6 курс / Эндокринология / Лекция_Синдромы_андрогенного_дефицита_в_клинической_практике_БелМАПО

Белорусская медицинская академия последипломного образования

Лекция

СИНДРОМЫ АНДРОГЕННОГО ДЕФИЦИТА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Л.И. Данилова

Расширение возможностей адекватной заместительной терапии андрогендефицитных состояний, появление новых препаратов тестостерона с более физиологичным трансдермальным путем поступления в организм определило интерес интернистов к верификации приобретенных форм андрогенного дефицита и совершенствованию как дифференциальной диагностики, так и - лечения.

Основной тестикулярный андроген – тестостерон был выделен сравнительно недавно - в 1935 г. группой ученых под руководством K.David [2, 14]. Ранее в Париже на заседании Биологического общества были доложены личные результаты C.E. Brown-Sequard (1986), который вводил себе водные экстракты тестикул свиней и собак и отметил подъем жизненной энергии, а также - иные вирильные эффекты. Однако еще с античных времен в разных культурах тестикулы были ассоциированы с мужским поведением,

физической силой и энергией, вирильностью. За 200 лет до Христа ассирийцы наказывали кастрацией за сексуальное насилие, а в VIII веке в Китае экстракты тестикул уже использовали для лечения импотенции.

Фундаментальные открытия нейроэндокринологии последних лет доказывают, что тестостерон – это важный гормон, как в мужском, так и женском организме и его функции несравненно шире и глобальнее, чем регуляция вирильности [11, 23]. Тем не менее, именно тестостерон отвечает за дифференцировку и развитие внутренних и наружных гениталий, развитие вторичных половых признаков, репродуктивные функции мужского

организма. Важны метаболические эффекты данного андрогена на обмен белков, жиров, углеводов; формирование мышечной и жировой массы,

метаболизм костной ткани. Уникальна роль тестостерона в регуляции гемопоэза, иммунных функций. Известны его непрямые эффекты на чувствительность тканей к инсулину. Общепризнано участие тестостерона не только в регуляции полового поведения, но и когнитивных функций,

настроения.

В системной циркуляции в мужском организме присутствуют следующие основные андрогены: тестостерон, дигидротестостерон (DHT),

андростендион, дегидроэпиандростерон (DHEA) и дегидроэпиандростерон сульфат (DHEAS) [1, 20, 21]. Тестостерон секретируется преимущественно тестикулами, 20% DHT – тестикулами, а остальная часть – образуется локально в периферических тканях из тестостерона под воздействием 5 -

редуктазы. Кетостероиды - DHEA и DHEAS имеют преимущественно адреналовое происхождение. Андростендион в 15% образуется путем периферической конверсии из DHEA и тестостерона, остальное количество секретируется в равном соотношении как тестикулами, так и надпочечниками.

Тестостерон рассматривают как основной андроген, связанный в 50-

60% с секс-гормонсвязывающим глобулином (SHBG), а в 50-40% - с

альбумином плазмы. Последнее соединение является резервным источником биологически активного тестостерона, так как легко диссоциирует при необходимости. В системном кровотоке количество биологически активного свободного тестостерона невелико – только 1-2%. Свободный тестостерон и связанный с альбумином тестостерон образуют т.н. фракцию биологически активного тестостерона. Клиническое значение DHT продолжает уточняться.

Важно, что данный андроген образуется преимущественно локально,

некоторое его количество циркулирует в связанном с SHBG состоянии и только 0,8% DHT является свободным [22].

Андрогенные эффекты тестостерона реализуются путем прямого связывания со специфическим рецептором андрогенов (AR) или через конверсию 5 -редуктазой в DHT и далее - связывание с AR. Часть эффектов тестостерона осуществляется путем ароматизации в эстрадиол, который в свою очередь связывается с рецепторами эстрогенов. Другие андрогены – андростендион, DHEA и DHEAS прямо не связываются с AR, но предполагается их локальная трансформация в тканях в тестостерон.

Открыты эндотелиальные места связывания DHEA и DHEAS, которые, тем не менее, нуждаются в подтверждении их рецепторной активности.

Получены доказательства взаимодействия кетостероида DHEA с

рецепторами -аминомаслянной кислоты в ЦНС, что частично объясняет его уникальные психонейроэндокринные функции [22, 26].

Тестостерон может осуществлять и быстрые негеномные эффекты,

связываясь с G-протеинсвязанным мембранным рецептором для комплекса тестостеронSHBG, который в свою очередь инициирует цАМФ-

опосредованный, транскрипционно независимый сигнальный путь,

влияющий на кальциевые каналы.

Метаболизм тестостерона. Часть ТТ активируется путем конверсии в DHT

и эстрадиол. Большая часть ТТ, поступающего в предстательную железу,

преобразуется в биологически активный DHT. Именно DHT является самым биологически активным андрогеном и действует он локально. Содержание как DHT, так и эстрадиола в сыворотке крови несравненно ниже, чем общее количество данных стероидов, образующееся в мужском организме. Большая их часть метаболизируется in situ [10]. Катаболизм тестостерона включает

5 /5 редукцию двойной связи

Синдромы андрогенного дефицита. Андрогенный дефицит или мужской гипогонадизм – клинический синдром, формирующийся в результате отсутствия продукции физиологических количеств тестостерона тестикулами, а также - нормального числа сперматозоидов в результате

нарушений функционирования одного из звеньев гипоталамо-гипофизарно-

гонадной оси [6, 4].

В основе классификаций гипогонадизма или синдромов андрогенного дефицита лежит оценка уровеня поломки. Традиционно выделяют первичный гипогонадизм, когда имеет место дефект на уровне тестикул и вторичный – когда в основе синдрома андрогенного дефицита - нарушения центрального уровня регуляции – гипоталамического (гонадотропин-

рилизинг гормон) или гипофизарного (лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны) [3, 28].

Первичный гипогонадизм. Для первичного гипогонадизма характерно помимо низких концентраций ТТ, нарушение сперматогенеза и повышенные концентрации ЛГ и ФСГ.

Вторичный гипогонадизм. Характеризуется низкими концентрациями ТТ и нормальными либо сниженными концентрациями ЛГ и ФСГ.

Данная классификация имеет практическое значение, так как фертильность может быть восстановлена при вторичном гипогонадизме в результате соответствующих схем заместительной гормональной терапии, но не первичном. Тем не менее, в клинической практике важно выделение врожденных форм гипогонадизма, в том числе ассоциированных с генетическими синдромами, и приобретенных форм.

Приобретенные формы вторичного гипогонадизма предполагают исключение опухолей ЦНС и аденом гипофиза. Центральный уровень поражения возможен при гемохроматозе, гранулематозах, после черепно-

мозговых травм, нейрохирургического лечения, лучевой терапии [15].

Тяжелые системные заболевания, лечение глюкокортикоидами, алкоголизм также ассоциированы с гипогонадизмом.

Гиперпролактинемический гипогонадизм. Помимо микро- и

макропролактином, смешанных аденом гипофиза, продуцирующих пролактин наряду с иными гормонами (гормон роста, адренокортикотропный гормона), возможны ятрогенные причины гиперпролактинемического

гипогонадизма (резерпинсодержащие гипотензивные препараты, некоторые антидепрессанты, антиэпилептические препараты, метоклопрамид и др.), а

также - прием наркотических веществ (марихуана, героин, ЛДС и др.) [4].

Гипогонадизм, ассоциированный с тяжелыми соматическими заболеваниями. Демаскулинизация мужского организма при тяжелых заболеваниях печени известна врачам давно, что связывают в том числе с нарушениями метаболизма стероидных гормонов [5, 9]. При хронической почечной недостаточности (ХПН) возрастает концентрация ПРЛ крови до значений, формирующих гиперпролактинемический гипогонадизм.

Агонисты дофамина (бромокриптин и др.) используются для потенцирования гипотензивной терапии при злокачественной артериальной гипертензии у больных ХПН. Иная тяжелая соматическая патология сопровождается экспрессией медиаторов воспаления и провоспалительных цитокинов, что влияет на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-адреналово-

гонадной оси и сопровождается снижением продукции андрогенов надпочечникового и тестикулярного происхождения [5, 9].

Гипогонадизм, ассоциированный с метаболическим синдромом.

Инсулинорезистентность имеет место в 100% избыточной массы тела. [8].

Феномен инсулинорезистентности оказался лидирующим механизмом формирования артериальной гипертензии и ряда сердечно-сосудистых факторов риска [12].Особую проблему представляют ассоциации избыточного веса и ожирения с инсулинорезистентностью, эндотелиальной дисфункцией, более быстрым развитием атеросклеротического процесса,

демаскулинизацией мужского организма, формированием эректильной дисфункции смешанного генеза, а также – повышенными рисками сердечно-

сосудистых заболеваний и катастроф.

Формирование андрогенного дефицита на фоне метаболического синдрома либо метаболического синдрома на фоне андрогенного дефицита потенцирует дислипидемию, нарастание инсулинорезистентности и прогрессирование атеросклеротического процесса в организме [15].

Нами ранее на основе комплексного обследования и оценки уровней

DHEAS, TT и SHBG в разных возрастных группах мужчин с метаболическим синдромом и группах здоровых мужчин того же возрастного интервала с нормальным индексом массы тела было отмечено более быстрое биологическое старение молодых мужчин с избыточным весом,

дислипидемией, артериальной гипертензией. Значения кетостероида DHEAS

и тестостерона крови у мужчин 25-30 лет с МС соответствовали значениям гормонального статуса старших возрастных групп без МС [1]. На настоящий момент получено достаточно доказательств высокой частоты случаев андрогенного дефицита у лиц как с МС, так и СД 2 типа и ухудшение метаболических показателей на фоне приобретенного гипогонадизма [17, 18].

Обсуждаются как особенности ароматизации ТТ в жировой ткани в эстрон,

так и эффекты провоспалительных адипокинов, избыточно продуцируемых при избыточном весе и ожирении, на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось

(нарушение амплитуды лютеинизирующего гормона и его циркадного ритма). Рассматривается и сосудистый генез эректильной дисфункции,

корреляция поражения коронарных артерий и локального сосудистого русла пещеристых тел [30].

Гипогонадизм, ассоциированный со злоупотреблением алкоголем.

Динамика гормональных параметров в ходе пробы с этанолом активно изучалась еще 20 лет назад. Прием 100 мл водки на ночь молодыми добровольцами в возрасте до 25 лет сопровождался блоком продукции гормона роста и тестостерона в утренние часы [19, 24]. Гипогонадизм,

развивающийся на фоне хронического злоупотребления алкоголем, носит смешанный генез – как нейроэндокринный (нарушение амплитуды и циркадного ритма лютеотропной функции гипофиза, повышение уровеня пролактинемии, снижение тестикулярного образования ТТ), так и метаболический (нарушение печеночного метаболизма гормонов) [26, 30].

Гипогонадизм, возрастассоциированный. Здоровое старение мужчины не нуждается в заместительной терапии препаратами андрогенов.

Ощущение печали, грусти, депрессивный фон настроения, перепады настроения

Ухудшение памяти, нарушения концентрации внимания

Нарушения сна, повышенная сонливость

Умеренная анемия (нормохромная, нормоцитарная)

Увеличение ИМТ, количества жировой ткани

Снижение физической силы, выносливости.

Наблюдаемые демографические изменения в развитых странах мира

предопределили активное изучение механизмов и проявлений хронологического старения, а также – поиск геропротективных технологий

[7, 15].

Характер нейроэндокринных изменений при старении женского организма оказался изученным несколько лучше, чем мужского. Тем не менее, за последнее десятилетие произошел существенный прорыв в понимании уникальной биологической роли андрогенов, не сводящейся только к регуляции полового поведения и формированию вторичных половых признаков. Когнитивные и иммунные функции, настроение,

метаболизм костной и мышечной тканей, липидные параметры – ассоциированы как с системными эффектами тестостерона, так и его локальными преобразованиями [2, 18, 27].

Снижение уровня сывороточного тестостерона (ТТ) традиционно рассматривают как проявление хронологического старения мужчины, хотя многие спорные моменты до сих пор не разрешены [3, 24, 28]. Качество соматического здоровья мужчины, наличие абдоминального ожирения,

жировой болезни печени различной природы – все это отражается на показателях ТТ крови.

Самым крупным исследованием базального уровня ТТ у мужчин разных возрастных групп остается Массачусетское исследование

(MMAS/Massachusetts Male Aging Study). Результаты MMAS продолжают анализироваться и обсуждаться [7, 25].

Включение в MMAS происходило в 1987-1989 гг., а мониторинг мужчин продолжался до 1995-1997 гг. Оценивалось состояние здоровья и спектр заболеваний, индекс массы тела (BMI) и соотношение окружности талии к окружности бедер, общий холестерол (Хс), сывороточные концентрации секс-гормон-связывающего глобулина (SHBG), TT,

эстрадиола. Учитывали образовательный уровень, бытовые привычки

(курение, алкоголь), семейный статус, общий дневной калораж и потребление животных и растительных жиров, белка, углеводов, клетчатки.

Наличие метаболического синдрома даже у молодого мужчины,

ассоциировано с более быстрым биологическим старением [1].

В последнее время обсуждается удивительный факт – несмотря на возрастассоциированное снижение общего тестостерона – количество свободного тестостерона (FT) остается неизменным у большинства стареющих мужчин [2, 25].

Заместительная терапия андрогенного дефицита. Терапия препаратами тестостерона, согласно рекомендациям международного эндокринологического общества, оправдана для коррекции классических симптомов андрогенного дефицита у мужчины с характерными жалобами и клиникой [4]. В этих же рекомендациях выделено положение о том, что эндокринологическое общество выступает против назначения препаратов тестостерона всем стареющим мужчинам с низким уровнем ТТ крови.

Обращается внимание на важность индивидуализированного подхода и наличие клинических проявлений, нуждающихся в коррекции. Если речь идет о стареющем мужчине, то обязательна оценка всех рисков заместительной терапии и взвешенное отношение к преимуществам коррекции андрогенного дефицита. Таким образом, Международная ассоциация эндокринологов выступает против:

назначения препаратов тестостерона всем стареющим мужчинам с низким уровнем ТТ;

проведения сплошного скрининга андрогендефицитных состояний в популяции стареющих мужчин.

Международная ассоциация эндокринологов выступает за назначение препаратов тестостерона:

при выраженных симптомах андрогенного дефицита у мужчины и неоднократно низких значениях ТТ крови для формирования и поддержания вторичных половых признаков, сексуального, психо-эмоционального и социального благополучия, поддержания мышечной массы и силы,

минеральной плотности костной ткани;

при выраженных симптомах андрогенного дефицита у стареющих мужчин и неоднократно низких значениях ТТ крови при отсутствии противопоказаний к заместительной терапии препаратами тестостерона;

в виде коротких курсов у мужчин, получающих лечение по поводу

HIV-инфекции и имеющих низкие значения ТТ для поддержания мышечной силы и снижения темпов потери массы тела;

в виде коротких курсов у мужчин, получающих высокие дозы глюкокортикоидов и имеющих низкие значения ТТ для сохранения минеральной плотности костной ткани, особенно в области шейки бедренной кости.

Допускается назначение препаратов тестостерона мужчинам со сниженным либидо и эректильной дисфункцией при низких концентрациях ТТ и исключении всех иных причин и соматических заболеваний,

приводящих к подобным явлениям при отсутствии противопоказаний к применению данных медикаментозных средств.

Международная ассоциация эндокринологов выступает против назначения препаратов тестостерона больным раком молочной железы и раком предстательной железы, а также – против старта терапии данными препаратами в случае наличия узловых образований в предстательной железе или значениях простат-специфического антигена более 3 нг/мл без соответствующего урологического дообследования и исключения