показания для хирургического лечения:

рефрактерность к агонистам дофамина;

непереносимость агонистов дофамина;

аденомы гипофиза с супраселлярным ростом и признаками компрессии хиазмы и/или повышения внутричерепного давления;

опухоли гипоталамо-гипофизарной зоны в прорастанием в сфеноидальный синус и/или сопровождающиеся ликворореей.

Лучевая терапия применяется только в случае прогрессирования заболевания, когда у пациентов не наблюдается положительного ответа на другие виды лечения. После лучевой терапии возможно развитие гипопитуитаризма.

Европейское медицинское агентство в 2009г. опубликовало данные о долгосрочных наблюдениях по использованию агонистов дофамина, свидетельствующие о повышении риска вальвулопатий и ретроперитонеального фиброза, что актуализирует целесообразность активной тактики с использованием транссфеноидальных методов удаления аденом гипофиза в лечении пролактином.

Эффективность лечения оценивается на основании показателей гормонального тестирования и клинических проявлений.

Клиническая эффективность оценивается по следующим признакам:

8

Нормализация половой функции;

Подавление галактореи;

Уменьшение размеров опухоли более чем на 25% от исходной

величины.

Состояние половой функции у женщин оценивается по восстановлению 2 последовательных менструальных кровотечений и 1 овуляторного цикла при нормализации уровня прогестерона. Восстановление менструального цикла не является показанием для отмены агонистов дофамина, так как продукция пролактина гипофизом восстанавливается после отмены. Минимальная длительность лечения - не менее 1 года с последующим контролем размеров аденомы гипофиза и реклассификацией диагноза с отменой агонистов допамина. Сохранение гиперпролактиемии на фоне отмены препаратов является показанием для пролонгации лечения у женщин до возраста менопаузы. В менопаузальном периоде определяющим фактором являются размеры аденомы гипофиза: при микоаденоме лечение отменяется (при наличии макроаденомы показано хирургическое лечение).

У мужчин проводится оценка уровня свободного тестостерона. Сохранение эректильных нарушений не является критерием неэффективности лечения, в тоже время доказано, что частота выявления эректильной дисфункции на фоне терапии каберголином снижается в большей степени по сравнению с бромкриптином.

Восстановление фертильности у женщин при ГП. В случае, если монотерапия агонистами дофамина на фоне нормопролактинемии не привела к восстановлению овуляции и фертильности в течение 3-6 мес., необходимо исключить иные (трубно-перитонеальные и пр. причин бесплодия); далее проводить стимуляцию овуляции общепринятыми методами.

Ведение беременности при ГП. Частота роста микроаденом при беременности составляет 1-2,6%, и 1530% при макропролактиномах. Оптимальная тактика при пролактиномах заключается в тщательном лечении до беременности, вплоть до аденомэктомии. Согласно современным рекомендациям Европейской ассоциации эндокринологов с установлением факта беременности лечение агонистами дофамина прекращается. Во время беременности уровень пролактина повышается в связи со значительной секрецией эстрогенов, достигая к концу беременности 10-кратного уровня по сравнению с значениями у небеременных женщин. Лабораторный контроль уровней пролактина у беременных с имевшейся ранее гиперпролактинемией нецелесообразен.

9

Основным методом мониторинга патологии при беременности является контроль клинических данных, осмотр глазного дна и цветная периметрия каждые 2 месяца. Размеры гипофиза у беременных увеличиваются, что не может служить критерием роста аденомы. Появление стойких и прогрессирующих головных болей и потеря боковых полей зрения (признаки сдавления хиазмы зрительного нерва) требует проведения ЯМР томографии без контрастного усиления. Исследование допустимо со второго триместра 1 раз в месяц при наличии исходной макропролактиномы. При благоприятном течении беременности и отсутствии данных за рост пролактиномы - ЯМР томография проводится через 4-6 недель после родов. При росте макропролактиномы проводится «агрессивная» терапия высокими дозами агонистов допамина с выбором препаратов, имеющих наименьшие побочные влияния (каберголин в дозах до 5-7 мкг/нед). Активная хирургическая тактика ассоциирована с высокой материнской и перинатальной смертностью.

Безопасность приема бромокриптина доказана при анализе более чем 6000 беременностей, наступивших на фоне приема препарата. Анализ состояния плодов и течения беременностей, наступивших на фоне лечения каберголином, позволил придти к выводам, что частота врожденных пороков развития плода, равная 6,6% в исследовании, сопоставима с данными 6%, учитываемыми в мировой популяции.

Осложнения беременности у пациенток с исходной ГП. Повышенный уровень пролактина приводит к преждевременному лютеолизу и нарушению стероидогенеза в гранулезных клетках. С этим механизмом связаны наиболее часто выявляемые осложнения:

Высокая частота самопроизвольного прерывания беременности в 1-м триместре (48,4%), в сравнении со здоровыми беременными (15%), однако частота угрозы снижается до уровня здоровых (16,1%), если пациентка до беременности была адекватно пролечена и достигнута нормопролактинемия;

Невынашивание беременности (около 80% составляет замершая беременность, как правило, в 6-7 недель беременности);

Гестоз (высокая частота гестоза: 45% против 15% в группе сравнения), преимущественно в форме водянки беременных;

Фетоплацентарная недостаточность и признаки преждевременного старения плаценты установлены (у 43% беременных с ГП).

Большое количество наблюдений за парлодел- и достинекс-baby допускает возможность приема этих препаратов во время беременности при условии, что польза от лечения превышает риск применения лекарственного средства.

10