6 курс / Эндокринология / Лекция_Синдромы_андрогенного_дефицита_в_клинической_практике_БелМАПО

злокачественного генеза патологии. Не рекомендуется применение препаратов тестостерона при эритроцитозе (гематокрит более 50%),

повышенной вязкости крови, не леченном апное во сне, тяжелой не леченной доброкачественной гипертрофии предстательной железы (IPSS число >19),

не контролируемой тяжелой сердечной недостаточности [23].

При назначении препаратов тестостерона цель – поддерживать концентрации ТТ в середине значений интервала здоровых мужчин. После 3-

х месяцев терапии рекомендуется осмотр с оценкой регресса симптомов андрогенного дефицита и исключение побочных эффектов терапии. Уровень тестостерона крови мониторируют каждые 3 месяца после старта терапии

(забор крови в 8 ч утра). Контролируют величину гематокрита до старта терапии, через 3 месяца и затем – ежегодно. При значениях гематокрита более 54% - лечение прекращают до возвращения данного показателя до нормальных цифр. Параллельно дообследуют пациента – исключают состояния гипоксии, апное во сне, возобновляют лечение меньшими дозами.

У гипогонадных мужчин с остеопенией/остеопорозом рекомендуют оценку

BMD/МПКТ после 1-2-х лет заместительной терапии препаратами тестостерона [27].

Урологический осмотр осуществляется до старта терапии (включая пальцевое обследование предстательной железы), после 3-х месяцев применения и далее с учетом рекомендаций по скринингу рака предстательной железы для соответствующей возрастной группы (учитывают расовые рекомендации). В рекомендациях Международной ассоциации эндокринологов делается акцент на необходимость урологического обследования в случаях:

концентраций PSA >4,0 нг/мл;

увеличения сывороточных или плазменных концентраций PSA более чем на >1,4 нг/мл в течение любого 12 месячного интервала применения препаратов тестостерона;

выявления пальпаторных аномалий предстательной железы при ректальном осмотре;

наличия показателя простатических симптомов > 19 (Американская урологическая ассоциация, prostate symptom score).

Внастоящее время спектр препаратов тестостерона пополнился средствами с более физиологичным действием, а некоторые формы были выведены из клинического применения из-за серьезных побочных эффектов

(оральный метилтестостерон).

Тестостерон в виде трансдермальных гелей. Тестостерон в виде трансдермального геля - самая часто используемая форма тестостерона для заместительной терапии андрогенного дефицита на настоящий момент в развитых странах [4, 29]. Формы выпуска – пакетики по 5 и 10 г, содержат

50-100 мг тестостерона, применяются ежедневно («Андрогель» пакетики по 5

г). Аппликации на плечевую область.

Восстанавливаются сывороточные концентрации ТТ и эстрадиола (Е2)

в физиологическом интервале для мужского организма. На фоне применения гелевых форм тестостерона у мужчин с гипогонадизмом уровни DHT в

сыворотке крови становятся выше, а соотношение T:DHT ниже, чем у эугонадных здоровых мужчин.

Достоинство препаратов тестостерона в виде трансдермальных гелей – гибкость в дозировании и физиологичность коррекции симптомов андрогенного дефицита, а также – простота аппликаций, хорошая переносимость кожей. Более чем в 75% случаев назначения заместительной терапии по поводу андрогенного дефицита в США используют гелевую форму тестостерона [29]. Недостатки – потенциальная возможность попадания к партнеру женского пола или ребенку при прямом контакте кожи с кожей, умеренно повышенные концентрации DHT в сыворотке крови.

Тестостерон в виде генитальных пластырей (scrotal). Аппликация одного мошоночного пластыря сопровождается выделением 6 мг тестостерона в течение 24 часов. Аппликации выполняют ежедневно.

Нормализация уровня ТТ в сыворотке крови происходит у многих, но не у всех мужчин с андрогенным дефицитом. Особенности фармакокинетики – физиологические значения сывороточного E2 (укладываются в нормальный интервал для мужского организма), но супрафизиологические – DHT. При заместительной терапии данной формой тестостерона соотношение Т:DHT

существенно ниже, чем у здоровых мужчин. Недостатки – необходимость бритья мошонки для правильной аппликации пластыря, а также – высокие концентрации DHT в сыворотке крови.

Тестостерон в виде негенитальных пластырей. Аппликация одного или двух пластырей в местах отсутствия давления и трения сопровождается выделением соответственно 5 мг или 10 мг тестостерона в течение 24 часов.

Аппликации выполняют ежедневно. Восстанавливаются уровни ТТ, DHT и E2 сыворотки крови в физиологических интервалах. Достоинство – простота в применении, коррекция симптомов андрогенного дефицита. При заместительной терапии данной формой тестостерона соотношение Т:DHT и

Т:E2 остается физиологическим, имеет место мимикрия нормального дневного ритма выделения тестостерона, меньший подъем Hb крови, чем при использовании инъекционных эфирных форм. Недостатки – у некоторых пациентов сывороточный уровень ТТ может оставаться в нижних нормальных значениях, что предопределяет аппликацию 2-х пластырей в день. Возможны раздражения кожи в местах аппликации пластыря, что является в ряде ситуаций проблемой [4].

Тестостерон в виде имплантируемых подкожных капсул.

Имплантация подкожно от 4-х до 6 капсул, содержащих 200 мг тестостерона.

Особенности фармакокинетики – пик подъема ТТ в течение 1-ого месяца, а

затем – затем поддержание нормального уровня в течение 4-6 месяцев.

Соотношение Т:DHT и T:E2 не меняются. Достоинство - коррекция симптомов андрогенного дефицита. Недостатки – необходимость хирургического разреза и подсадки капсулы, регистрируются случаи спонтанного отторжения.

Буккальные формы тестостерона. Защечные биоадгезивные таблетки тестостерона. Содержат 30 мг высвобождаемого тестостерона,

принимаются 2 раза в день защечно, абсорбция происходит слизистой рта.

Нормализуют сывороточные концентрации ТТ, DHT и эстрадиола (Е2) у

гипогонадных мужчин. Достоинство - коррекция симптомов андрогенного дефицита. Недостатки – развитие в 16% случаев побочных эффектов со стороны десен и слизистой полости рта [16].

Оральная форма тестостерона в виде 17- -methyl Testosterone.

Данная алкированная форма тестостерона, являющаяся активной при пероральном приеме, не должна использоваться в клинической практике из-

за выраженной гепатотоксичности. Запрещена во многих странах.

Оральная форма тестостерона в виде Testosterone undecanoate.

Формы выпуска тестостерона андеканоата для перорального приема – таблетки по 40 и 80 мг (2-3 раза в день с едой). Особенности фармакокинетики – абсорбция через лимфатическую систему минуя портальную при применении тестостерона андеканоата в олеиновой кислоте.

Имеют место существенные вариации Т как у одного и того же пациента, так и у разных индивидуумов, а также вариации в разные дни. Для данного препарата характерны высокие значения соотношения DHT к тестостерону.

Достоинство – удобство перорального приема, коррекция симптомов андрогенного дефицита. Недостатки – выраженная вариабельность концентраций ТТ и высокое соотношения DHT:Т. Препарат не одобрен для клинического применения в США [4].

Инъекционные формы тестостерона энантата или ципионата. Форма выпуска – ампулы, содержащие 100 мг тестостерона энантата или ципионата.

Вводят внутримышечно по 100 мг или 200 мг каждые 2 недели. После однократной инъекции 100 мг отмечается супрафизиологический подъем ТТ,

затем - постепенное снижение до гипогонадных значений к концу интервала.

Сывороточные концентрации DHT и Е2 повышаются пропорционально подъему ТТ. Соотношения Т:DHT и Т:Е2 не меняются.

Достоинства – относительная дешевизна препаратов, коррекция симптомов андрогенного дефицита, гибкость дозирования. Недостатки – внутримышечное введение, пики и падения концентраций.

Инъекционная форма длительно действующего тестостерона андеканоата в масле (Testosterone undecanoate). Форма выпуска – ампулы по 4 мл, содержащие 1000 мг тестостерона андеканоата. Вводят внутримышечно, первый раз повтор осуществляют через 6 недель, далее – одна инъекция раз в 12 недель. При введении 1000 мг нормализуются сывороточные концентрации ТТ, DHT и эстрадиола (Е2) у гипогонадных мужчин. Подъем DHT и Е2 происходит пропорционально подъему ТТ.

Достоинство – коррекция симптомов андрогенного дефицита при помощи редких инъекций. Недостаток – необходимость введения большого объема – 4 мл препарата. Препарат не получил одобрения FDA (Food and Drug Administration) в США [4].

ЛИТЕРАТУРА

1.Данилова Л.И., Мурашко Н.В. Дегидроэпиандростерона сульфат,

тестостерон и сексгормон-связывающий глобулин крови у мужчин различного возраста с полными и неполными вариантами метаболического синдрома.//Весцi НАН Беларусi: Сер.мед.навук.- 2004.- N. 1. - С.10-14.

2. Alevizaki M., A.T. Cimponeriu, M. Garofallaki, H.-L. Sarika, C.C. Alevizaki, C. Papamichael, G. Philippou, E.A. Anastasiou, J.P. Lekakis, M. Mavrikakis The androgen receptor gene CAG polymorphism is associated with the severity of coronary artery disease in men. // Clinical Endocrinology. – 2003. – V. 59. – N. 3. - P.749-755.

3.Bhasin S. Approach to the patient Approach to the Infertile Man. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.7. – P. 1996-2004.

4.Bhasin S., Cunningham G.R., Hayes F.J., Matsumotto A.M., Snyder P.J., Swerdloff R.S., Montori V.M. Clinical practice guideline. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical

practice guideline. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2006. – V.91. - N.6. – P.

1995-2010.

5.Bonin-Guillaume S, Herrmann F.R., Boillat D, Szanto 1., Michel J.P, RohnerJeanrenaud F., Vischer U.M. de Carvalho, Colaco A.L. Fortes Z.B. Cytokines, endothelial dysfunction, and insulin resistance.// Arq.Bras.Endocrinol.Metabol.- 2006. - V. 2- N. 50. - P. 304-312.

6.De Bellis A., A.A. Sinisi, M. Conte, C. Coronella, G.Bellastella, D.

Esposito, D. Pasquali, G. Ruocco, A. Bizzarro, A. Bellastella Antipituitary Antibodies against Gonadotropin-Secreting Cells in Adult Male Patients with Apparently Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.2. – P.604-607.

7. Feldman H., Longcope C., Derby C.A., Johannes C.B., Araujo A.B., Coviello A.D., Bremner W.J., McKinlay J.B. Age trends in the level of testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. // J Clin Endocrinology Metabolism. - 2002. – V.87. - N.2. – P.589-598.

8.Francischetti E.A., Genelhu V.A. Obesity-hypertension: an ongoing pandemic.// Int.J.Clin. Pract. -2007. - V. 2. – N. 6. - P. 269-280.

9.Guzder R.N., Gatling W., Mullee M.A., Byrne C.D. Impact of metabolic syndrome criteria on cardiovascular disease risk in people with newly diagnosed type 2 diabetes. // Diabetologia. – 2006. –V. 49. – N. 11. – P. 49-55.

and testosterone and performance in different cognitive domains in healthy elderly men and women. // Psychoneuroendocrinology. – 2004. – V.26. – N.2. - P. 405– 421.

12. Kaufman J.M.,Vermeulen A. The Decline of Androgen Levels in Elderly Men and Its Clinical and Therapeutic Implications. // J Clin Endocrinology Metabolism (Endocrine Rev.). – 2005. – V.26. - N.6. – P.833-876.

13. Korbonits M., Slawic M., Cullen D., Ross R.J., Stalla G., Schneider H., Reincke M., Bouloux P.M., Grossman A.B. A comparison of a novel testosterone bioadhesive buccal system, striant, with a testosterone adhesive patch in hypogonadal males. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2004. – V.89. - N.5. – P.2039-2043.

14.Litman H.J., S. Bhasin, C.L. Link, A.B. Araujo, J.B. McKinlay Serum Androgen Levels in Black, Hispanic, and White Men.// J Clin Endocrinology Metabolism. – 2006. – V.91. - N.11. – P.4326-4334.

15.M. Muller, den Tonkelaar1 I., Thijssen J.H.H., Grobbee D.E., Van der Schouw Y.T. Endogenous sex hormones in men aged 40–80 years. // Eur.J. Endocrinology. – 2003 – V. 149. – P. 583–589.

16.Maki P.M., M. Ernst, E.D. London, K.L. Mordecai, P. Perschler, S.C. Durso, J. Brandt, A. Dobs, S.M. Resnick Intramuscular Testosterone Treatment in Elderly Men: Evidence of Memory Decline and Altered Brain Function. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.11. – P.4107-4114.

17.Mlinar B., Marc J., Janez A., Pfeifer M. Molecular mechanisms of insulin resistance and associated diseases. // Clin.Chim. Acta. - 2007. - V. (l-2). – N. 375.

– P. 20-35.

18.Morgentaler A. Commentary: Guideline for Male Testosterone Therapy: A

Clinician’s Perspective. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.2

– P. 416-417.

19.Mulholland D.J., S. Dedhar, G.A. Coetzee, C.C. Nelson Interaction of Nuclear Receptors with the Wnt/-Catenin/Tcf Signaling Axis: Wnt You Like to Know? // Endocrine Rev. – 2005. – V.26. - N.7. – P. 898-915.

20.Muniyappa R., K.A. Wong, H.L. Baldwin, J.D. Sorkin, M.L. Johnson, S. Bhasin, S.M. Harman, M.R. Blackman Dehydroepiandrosterone Secretion in Healthy Older Men and Women: Effects of Testosterone and Growth Hormone Administration in Older Men. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2005. – V.91. - N.11. – P. 4545-4452.

21. Reed M. J., A. Purohit, L.W.L. Woo, S. P. Newman, B.V.L. Potter Steroid Sulfatase: Molecular Biology, Regulation, and Inhibition. // Endocrine Rev. – 2005. – V.26. - N.2. – P. 171-202.

22.Rohrmann S., W.G. Nelson, N. Rifai, T.R. Brown, A. Dobs, N. Kanarek, J.D. Yager, E.A. Platz Serum Estrogen, But Not Testosterone, Levels Differ between Black and White Men in a Nationally Representative Sample of Americans. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.7 – P. 25192525.

23.Rosner W., R.J. Auchus, R. Azziz, P.M. Sluss, H. Raff Position statement: Utility, Limitations, and Pitfalls in Measuring Testosterone: An Endocrine Society Position Statement. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.2 – P. 405-413.

24.Travison T.G, A.B. Araujo, V. Kupelian, A.B. O’Donnell, J.B. McKinlay The Relative Contributions of Aging, Health, and Lifestyle Factors to Serum Testosterone Decline in Men. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.2 – P. 549-555.

25.Travison T.G., Araujo A.B., O’Donnell A.B., Kupelian V., McKinlay J.B. A population-level decline in serum testosterone levels in American Men. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.4 – P.196-202.

26.Vandenput L., D. Mellstrom, M. Lorentzon, C. Swanson, M.K. Karlsson, J. Brandberg, L. Lonn, E. Orwoll, U. Smith, F. Labrie, O. Ljunggren, A. Tivesten, C. Ohlsson Androgens and Glucuronidated Androgen Metabolites are Associated with Metabolic Risk Factors in Men.// J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. –

V.92. - N.8 – P. 1210-1232.

27.Vanderschueren D., L. Vandenput, S. Boonen, M.K. Lindberg, R. Bouillon, C. Ohlsson Androgens and Bone. // Endocrine Rev. – 2005. – V.25. - N.3. – P. 389-425.

28.Veldhuis J.D., J.N. Roemmich, E.J. Richmond, C.Y. Bowers Somatotropic and Gonadotropic Axes Linkages in Infancy, Childhood, and the Puberty-Adult Transition.// Endocrine Rev. – 2006. – V.27. - N.2 – P. 101-140.

29.Wang C., Cunningham G., Dobs A., Iranmanesh A., Matsumoto A.M., Sneder P.J., Weber T., Berman N., Hull L., Swerdloff R.S. Long-term testosterone gel (Androgel) treatment maintains beneficial effects on sexuel function and mood, lean and fat mass, bone mineral density in hypogonadal men. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2004. – V.89. - N.5 – P. 2085-2098.

30.Wespes E., Amar E., Hatzichristou D., Hatzimouratidis K., Montorsi F., Pryor J., Vardi Y. Eau Guidelines on erectile dysfunction: an update.// European Urology. – 2006. – V. 49. – N. 5. – P.806-815.