2. Просеивание.

Ситовые механизмы применяются 2-х типов: 1) машины с плоскими ситами; 2) барабанные просеивающие машины.

Машины с плоскими ситами. К ним относятся трясунки и вибрационные сита.

Трясунки. Установленное в слегка наклонном положении (2-4º) на роликах сито при помощи коленчатого вала совершает возвратно-поступательное движение вдоль двух направляющих. Число качаний от 50 до 200, амплитуда колебания – до 200мм. Более совершенны конструкции, когда короб с ситом совершает возвратно-поступательное движение, будучи подвешенным на шарнирных подвесах, либо с помощью шарнирных или кривошипных опор, либо в сочетании тех и других.

Значительно удобнее трясунки, состоящие из 2-3 сит, которые компонуются по высоте или длине. Например, изрезанные корни и корневища перед приготовлением из них настойки целесообразно пропустить через трясунок с двумя ситами, установленных последовательно. Сырье из загрузочной воронки в начале поступает на мелкое сито, которое пропускает частицы менее 0,5мм. После этого материал поступает на следующее сито, которое пропускает частицы менее 3мм. Более крупное сырье сбрасывается в конце сита и поступает на дополнительное измельчение.

Вибрационное сито.

Вибрационные сита подразделяются на электромагнитные, качающиеся и инерционные. Вибрационные сита особенно эффективны при просеивании мелких порошков, поскольку вибрации предупреждают забивание сит. В электромагнитном сите возвратно-поступательное движение осуществляется за счет периодического намагничивания и размагничивания якоря, прикрепленного к ситу. При пропускании тока электромагнит притягивает якорь и вместе с ним сито. Это движение вправо размыкает контакты. Обратное движение (влево) сито совершает при помощи мощных пружин. Происходит замыкание контактов, и якорь вновь тащит сито вправо, за ним размыкание и снова пружину тащит сито влево. Амплитуда колебания до 3 мм.

Смешивание.

Основная трудность в приготовлении сборов - равномерное смешение составных частей, поскольку кусочки их имеют разную величину, форму, вес и поэтому склонность к расслаиванию. Смешивание обычно проводят во вращающихся смесителях. Широко распространенной конструкцией является так называемая «пьяная бочка».

ПОРОШКИ.

Основным вопросом при приготовлении сложных порошков является равномерность их смешения. Удобный способ – совместное перемалывание на бегунах, в дезинтеграторах, дисмембраторах и шаровых мельницах. Наряду с этим применяются барабанные смесители. Это цилиндрический или многогранный закрытый барабан, приводимый во вращательное движение. В ленточных смесителях смешивание осуществляется изогнутыми по винтовой линии стальными полосами (лентами), которые передвигают смешиваемые материалы в закрытом корытообразном сосуде с одного конца в другой. Растительный материал перемешивается в двух противоположных направлениях, что достигается благодаря тому, что 2 ленты изогнуты по правой и левой винтовым линиям. Кроме того, материал, поднимаемый вращающимися лентами, падает обратно в смешиваемую массу не на то место, откуда он был взят, что способствует гомогенизации.

Дезинтеграторы и дисмембраторы .

Измельчение ударного действия.

3

1 – ударные штифты

2 - шкифы

3 - диски

4 – валы дисков

2 2

4

1

В дезинтеграторе измельчение основано на принципе свободного удара. Вращаются оба диска, причем в противоположном направлении со скоростью 500 – 900об/мин. Оба диска несут на своей поверхности ударные приспособления в виде штифтов, расположенных в 2-4 ряда кольцами. Диски поставлены так, что штифты в одного диска входят в свободное пространство между штифтами второго диска. Материал подается из загрузочной воронки в центр между дисками и при вращении их центробежной силой отбрасывается к периферии. При этом частицы подвергаются бесчисленным ударам о штифты и поверхность дисков. По достижении измельчения материал высыпается наружу.

Дисмембраторы – отличаются тем, что наружный диск у них неподвижен. Подвижный диск вращается с большей скоростью (до 3800 об/мин).

Шаровые мельницы

Измельчение ударно – истирающего действия.

Это наиболее простые машины для порошкования. Они представляют собой барабан, в который загружают материал и дробящие тела – шары. Барабан приводится во вращение. Под действием трения и центробежной силы шары и материал поднимается до определенной высоты, откуда они падают вниз. В результате ударов и истирающего действия при перекатывании шаров материал измельчается. Нужно подобрать такую скорость вращения, чтобы под влиянием центробежных сил шар смог подняться на максимальную высоту, оторваться от стенки и обрушиться на материал. То число оборотов, при котором прекращается обрушение шаров, называется критическим. Рабочее число оборотов барабана должен быть меньше критического (составлять 75%). __

nраб = 32 / √ Д Д – диаметр барабана

Таким образом, число оборотов зависит от диаметра барабана. Шары должны быть одинакового размера (50 – 150 мм). Одновременно подбирается и оптимальное количество шаров.

Производительность мельницы зависит:

1. от числа и силы ударов шаров;

2. от диаметра.

Производительность повышается с увеличением ее диаметра. Все новые типы шаровых мельниц

короткие и с большим диаметром (от 800 до 2300 мм). Скорость вращения 20 – 40 об/мин.

ЛЕКЦИЯ № 9.

Оборудование таблеточного производства.

Таблетки – твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных веществ, смеси лекарственных и вспомогательных веществ или формованием и предназначена для внутреннего, наружного, сублингвального или парентерального применения.

Таблетки составляют 40% от всех лекарственных форм.

Технология таблеток.

Исходный материал

Отвешивание -

отмеривание

Измельчение *

* может отсутствовать

просеивание

Влажное гранулирование прямое прессование

Смешивание порошков

Смешивание

порошков

сухое гранулирование

Смешивание

порошков

увлажнение, смешивание

гранулирование

компактирование

сушка

Измельчение *

просеивание

Опудривание, смешивание

Опудривание, смешивание

Прессование

Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ.

Лекарственные и вспомогательные вещества должны отвечать ФС и ГОСТам и поступать на измельчение в просеянном виде. Если исходные материалы не отвечают требованиям фракционному составу, их измельчают.

Для предварительного измельчения до средних размеров крупнокристаллических материалов

применяют молотковые мельницы (NаCI, сахар), до мелкого и тонкого – дисмембраторы и шаровые мельницы. Для сверхтонкого измельчения с целью достижения однородности смешивания лекарственных веществ с малой дозировкой используются газоструйные мельницы.

Просеивание необходимо для отделения более крупных частиц. Оборудование – вращательно-вибрационное сито ВС – 2М (Мариупольский НПО «Минмедбиоспецтехоборудование»).

Смешивание компонентов.

Смешивание компонентов, входящих в состав таблеток – получение однородной таблеточной массы. Поскольку получение однородной по составу таблеточной массы необходимо для точного дозирования лекарственного вещества, равномерное смешивание с распределением компонентов в общей массе является очень важной и довольно сложной технологической операцией.

В таблеточном производстве используются смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей червячная или Z -образная.

Червячно-лопастной смеситель состоит из корытообразного корпуса и двух Z-образных роторов, вращающихся в противоположные стороны с различными скоростями. Вследствие небольшой скорости вращения роторов процесс смешивания в аппаратах этого типа продолжителен.

Центробежный смеситель с вращающимся корпусом – в нем достигается качественное смешивание при небольшом расходе энергии, обусловленное малой длительностью смешивания и высокой Q единицы объема аппарата. Центробежный смеситель состоит из корпуса, на который установлена емкость с рабочим органом – открытым полым конусом, в нижней части которого имеются два диаметрально противоположных окна. Материал, подлежащий смешиванию, подается через люк емкости, перемещается по внутренней поверхности конуса снизу вверх, выбрасывается из конуса и образует взвешенный слой, внутри которого происходит интенсивное смешивание компонентов.

В смесителях этого типа достигается высокая однородность смеси, а время смешивания сокращается в несколько раз по сравнению с другими типами.

Гранулирование.

Гранулирование – процесс превращения порошка образующихся материалов в зерна определенной величины. Оно позволяет предотвратить расслаивание многокомпонентных смесей, улучшается сыпучесть порошков и их смесей, обеспечивается равномерная скорость поступления их в матрицу таблеточной машины и большая точность дозирования с равномерным распределением активных компонентов, а следовательно, большая гарантия лечебных свойств каждой таблетки.

Гранулирование выполняется следующими способами:

1 ) влажное продавливанием влажных масс через стальные сита (пробивные)

во взвешенном (псевдоожиженном) слое с последовательно распылительным высушиванием.

2. сухое компактирование – менее распространенное (в тех случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствие воды).

Стадия гранулирования смесей состоит из следующих операций: а) смешивание сухих лекарственных веществ со вспомогательными веществами, наполнителями; б) перемешивание порошков с гранулирующими жидкостями; в) собственно гранулирование; г) сушка и опудривание.

Операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси обычно совмещают, их проводят в смесителях (от 15 минут до 1 часа).

Гранулирование – в грануляторах различных конструкций.

Способом продавливания – в протирочных машинах (гранулятор модели 3027 МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование»). В последующие годы в фармацевтической промышленности все шире применяются аппараты, в которых совмещены несколько операций.

Например, центробежный смеситель - гранулятор, предназначенный для смешивания сыпучих материалов с жидкостью и их гранулирование. Высокоскоростные смесители – грануляторы выпускаются фирмами Бельгии и Англии.

Наиболее перспективное влажное гранулирование во взвешенном слое. Заключатся в смешивании порошкообразных ингредиентов во взвешенном слое с последующим их увлажнением при непрерывном помешивании. Механизм образования гранул: наличие мелкодисперсного порошка, находящегося в псевдоожиженном состоянии, и гранулирующей жидкости, распыленной до необходимой степени дисперсности. (Псевдоожижение – преврещение слоя зернистого материала в «псевдожидкость» – т.н. кипящий слой под действием восходящего потока газа, достаточное для поддержания твердых частиц во взвешенном состоянии).

Сушка гранулята.

Сушка гранулята – является одним из самых энергоемких процессов. Для сушки гранулятов используются сушилки различных конструкций и принципов действия. Наиболее перспективна сушка в пседоожиженном слое. Основное ее преимущество: высокая интенсивность процесса; уменьшение энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса, сохранение сыпучести продуктов.

Сушилки этого типа разработаны НПО «Прогресс» и выпускаются Пензенским заводом «Дезхимоборудование» – СП-30, СП-60, СП-100 (цифры – номинальная загрузка исходного материала в кг).

Распылительная сушилка для гранулята – когда желателен кратковременный контакт продукта с теплоносителем – воздухом. В случае сушки термолабильных продуктов – экстракты из растительного и животного лекарственного сырья, энзимы, антибиотики и другие. Сущность метода – раствор или водная взвесь компонентов распыляется форсунками в сушильной камере, через которую проходит нагретый воздух. При этом получаются сферические гранулы, которые обладают хорошей сыпучестью и легко подвергаются прессованию. Недостаток метода – громоздкость аппаратуры, большой расход воздуха, поэтому его применяют лишь при производстве очень дорогих препаратов.

На сегодняшний день самыми прогрессивными аппаратами для проведения процесса гранулирования являются сушилки – грануляторы типа СГ-30 и СГ-60, разработанные Ленинградским НПО «Прогресс». В одном аппарате совмещены операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания. Аппарат работает в автоматическом режиме.

Принцип работы СГ-30.

Резервуар с исходными компонентами на тележке закатывается в аппарат и поднимается пневмоцилиндром. Поток воздуха всасывается вентилятором, очищается в фильтре и нагревается в калорифере. Нагретый воздух проходит снизу через решетку, установленную в нижней части продуктового резервуара. При этом продукт приходит во взвешенное состояние – перемешивается. Затем в псевдоожиженный слой исходных компонентов из емкости подается через форсунку гранулирующая жидкость и происходит гранулирование таблеточной смеси. По окончании цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекращается подача пара в калорифер. Опускается продуктовый резервуар. Тележку с резервуаром выкатывают из сушилки, гранулят поступает на таблетирование.

Преимущества установок типа СГ:

1. сокращение времени цикла до 25 – 45 минут (вместо 11 – 30 часов);

2. уменьшение количества применяемого оборудования;

3. сокращение производственной площади, приблизительно на 50%;

4. снижение трудоемкости процесса, т.к. отпадает ряд ручных операций;

5. гранулят более однородный по фракционному составу, чем при «продавливании».

Недостаток: по отработанной для одного вещества технологии гранулирования другое вещество гранулировать не удается – требуется вновь отрабатывать режим, определять количество, качество, скорость подачи гранулированной жидкости.

Сухое гранулирование – его проводят на брикетировочных машинах или специальных компакторах. Получаются брикеты или пластины, которые затем разламывают и превращают в гранулят, обладающий лучшей сыпучестью, чем исходный порошок.

Опудривание гранулята – осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ

на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетированную массу вводят скользящие вещества, разрыхляющие и другие. Опудривание обычно проводят в смесителях. За короткое время (от 1 до 5 мин) происходит равномерное перемешивание опудривающих компонентов с гранулятом.

Таблетирование

Таблетирование осуществляется с помощью специальных прессов, называемых чаще таблеточными машинами. Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Матрица – представляет собой стальную деталь в форме диска со сквозным цилиндрическим отверстием 3 – 25 мм. Матрицы вставляются в соответствующее отверстие столешницы.

Пуансоны (верхний и нижний) – это цилиндрические стержни (поршни) из хромированной стали, которые входят в отверстия матрицы сверху и снизу и обеспечивают прессование таблетки под действием давления. Пуансоны различают по способу соединения с толкателем: цельные и сборные (более сложный в изготовлении, но менее дорогой, чем цельный).

Основными частями таблеточной машины является спрессовывающие поршни - пуансоны и матрица с отверстиями – гнездами.

«КТМ» 3

1 - пуансоны

2 – матрица с отверстием 2а

3 - воронка

1

2

1 2а

Н ижний пуансон входит в отверстие матрицы, оставляя определенное пространство, в которую насыпается таблеточная масса. После этого верхний пуансон опускается и спрессовывает массу. Затем верхний пуансон поднимается , а вслед за ним поднимается и нижний, выталкивая готовую таблетку. Два типа таблеточных машин: 1) с покоящейся матрицей и подвижной загрузочной воронкой (эксцентриковые или кривошипные – по типу механизма, приводят в движение пуансоны, или ударные – по характеру прессующего усилия); 2) роторные или револьверные или карусельные (по характеру движения матрицы с системой пуансонов).

воронка

столешница

валики

пуансоны

«РТМ»

Схема процесса таблетирования на РТМ-12 (41).

(ЛНПО «Прогресс» – разработчик, МНПО «Минмедбиотехборудование» – выпускает).

1. – Нижний пуансон опустился, верхний – в самом верхнем положении, поскольку матричное отверстие подошло под воронку (операция загрузки).

2. – Как только матрица с заполненным гнездом пошла воронку, опускается верхний пуансон. Оба пуансона попадают под действие валиков (операция прессования).

3. – После прохода валиков верхний пуансон поднимается, нижний – тоже и выбрасывает таблетку. С помощью скребка таблетка сбрасывается со столешницы (операция выталкивания).

Прямое прессование .

Прямое прессование – процесс прессования негранулированных порошков. Несмотря на то, что оно, в сравнении с таблетированием с предварительным гранулированием, позволяет исключить несколько операций, этот вид прессования находит ограниченное применение – для тех негранулированных порошков, которые обладают хорошей сыпучестью, прессуемостью, оптимальной влажностью. К ним относятся натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид и прессуются они хорошо без вспомогательных веществ.

ЛЕКЦИЯ №10.

Оборудование для нанесения покрытий на таблетки.

Таблетки часто покрывают оболочками. Покрытие их имеет целью: 1) защиту содержимого таблетки от неблагоприятных воздействий; 2) улучшение вкуса (сокрытие неприятного вкуса лекарственных веществ); 3) придание таблеткам более красивого вида (выравнивание шероховатостей, окраска, глянцовка); 4) перенесение места действия лекарственных веществ за пределы желудка (кишечные таблетки). Все покрытия, наносятся на таблетки, можно разделить на 3 группы: дражированные, пленочные и прессованные.

Дражированные покрытия.

Термин происходит от французского слова dragee и означает «нанесение сахарной оболочки».

Дражировка проводится в дражировочных котлах (обдукторах). Обдукторы представляют собой косопоставленные вращающиеся котлы овальной формы. Диаметр котлов от 0,7 до 1,5м. Материал – медь или стекло. Скорость вращения 20-60об/мин. Наполнение обдуктора должно быть оптимальным (1/5 – 1/6 объема). При большей загрузки таблетки могут разрушаться под тяжестью вращения массы, при меньшей загрузки – оболочки неравномерны и могут истираться за счет интенсивного перемешивания. Процесс нанесения покрытий методом дражиров. Состоит из нескольких стадий: грунтовки (обволакивание), тестовка (наслаивание), шлифовка (сглаживание) и глянцевание.

Грунтовка. Цель – создание на таблетках шероховатые поверхности – базисного слоя, на которых легко наносится другой слой, который хорошо будет держаться. Таблетки загружают в обдуктор и при вращении (40 об/мин) увлаженным сахарным сиропом , обсыпают мукой, а через 3 – 4 мин. MgCO3. Спустя 25 – 30 ' подают фильтр. подогретый воздух (до 40-50ºC). Масса высыхает через 30-40 минут. Операция повторяется 2 – 3 раза.

Тестовка. Загрунтованные таблетки обливают тестообразной массой, состоящей из муки и сахарного сиропа (1 кг муки на 2 л сиропа) и обсыпают MgCO3.. Затем на 30-40 минут под горячий воздух. Операцию повторяют 2 – 3 раза. Далее наслаивают тесто из муки и сиропа (1 кг на 2 л сиропа). Эту операцию проводят 14 раз. В последней порции добавляется краситель. Конец операции – при увеличении массы таблеток в 2 раза за счет покрытия.

Шлифовка. – сглаживание неровностей, шероховатостей, путем вращения в обдукторе с добавлением смеси небольшого количества сахарного сиропа с 1% желатина. Затем таблетки сушат 30-40 минут.

Глянцевание. Для глянца во вращающийся котел вносят небольшое количество талька. Либо этот процесс ведут в специальном котле, покрытым слоем воска.

Эта технология очень трудоемкая и длится от8 – 80 часов.

Во ХНИХФИ разработана другая технология покрытия таблеток методом дражировки, основанной на использовании суспензии, содержащей как увлажнитель, так и порошкообразующии вещества.

Этот метод позволяет сократить его до 10 часов, уменьшить энергозатраты и таким образом снизить себестоимость продукта. Технологический процесс состоит из следующих основных стадий: приготовление суспензий, покрытие таблеток, глянцевание.

П ри приготовлении суспензий в воде комнатной температуры растворяют ПВП концентрацией 0,75%. На полученном растворе готовят сахарный сироп. При в сироп вносят после охлаждения 1%аэросила (стабилизатор), 1% ТiО2 (пигмент), до 14% MgCO3 и 1% талька.

Покрытие таблеток осуществляется в обдукторах, у отверстия которых установлена форсунка. Предварительно проводится обеспыливание таблеток с помощью воздуха или вакуума. Затем на поверхность таблеток наносятся с помощью распыления суспензия – 4-5% по отношению к массе таблеток. Затем суспензия распределяется по поверхности таблеток 3 – 5 ' (без подачи воздуха), затем с подачей воздуха при температуре 40-45ºC в течение 2 – 4 '. Операции чередуют до определения массы таблеток. Для придания блеска в котле вносят 0,05% массы, состоящей из воска, парафина жидкого и талька. Обкатка длится 30- 40 минут.

Пленочные покрытия.

Создание путем нанесения раствора пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (0,05 – 0,2мм) оболочка. Пленочное покрытие делится на группы: водорастворимые, растворимые в желудочном соке, растворимые в кишечнике и нерастворимые покрытия.

Водорастворимые покрытия – улучшают внешний вид, вкус и запах. Состоит из ПВП, МЦ, оксипропилен МЦ, Nа К МЦ и др., наносимых на таблетку в виде водно-этаноловом или водных растворах. Растворимые в желудочном соке (рН = 1-2) – не растворимые в воде, но растворимые в желудочном соке в течении 10-30минут. Состоят из диэтиламинометилцеллюлозы, бензиламиноЦ, ацетилЦ. В растворителях: этаноле, изопропаноле, ацетоне и др.

Растворимые в кишечнике покрытия – пролонгируют действие лекарственного вещества. Состоит из ацетилфталилЦ, метафталилЦ, поливинилацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, сорбита. В растворителях: этаноле, изопропаноле, этилацетате, ацетоне, толуоле.

Нерастворимые покрытия – пленки с микропористой структурой. Состоят из раствора этилЦ и ацетилЦ в этаноле, изопропаноле, ацетоне, хлороформе, этилацетоне, толуоле и др. Механизм высвобождения лекарственного вещества: пищеварительные соки быстро проникают через поры оболочки и растворяют лекарственное вещество или вызывает его набухание. Во втором случаи происходит разрыв оболочки с высвобождением лекарственного вещества. Можно получить таблетки с рассчитанной скоростью высвобождения лекарственного вещества, поскольку она зависит от величины пор оболочки.

Методы нанесения пленочных покрытий:

• опрыскиванием в дражировочном котле;

• опрыскиванием в токе воздухе (в кипящем слое);

• в установке центробежного действия.

1. Опрыскивание в дражировочном котле.

С уществующий способ заключается в том, что около отверстия котла установлен опрыскиватель, с помощью которого вещества, входит в состав покрытия в виде раствора в л/л растворителе, распыливаются на массу таблеток. Рецептура растворов: 3% раствора ЭЦ и 1% раствора твина-80 в 95% спирте; 3% раствор ЭЦ и 1½ ПЭО в смеси толуола и спирта (6+4).

2. Покрытие в кипящем слое.

Используются аппараты для сушки порошков СП-30 и получение гранулятов СГ-30.

Таблетки после обеспыливания помещают в емкость аппарата, которая фиксирована в установке с помощью пневлоцил. и обечайки. После этого включают вентилятор. В создаваемом потоке воздуха таблетки приводятся в движение. Опрыскиваются составом находящимся в сосуде. Тонкое распыление производится распылителем с датчиком давления. Оболочки сушат при температуре 40-60ºC током кипящего воздуха. Воздух поступает через фильтр, в калорифер нагревается и снизу через перфорированное дно поступает в камеру, где приводит таблетки в «кипящее» состояние. Для защиты от пыли продукта в аппарате установлен фильтр.

3. Покрытие в установке центробежного действия.

Процесс осуществляется движением обрабатываемых материалов тонким слоем в поле центробежных сил. Существенным преимуществом является большая поверхность контакта смешиваемых фаз.

Установка состоит из корпуса, загрузочного и разгрузочного устройства, патрубков для входа и выхода теплоносителя. Внутри корпуса под загрузочным приспособлением на вертикальном валу, соединенным приводом , расположен перфорированный приемник в виде усеченного конуса, помещенный внутрь ванны. Ванна соединена с расположенным снаружи резервуаром. Таблетки загружаются в воронку, откуда они свободно попадают в перфорированный приемник, где поддерживается уровень покрывающего раствора, поступающего из резервуара в ванну. Под действием центробежной силы таблетки после погружения в раствор вместе с жидкостью поднимаются по наклонным стенкам приемника и выбрасываются из него. Между корпусоа и ванной происходит подсушка таблеток токе теплоносителя.

Пленочные покрытия наиболее перспективны, т.к. всего на 3-5% увеличивают массу таблеток.

Прессованные покрытия – путем прессования на специальных машинах РТМ-24Д. Сухие покрытия.

Достоинства: 1) дают возможность совместить в одной лекарственной форме химически реагированного вещества (в составе ядра одно лекарственное вещество, в покрытии – другое); 2) быстрота нанесения покрытия. Недостатки: 1) большой расход материала для покрытия; 2) большие размеры и масса таблеток; 3) неравномерность оболочки по толщине. Из-за этого у прессованных покрытий ограниченное применение.

Машина двойного прессования РТМ-24Д представляет собой сочетание двух машин: ротационной – обычной типа прессования таблеток и специальной – для получения на них напрессованного покрытия. Машина имеет 2 ротора: на 1 роторе прессуются таблетки – ядра двояковыпуклой формы, которая передающим устройством направлена на 2 ротор, в матрицу которую подается покрывающий состав, и таблетки прессуются окончательно.

Процесс нанесения покрытий состоит из операций: вначале в гнездо матрицы из специального бункера засыпается порция гранулята, необходимая для образования нижней половины покрытия. На гранулят транспортным ротором подается таблетка, которая является ядром будущей лекарственной формы. Она слегка впрессовывается верхним пуансоном в находящийся под ней гранулят, затем в пространство над таблеткой засыпается вторая порция гранулята и осуществляется повторная его подпрессовка. Окончательное формирование покрытия путем прессования осуществляется одновременно верхним и нижним пуансонами. Таблетка, покрытая оболочкой, выталкивается из матрицы. Для получения прессованных оболочек используется гранулят различного состава. При изготовлении таблеток пролонгированного действия лекарственное вещество вводят как в ядро, так и в состав покрытия. При этом – покрытие из гранул легко распадается в желудке, а ядро готовится на основе гранулята, не распадается в желудочном соке. Начальная доза лекарственного вещества попадает в организм после быстрого разрушения оболочки, а затем медленно распадается ядро, поддерживая постоянную концентрацию вещества в организме.

Оборудование производства драже.

Производство драже осуществляется в дражировочных котлах, по аналогии с дражировочным покрытием таблеток с той разницей, что драже получаются путем наслаивания смеси лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы, получаемые с кондитерских фабрик.

ЛЕКЦИЯ № 11.

Требования к оборудованию стерильных лекарственных форм.

При изучении правил GMP мы ознакомились с общими требованиями к оборудованию для

производства лекарственных форм.

Помимо общих, к оборудованию стерильных лекарственных форм предъявляется ряд дополнительных требований:

• вид, размер и характеристики оборудования и КИПов для соответствующих проводимым технологическим процессам;

• технологическое оборудование, коммуникации и арматура для обеспечения асептичности процессов должны быть герметичным и не допускать возможности загрязнения выпускаемого продукта посторонней микрофлорой;

• при невозможности герметизации отдельных операций или процессов они должны, как правила, проводиться в боксах, камерах или изолированных помещениях;

• поверхности оборудования, соприкосновение с исходным сырьем, полупродуктами или с готовым продуктом, должны быть гладкими без выступов, карманов, решеток и щелей, где скапливается пыль и изготовляется из нетоксичного, стойкого к коррозии материала, который не реагирует с использованным сырьем или материалами и выдерживает обработку дезинфицирующими средствами;

• все детали оборудования, контактирующие с продуктами производства, должны быть съемными для облегчения их мойки, обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;

• оборудование, используемое для работы в асептических условиях по возможности, должно быть сконструировано и размещено таким образом, чтобы его эксплуатация, ремонт и обслуживание можно было проводить за пределами «чистого» помещения;

• по мере возможности, оборудование, приборы и пульты управления рекомендуется проектировать и устанавливать так, чтобы рабочие операции по управлению технологическим процессом можно было осуществить извне чистой зоны;

• через перегородку, отделяющую зону с классами чистоты «А» или «В» от производственной зоны с более низким классом чистоты, не должна проходить конвейерная лента за исключением тех случаях, когда сама лента непрерывно стерилизуется (например, в туннеле для стерилизации);

• для производства стерильной продукции следует использовать такое оборудование, которое можно эффективно стерилизовать паром, сухим жаром или другими способами.

Стерилизация – (от лат. «бесплодный») – полное уничтожение в том или ином объекте живых микроорганизмов и их стерильность. Стерилизуется в производстве стерильных лекарственных форм:

Посуда, вспомогательные материалы, растворители и готовый раствор, т.е. работа по изготовлению растворов для инъекций должна начинаться со стерилизации и стерилизацией заканчивается.

Сложность проблемы стерилизации заключается с одной стороны в высокой жизнеспособности и большом разнообразии микроорганизмов, с другой – термолабильностью многих лекарственных веществ и лекарственных форм (эмульсий, суспензий и др.) или невозможностью по ряду причин использования других методов стерилизации.

В технологии лекарственных форм используются разные методы стерилизации:

1. термическая – воздушная и паровая;

2. химическая – газами и растворами;

3. фильтрованием;

4. радиационная.

1. Термическая стерилизация.

   1. Воздушная – горячим сухим воздухом при температуре 180-200ºC. При этом погибают все формы микроорганизмы за счет пирогенетического разложения белковых веществ. Воздушный метод используется для стерилизации термостойких порошкообразных лекарственных веществ (натрия хлорид, цинка оксид, тальк, белая глина и др.) при режиме:

Масса, г температура, ºC Время, мин

До 25 180 30

200. 10

от 25 до 100 180 40

200. 20

от 100 до 200 180 60

200. 30

Толщина слоя порошков должна быть ≤ 6-7 см. Масла (минеральное и растительное), жиры, ланолин, вазелин, воск при режиме:

Масса, г температура, ºC Время, мин

До 100 180 30

200. 15

от 100 до 500 180 40

200. 20

Изделия из стекла, металла, фарфора – при 180ºC –60мин.

Растворы в воздушной стерилизации стерилизовать нельзя! т.к. воздух из-за плохой теплопроводности не обеспечивают быстрый прогрев растворов до нужной температуры. Горячий воздух с очень высокой температурой может вызвать разложение лекарственных веществ и разрыв флаконов вследствие разницы давления внутри и снаружи их.

Оборудование – ШСС-250; СС-200; ВП-10; ГП-20; ГП-40; ШСС-500; ШСС-500П; ШСС-100П; ШСС-1000П.

Шкафы имеют прямоугольную стерилизующую камеру, систему принудительной циркуляции воздуха, фильтр очиститель воздуха «П» - проходной, двусторонний. Равномерность прогрева зависит от правильности расположения внутри стерилизующей камеры для обеспечения свободной циркуляции горячего воздуха. Загрузку необходимо производить в не нагретый стерилизатор. Время стерилизации отсчитывать с момента нагрева воздуха до температуры 180-200ºC.

2. Паровая – насыщенным водяным паром при температуре 120ºC и Ризб = 0,11Мпа и t = 132ºC и Ризб = 0,2Мпа. Этот вид стерилизации – для растворов лекарственных веществ. По форме стерилизации бывает цилиндрические и квадратные. Цилиндрические – горизонтальные и вертикальные. Вертикальный цилиндрический стерилизатор состоит из трех цилиндров. Первый называется кожухом, второй (средний) –главная часть стерилизатора – называется водопаровая камера. Она изготовлена из высококачественной стали и предназначена для получения пара из воды. Третий (внутренний) называется стерилизационной камерой. Ее назначение – вмещать стерилизуемый материал, ограждая его от воды. В верхней части стерилизационной камеры расположены отверстия для входа пара. Кроме того, они служат для отделения пара от капель воды. Крышка с резиновой прокладкой наглухо закрывает водопаровую камеру. Через эту крышку загружают стерилизуемый материал. Пар в стерилиз. камеру поступает из водопаровой камеры, имеющей внутри электронагревающий элемент. Заполняется камера дистиллированной водой по водомерному стеклу. Перед началом стерилизации из стерилизатора полностью удаляют воздух, который резко снижает коэффициент теплопередачи пара (теплопроводность пара, содержит 5% воздуха, уменьшает на 50%). Время стерилизации отсчитывается с момента установления давления стерилизации. По истечении времени стерилизации открывается вентиль, выпускают через него пар и конденсат и после падения давления до нуля (по манометру) разгружают стерилизационную камеру

Оборудование – ВК-15 и ВК-30 (полуавтоматические), ГП-1000, ГП-1700, ГК-100, ГП-280, ГП-400, ГПД-280 (автоматический); В - вертикальный; Г - горизонтальный; П – прямоугольный; Д – двусторонний; В ГК-100 и ГП-400 за счет принудительного охлаждения резко сокращается время воздействия повышающее температуру на лекарственное вещество. Посуда, спецодежда - 120º -45', 132º - 20'.

2. Стерилизация фильтрованием – сквозь мелкопористые фильтры (для термолабильных растворов). Размер микробиологических клеток и спор 1-2 мкм. Используются глубинные и мембранные фильтры с размерами пор ≤ 0,3 мкм. Глубинные фильтры: керамические и фарфоровые (диаметр пор 3-4 мкм), стеклянные (2 мкм), бумажно-асбестовые (1-1,8 мкм). Ввиду большой толщины фильтры удерживают частицы меньших размеров, чем размер пор.

Фильтры из керамики (свечи0 – бактериальные фильтры ГИКИ (Государственный институт керамических изделий), фильтры из фарфора – очень медленное фильтрование, большие потери в порах. Стеклянные фильтры – на заводах Шотта (Германия), фильтрация с помощью вакуума.

Бумажно-асбестовые : 1) фильтры Сальникова – металлическая рама между двумя сферическими дисками. Фильтровальный материал – бумажно-асбестовый материал. 2) фильтры Зейца (Германия) – пластины из клетчатки и асбеста. Бумажно-асбестовые фильтры запрещено использовать для инъекционных растворов, поскольку они состоят из волоконных материалов, которые могут попасть в раствор.

Мембранные фильтры – тонкие (100-150 мкм) пластины из полимерного материала. Во избежания засорения эти фильтры используют в сочетании с пред фильтрами, имеющими более крупные поры. Мембранные фильтры «Владипор2 из ацетатцеллюлозы типа МФА используют при рН от 1 до 10, размер пор от 0,05 до 0,95 мкм. Установка стерилизующего фильтрования – УСФ-293.

3. Стерилизация ультрафиолетовой радиацией.

УФ-радиация – невидимая часть солнечного света с λ < 300 нм (254-257 нм). Источником УФ – радиации лампы БУВ (бактерицидная увиолевая) (БУВ-15, БУВ-30, БУВ-60) – цифры обозначают № в вт.

Оборудование подготовки воды.

Помимо хозпитьевой, в фармацевтическом производстве используется вода очищенная и вода для инъекций. В соответствии с ФС 42-2619-89 воду очищенную можно получить тремя путями: дистилляцией, методом ионообмена и обратным осмосом. Способы очистки зависят от качества исходной воды и содержащихся в ней примесей.

Предварительная очистка воды заключается в удалении механических примесей путем отстаивания с последующим сливанием воды с осадка или пропусканием воды через слой антрацита или кварцевого песка.

Оборудование для процесса дистилляции при небольших потреблениях – электродистилляторы

ДЭ-1 (Q = 4-5 л/ч) и ДЭ-25 (Q = 25л/ч), при более значительных – паровые дистилляторы ПД-200 и ПД-400.

Хоз.-питьевая вода поступает в дистиллятор, состоит из трех основных узлов: испарителя, конденсатора и сборника. Испаритель с водой нагревается до кипения. Пары воды поступают в конденсатор, где они сжижаются и в виде дистиллята поступают в сборник. Все нелетучие примеси, находящиеся в дистилляторе. По окончанию работы вначале отключается электронагрев, а потом прекращается поступление воды. При включении дистиллята поступают наоборот.

Очистка воды методом ионообмена с использованием ионитов ( ионно-обменных смол) . Ионообменные смолы делятся на 2 группы: 1) катиониты, представляют собой смолы с кислой, карбоксильной или сульфоновой группой, обладают способностью обменивать ионы водорода (Н+) на ионы щелочных и щелочно - земельных металлов; 2) аниониты – чаще всего продукты полимеризации аминов с формальдегидом, обменивают свои гидроксильные группы (ОН -) на анионы.

Оборудование для получения воды для инъекций.

Аквадистиллятор «Финн-аква» (Финляндия) – трех корпусная установка, работающая по принципу пленочного испарителя.

Исходная очищенная вода подается в конденсатор-холодильник, затем в камеру предварительного нагрева и поступает в зону испарения, в которой размещены системы трубок, обогреваемые изнутри греющим паром. Нагретая вода с помощью распределительного устройства направляется на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде пленки, стекает по ним и нагревается до кипения. За счет большой поверхности пленки создается интенсивный поток пара снизу вверх. Возникающая при этом центробежная сила прижимает капли к стенкам, и они стекают вниз. Очищенный пар из первого корпуса направляется во второй и т.д. Избыток питающей воды из нижней части первого корпуса и второго попадается в зону испарения второго и третьего корпуса и по трубе выходит в виде конденсата в конденсатор-холодильник. Вторичный очищенный пар из третьего корпуса по трубе поступает конденсатор, где конденсируется. Объединенный конденсат из конденсатора поступает в теплообменник, где поддерживается температура 85 - 90 С. На выходе из теплообменника получается готовый дистиллят.

ЛЕКЦИЯ № 12.

Оборудование производства стерильных лекарственных форм.

Мы рассмотрим оборудование стерильных лекарственных форм, которые используются в виде растворов в ампулах 1;2;5 и 10 мл и бутылках (флаконах) 100мл и большие (инфузионные - лат.infusio - вливание).

Мойка.

Производство стерильных лекарственных форм начинается с подготовки посуды. Сюда входит мойка наружных и внутренних поверхностей. Возьмем ампульное производство.

Вначале проводится мойка ампул снаружи (душированием горячей водой при температуре 60ºC). Во время мойки кассета с ампулами под давлением струй воды совершает вращательное движение, что способствует одинаковой очистки их наружной поверхности.

Мойка ампул изнутри может осуществляться следующими способами:

Вакуумными, ультразвуковые, термические и шприцевым.

Вакуумные способы мойки.

К ним относятся простой вакуумный, турбо вакуумный, паро-конденсационный и вихревой.

Простой вакуумный способ основан на заполнении ампул водой путем создания разности давлений внутри ампулы и снаружи, с последующим ее удалением с помощью вакуума. Для проведения мойки ампулы погружают в воду капиллярами вниз и создают вакуум, который затем снимают подачей в аппарат фильтровального воздуха. Под действием перепада давлений вода входит внутрь ампул, моет ее внутреннюю поверхность и удаляется с загрязнениями при создании в аппарате вакуума. Виду малой эффективности применяют только сочетание с другими способами мойки.

Более эффективный турбо вакуумный способ – за счет, резкого мгновенного гашения разрежения и ступенчатого вакуумирования. Недостаток: высокий % брака (10-20%).

Вихревой способ разработан на Таллиннском ХФЗ для повышения турбо вакуумной мойки.

Самым совершенным является паро-конденсационный способ, который нашел промышленное применение в аппарате АП-30 и в автоматической линии АП-25.

Общий принцип мойки близок к вакуумному, но разрежение создается конденсацией пара в конденсаторе смешения. Гашение вакуума производится не подачей воздуха внутрь аппарата, а паром под давлением. За счет вакуума вода, находящаяся внутри ампулы, закипает при температуре 80-90ºC. При этом происходит интенсивное парообразование.

Мойка в аппарате осуществляется автоматически по заданной программе. Кассета с ампулами капиллярами вниз помещается в рабочую емкость, крышка закрывается, и в аппарате проводится продувка пара через холодильник и рабочую емкость в течении 6" Происходит вытеснение воздуха из аппарата и прогрев его стенок. В распылитель подается холодная вода с температурой 8-10ºC и Р = 0,15 МПа. В результате контакта пара с капельками холодной воды из распылителя в холодильнике и рабочей емкости создается вакуум. Рабочая емкость заполняется водой t = 80-90ºC через трубопровод до заданного уровня, который обеспечивает полное погружение капилляров ампул в воду. В аппарат через холодильник подается пар в течении 4", а затем в распылитель – холодная вода. Разрежение, создающееся при этом, гасится не воздухом, а подачей пара под давлением. Под действием гидравлического удара, связанны с резким перепадом давления, вода в виде турбулентного фонтанированного потока устремляется внутрь ампулы. При возникающем разрежении вода закипает. Для удаления воды из ампул создается разрежение конденсацией пара. Таким образом, попеременной подачей пара и холодной воды в аппарате проводится многократная мойка. Обычно в одной и той же порции моющей воды совершается от4 до 9 гидроударов. Из рабочей емкости загрязненная вода удаляется через клапан подачей пара под давлением. После этого вытесняется вода из ампул путем создания вакуума. В рабочую емкость наливается новая порция чистой воды (80-90ºC) и циклы повторяются до полной очистки ампул. В 1-2 последних циклах проводится споласкивание ампул водой очищенной с 4-мягидроударами. После этого в аппарате создается вакуум без подачи воды в рабочую емкость. В это время из ампул окончательно удаляется вода, происходит их сушка и стерилизация. Производительность аппарата АП-30 – 2700ампул/час.

Ультразвуковой способ

Прохождение ультразвука в жидкой среде сопровождается чередующимися сжатиями, разрежениями и большими переменными ускорениями. В жидкости образуются разрывы, называемые кавитационными полостями. В момент сжатия полости захлопываются. В качестве кавитационных полостей могут быть мельчайшие пузырьки газа и пара в жидкости. Пульсирующие, кавитационные пузырьки попадают под пленку, частицы загрязнений и отслаивают их. Оптимальные параметры процесса: для прочно связанных загрязнений частота ультразвука 18-22 кГц температура 30-60ºC, т.к. при более высокой температуре увеличивается давление пара в жидкости, что приводит к понижению разрушающей активности кавитации.

Преимущество данного способа является высокая эффективность удаления прочно удерживающихся загрязнений, главным образом частиц стекла одновременно с внутренних и наружных поверхностей ампул. При мойке этим способом происходит отбраковка ампул с микротрещинами, которые под действием ультразвука разрушаются. Положительным является также бактерицидное действие ультразвуковых колебаний.

К качестве источников ультразвука применяются обычно магнитострикционные и редко пьезоэлектрические генераторы. Генератор ультразвука крепится на крышке или дне моечного аппарата.

Термический способ.

Предварительно ампулы моют вакуумным способом. Заполняют горячей водой (60-80ºC) и в положении капиллярами вниз помещают в зону интенсивного нагрева при 350-400ºC. Вода бурно закипает и под давлением пара удаляется из ампул. Время одного цикла – 5мин.

Недостатки способа – относительно низкая скорость удаления воды из ампул и сложное аппаратурное оформление.

Шприцевой способ.

В ампулы, установленные на конвейере капиллярами вниз. Водятся полые иглы, через которые под давлением 0,2-0,3 МПа подается горячая вода. Струя воды ударяется в донышко ампулы и в виде турбулентных потоков омывает внутреннюю поверхность. Наиболее интенсивно моется дно, боковые стенки меньше. Производительность данного способа невысока. С целью повышения эффективности его сочетают с ультразвуковым способом. Проверка качества мойки: в моечный аппарат помещают несколько контрольных ампул со специальными нанесенными «окрашенными» загрязнениями. После мойки эти ампулы должны быть чистыми.

Сушка и стерилизация.

После мойки ампулы кратчайшим путем и быстро, чтобы предотвратить вторичное загрязнение, передаются на сушку или стерилизацию в зависимости от условий ампулирования.

Если эти 2 операции объединены , то их ведут в суховоздушном стерилизаторе при температуре 180ºC в течении 60'. Суховоздушный стерилизатор установлен между двумя отделениями так, чтоб загрузка вымытых ампул проводилась в моечное отделение, а выгрузка – в отделении наполнения ампул раствором (в помещении 1 класса чистоты).

Однако термическая стерилизация в обычных стерилизаторах имеет ряд недостатков: 1) температура в разных зонах стерилизационной камеры неодинакова; 2) нагревательные элементы выделяют много механических загрязнений в виде пыли и окалины; 3) в стерилизатор постоянно попадает не стерильный воздух.

Все эти недостатки устранены в новых видах стерилизации с ламинарным потоком нагретого стерильного воздуха. В них с помощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в калорифер, нагревается до температуры 180-300ºС, подвергается фильтрованию через стерильные фильтры и через распределительное устройство поступает в стерилизованную камеру в виде ламинарного потока по всему сечению камеры. Отсутствие турбулентных потоков воздуха создает равномерное температурное поле во всей камере. Фильтрование через стерилизованный фильтр и небольшой подпор воздуха гарантирует отсутствие механических загрязнений и микрофлоры в зоне стерилизации.

Ампулирование.

Стадия состоит из следующих операций: наполнение ампул раствором, запайка ампул и проверка ее качества, стерилизация ампулированных растворов, бракераж ампулированных растворов, маркировка и упаковка.

Наполнение ампул раствором тремя способами: вакуумным, паро-конденсационным и шприцевым.

Вакуумный способ.

Вакуумный способ – на полуавтомате АП-4М2. В корпусе укреплена емкость с расположенным внутри нее ложным дном и нижним спуском с клапаном для выхода в приемный бак. Кассету с ампулами капиллярами вниз устанавливают внутрь аппарата на упоры, крышку закрывают, создают вакуум. Клапан закрывают, в емкость подают раствор по трубопроводу и создают разрежение, соответствующее требуемому объему наполнения. После наполнения ампул вакуум гасят подачей стерильного фильтровального воздуха. Оставшийся в емкости раствор сливают в бак для регенерации.

ЛЕКЦИЯ № 13.

Шприцевой способ – осуществляют с помощью поршневого дозатора.

Несколько полых игл опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере, происходит их наполнение заданным объемом раствора. Для нестойких растворов – по принципу газовой защиты. Вначале в погруженную в ампулу иглу подается инертный газ или СО2 и таким образом, из ампулы вытесняется воздух, затем наливается раствор, вновь струя инертного газа или СО2 и ампулы поступают на запайку. Точность дозирования этим методом высокая ±2%, капилляры не загрязняются, особенно это важно для густых и вязких растворов.

Недостаток метода: малая производительность – до 10тыс. ампул/час.

Паро-конденсационный способ – основан на том, что ампулы, наполненные паром, опускаются в ванночки –дозаторы, содержащие точно отмеренный объем раствора, капиллярами вниз. За счет конденсации пара внутри ампулы создают вакуум, и раствор наполняет их. Способ перспективен, но пока не нашел большого применения.

Продавливание раствора из капилляров.

После наполнения в капиллярах ампул остается раствор, который можно удалить разными

способами: отсасыванием с помощью вакуума, струей пара, но наиболее широко применяется способ продавливания стерильным воздухом или инертным газом. Удаление раствора из капилляра необходимо, и после запайки капилляр загрязняется продуктами сгорания. Операция выполняется на полуавтомате АП-5М2.

Запайка ампул и проверка их качества.

Запайка осуществляется с помощью газовых горелок тремя способами:

а) оплавлением кончиков капилляров; б) их оттяжкой; в) электрическим нагревом.

Способом оплавления – на машине АП-6М. Ампулы из бункера поступают в ячейки транспортера, подходят на участок подогрева и сушки капилляра и попадают в зону действия горелок. В это время за счет трения о неподвижную опору, при движении на транспортере они начинают вращаться вокруг оси, и конец капилляра равномерно запаивается. Запаянная ампула попадает в кассету.

При шприцевом способе наполнения запайка капилляра – его оттяжкой. Ампула прижимается к роликам, вращается, горелки разогревают участок капилляра в месте запайки, а струя сжатого воздуха оттягивает отпаявшуюся ее часть.

Запайка с помощью электронагрева – для ампул с огне- и взрывоопасными растворами. Капилляр вводят снизу в электрический, нихромовый нагреватель, стекло размягчается, капилляр оттягивается и оплавляется.

После запайки следует операция контроля на герметичность. Чаще всего используется подкрашенный раствор – метиленовый синий. Ампулы с подкрашенным раствором бракуются.

Автоматические линии.

В настоящее время, благодаря развитию техники для процесса ампулирования созданы автоматические поточные линии. Создание таких линий позволило почти исключить физический труд человека, оставив за ним лишь функцию наблюдения за процессом.

Для реализации вакуумного способа наполнения ампул предназначена линия АП-25М (30000ампул/час, V = 1-2 мл) и более современная линия 3060 (13200 ампул/час, V = 10 и 20 мл), которая выполняет 12 технологических операций. Все операции выполняются последовательно. На линию ампулы подаются в кассетах и по транспортеру – из одной секции в другую. Наружная мойка производится погружением ампул капиллярами вниз в воду, вода сливается, ее капельки удаляются из капилляров вакуумом. Внутренняя мойка – турбовакуумная с озвучив. сверху горячей водой температурой 40-50ºC, далее нижнее озвучив. ультразвуком, ополаскиванием очищенной водой t = 40-50ºC путем нескольких гидроударов. Сушка при 300-400ºC термовакуумным способом, т.е. созданием вакуума после достижения указанной температуры. Ампулы охлаждаются фильтровальным воздухом, наполненным вакуумным способом. Весь узел облучается бактерицидными лампами. Кассета перевертывается на 180º капиллярами вверх и раствор в капиллярах продавливается сжатым воздухом отфильтрованным. Затем создают вакуум, и в емкость подается инертный газ, операция повторяется несколько раз, чтобы вытеснить воздух. Перед запаиванием капилляры обдуваются паровой смесью, кассета погружается в воду так, чтобы капилляры выступали над водой на 5-7мм, запайка осуществляется многосекционной горелкой. Время от одной операции до другой минимум, контакта с окружающим воздухом нет, т.к. в линию постоянно подается фильтровальный воздух, создается подпор. Запаянные ампулы подаются на стерилизацию.

Недостаток: отсутствие технического решения по непрерывной стерилизации.

Если в отечественном производстве применяется в основном, вакуумное наполнение, то в ведущих капиталистических странах используют широкогорлые ампулы, что обусловливает шприцевую технологию ампулирования. В ее основу положена автоматическая линия «Штрунк», состоящая из ультразвуковой моечной машины, стерилизационного туннеля и машины для заполнения и запайки ампул.

Порожние обрезанные и наставленные в специальные металлические бункера ампулы «горлом вверх» подаются на загрузочный стол моечной машины, снимается жалюзийная заслонка и ампулы подаются под напором в зону погружения для заполнения водой и дальнейшего озвучивания. Специальным распределительным шнеком машина обеспечивает рядное расположение ампул для дальнейшего надевания их на шприцы моющего барабана, где обеспечивается их промывка горячей очищенной водой с последующей продувкой фильтр. воздухом. По окончании процесса ампулы сдуваются с игл и далее сплошным потоком «горлом вверх» направляются в стерилизационный туннель, где при t = 350ºC в ламинарном потоке горячего стерильного воздуха ампулы проходят зоны нагрева и стерилизации и далее попадают в зону охлаждения. Стерильные охлажденные ампулы на выходе из установки попадают на систему подачи в машину наполнения и запайки, которая закрыта ламинарным потоком стерильного воздуха.

В машине АUR для наполнения и запайки обеспечены основные операции:

• точного, дозированного заполнения;

• замены среды на инертный газ (при необходимости);

• запайка капилляра ампулы методом оттяжки механическими клещами.

Заполненные и запаянные ампулы по транспортеру подаются «горлом верх» на операцию кодирования. Данная операция является обязательным условием выпуска продукции, отвечает мировым стандартам. Основная цель кодирования- обеспечение соответствия заполнения раствора наносимой на ампуле и далее на упаковке информации, исключение перепутывания и подмены растворов в ампулах на операции упаковки.

В отечественной промышленности данная операция отсутствует.

Проверка запаянных ампул в технологическом процессе проходит 2 стадии контроля:

• на герметичность ампул;

• на наличие механических включений в растворе.

После контроля на герметичность позволяет выявлять микротрещины. Способ контроля механических включений является скоростным и позволяет исключить используемый у нас ручной труд.

После контроля готовые ампулы с раствором подается на операцию маркировки и этикотировки. В ведущих странах маркировка ампул выполняется двумя способами:

• нанесение информации перед отжигом ампул (сразу после изготовления) с получением качественной и фиксированной маркировки;

• наклейка этикеток после операции запайки с использованием липких прозрачных пленок.

После этого следует операция упаковки.

Aсasept ic

Линия ВОSCH комплектуется специальной, компактной установкой со стерильными помещениями – Acaseptic. Система Acaseptic представляет собой специальный бокс, который состоит из раздевалки, зоны для надевания стерильной одежды и рабочего помещения для наполнения и запайки ампул (класс 100). Вентиляционная система обеспечивает постоянный обмен воздуха и компенсирует выделение тепла в стерильные помещении. Телефонная связь – с помощью переговорного устройства. Загрузка и выгрузка ампул – вне стерильного помещения. Система состоит из легкомонтируемых элементов.

Общие расходы на организацию 1 класса чистоты (класс 100, «А»)

Система Acaseptic – 140%;

Обычный вариант стерильного помещения – 400-600%.

Анализ технологии и основного оборудования

Выпускается отечественной промышленностью и за рубежом.

1. Мойка ампул.

   1. линия BOSCH – шприцевой и ультразвуковой методы мойки. Наличие системы водооборота внутри машины, т.е. используется на последней операции свежая очищенная вода не сбрасывающая, а собирающая в сборник и насосом прокачивает через стерильный фильтр «Раhh» на предыдущей операции промывки.

   2. Отечественная линия – ультразвуковая и паро-конденсационная мойка. Паро-конденсационная мойка намного эффективнее, чем шприцевая, что объясняется большей загрязненностью исходного дрота и низким качеством отечественной технологии изготовлении ампул. Паро-конденсационная мойка в известной мере компенсирует операции стерилизации пустых ампул.

2. Сушка и стерилизация пустых ампул.

   1. линия BOSCH – стерилизация пустых ампул за рубежом обязательный процесс! Используются ламинарные потоки стерильного горячего воздуха – обеспечивающие равномерное распределение температуры, эффективнее удаляются пирогены, большая степень чистоты. Подача воздуха – через стерильные фильтры.

   2. Мариупольская линия – в линию стерилизатор не входит. Стерилизация проводится в стерилизаторах типа ШСС при t = 180ºC, τ = 60'. Недостаток: температура в разных зонах неодинакова. В стерилизатор попадает не стерильный воздух.

3. Наполнение ампул.

   1. линия BOSCH – Достоинства шприцевого метода : высокая точность дозировки (±2%); капилляры не загрязняются, что особенно важно для густых и вязких растворов.

Недостатки: сложность ориентации иглы при введении в ампулу; относительно малая производительность.

2. Мариупольская линия. Достоинство вакуумного метода: высокая производительность.

Недостатки: неточность дозировки раствора в ампулах; не высокий % использования раствора, находящегося в аппарате, для его повторного использования требуется перефильтрация.

ВЫВОДЫ: Анализ технологии и оборудования, выпускаемого за рубежом, показал, что наиболее современной и автоматизированной является линия BOSCH. Однако у нас в стране это оборудование работает сегодня неудовлетворительно из-за низкого качества исходных ампул. Из-за низкого качества стеклоампул отечественная шприцевая технология не получила широкого распространения. В то же время отечественная технология ампулирования в настоящее время обеспечивает достаточное качество готового продукта при высокой часовой производительности на линиях вакуумного наполнения.