МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ

ОДЕССКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ХИМИКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА ОРГАНИЧЕСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ

КОНСПЕКТ ЛЕКЦИЙ

по курсу

ОБОРУДОВАНИЕ ХИМИКО – ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ

для студентов специальности

«Технология фармацевтических препаратов»

Составитель: С.И. Марченко, ст. преп.

Утверждено на заседании кафедры ОФТ

Протокол №5 от 00.01.2004г.

Одесса 2003

Конспект лекций по курсу “Оборудование химико – фармацевтических производств” для студентов специальности «Технология фармацевтических препаратов»

Составитель: ст.Преп. Марченко Светлана Ивановна

Ответственный за выпуск д.х.н., профессор Куншенко Б.В.

Утверджено методической комиссией Химко-технологического факультета ОНПУ.

Зарегистрировано в лаборатории информационных технологий ОНПУ

КЛ-1061 №1525-РС-2004

ЛЕКЦИЯ №1. Предмет и задачи курса.

Предмет называется «ОБОРУДОВАНИЕ ХИМИКО – ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ».

Из прочитанных лекций вы узнаете о процессах производства лекарственных форм и на каком оборудовании они реализуются. И самое главное – вам станет известно о совершенно особых условиях производства лекарственных форм в процессе знакомства с правилами GMP.

Одной из первоочередных задач любого государства является сохранение здоровье нации.

В связи с тяжелым экономическим положением, в каком находится Украина, и из – за отсутствия полноценного питания у людей снижена сопротивляемость организма различным заболеваниям. Поэтому вопрос обеспечения населения лекарствами в нашей стране ставится особенно остро.

Но важно при этом идти не по пути закупок по импорту, а развивать свою фарминдустрию. В прошлые годы при сотрудничестве в рамках СЭВ Советский Союз слабо стремился развивать свою фармацевтическую промышленность, а вкладывал средства в её развитие в других государствах – Венгрии, Германии, Чехословакии, Югославии, Польше. Так, 2 венгерских предприятия «Гедеон Рихтер» и «Хиноин» выпускали продукцию, которая, в основном, отправлялась в Советский Союз.

Мы вкладывали средства, которые шли на закупку самого первоклассного оборудования ведущих западноевропейских стран и разработку прогрессивных технологий, а взамен получали лекарства. Этим мы тормозили развитие собственной фармацевтической промышленности.

Сегодня положение меняется, мы будем развивать в Украине собственное производство лекарств и этому будете способствовать вы, будущие специалисты – технологи фармацевтической промышленности.

Правила GMP.

Как уже было сказано, производство готовых лекарственных средств требует особых условий, которые диктуют «Правила хорошего производства», имеющие международное название GMP (Good manufacturing practice).

Без знания этих правил вам будет закрыт доступ для работы на фармацевтических предприятиях, п.ч. Украина выступает в ЕС и для её экономического развития необходимо украинским предприятиям – производителям выйти на зарубежные рынки.

Это будет возможно, когда отечественные лекарственные средства будут конкурировать с препаратами иностранных фирм как в Украине и странах СНГ, так и в дальнем зарубежье.

Внедрение системы GMP – это требование времени, поставившее сегодня перед медицинской промышленностью Украины дилемму: деградация или развитие. Правила GMP применимы для промышленного производства лекарственных средств и для процесса их изготовления в менее крупном масштабе. Сюда относится мелкосерийное производство медикаментов в больницах и аптеках, а также наработка препаратов для клинических испытаний.

GMP, как нормативный документ, представляет собой свод правил, регламентирующих организацию производства и контроля качества лекарственных средств от приобретения сырья и материалов до выпуска готовой продукции, включая хранение и транспортировку.

Правила, изложенные в GMP, содержат минимальные требования, предъявляемые к производству лекарственных средств, которые являются обязательными для фирм – производителей. При несоблюдении каких-либо из правил GMP в процессе производства, обработки, упаковки или хранения конкретного лекарственного средства оно считается некачественным.

Лица, виновные в несоблюдении правил GMP, несут ответственность, предусмотренную действующим законодательством.

Первый проект правил GMP был разработан в 1967году группой консультантов ВОЗ по решению

ХХ Всемирной ассамблеи здравоохранения и одобрен на ХХI Всемирной ассамблеи здравоохранения под названием « Проект требований к правилам надлежащего производства и фармацевтических веществ».

(национал. GMP: 1. США – 1963г.; 2. Канада – 1966г; 3. Италия – 1970г; 4. Англия – 1971г.

Всего нац. в 30 госуд-вах, международ. – 1979г.)

Всемирная ассамблея здравоохранения в 1969г. включила GMP как неотъемлемую часть документа ВОЗ «Схема сертификации качества фармацевтических препаратов в международной торговле».

Сегодня за рубежом в соответствии со стратегией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) функционирует и развивается «Система обеспечения и удостоверения качества лекарственных средств». Для участия в «Системе» необходимо наличие 3-х элементов:

• государственной регистрации лекарственных средств;

• государственного инспектирования фармацевтических предприятий;

• наличие правил GMP.

В Украине в соответствии со стратегией ВОЗ созданы и развиваются два звена (элемента) «Системы». Однако третье звено, связанное с гарантированием качества лекарственных средств за счёт производства в соответствии с правилами GMP не развито в достаточной степени по ряду причин.

Вот почему в Украине появилась собственные правила в виде «Настанови 42 – 01 - 2001», имеющие название «Надлежащая производственная практика лекарственных средств», которые были разработаны с учетом правил GMP ВОЗ, Европейского Сообщества, Соединенных Штатов Америки и РД 64-125-91, разработаного в бывшем СССР. Поэтапное введение принципов и правил, изложенных в «Настанові 42 – 01 -2001», как обязательных, будет осуществляться в установленном порядке индивидуально для всех предприятий отрасли.

ЛЕКЦИЯ № 2.

Разделы правил.

«Настанова 42 –01 – 2001» разработана сотрудниками Государственного научного центра лекарственных средств (ГНЦЛС) и включает следующие основные разделы:

• требования к системе гарантирования и удостоверения качества лекарственных средств;

• требования к персоналу;

• требования к зданиям, помещениям и оборудованию;

• требованиям к документации;

• требования к производству;

• требования к контролю качества;

• требования к производственной санитарии, охране труда и технике безопасности;

• требования к охране окружающей природной среды;

• требования к производству стерильных лекарственных средств;

• требования к производству жидкостей, кремов и мазей;

• правила инспектирования.

Остановимся на некоторых из них.

Персонал.

Персонал должен иметь специальную подготовку. Дополнительную подготовку – для работы с активными, токсичными и летучими веществами. Особое внимание – для работы в «чистых» помещениях, включая ремонтный персонал. Обязательные правила: ограничение входа в «чистые» помещения, тщательная обработка рук и тела, нельзя поднимать с пола упавшие предметы, запрещается принимать пищу в производственных помещениях. Одежда – разная для различных классов чистоты. Для гарантии защиты продукции от контаминации персонал должен работать в чистой технологической одежде (материал безворсовая ткань), включая соответствующие головные уборы, закрывающие волосы, а также перчатки, покрывающие кисти рук. Одежда может быть одноразовая и многократного использования. При выходе и возвращении во 2-й класс чистоты («В») выдается новая одежда. При возвращении в 3-й класс чистоты («С») может быть использована та же одежда. Передача одежды в «чистые» помещения осуществляется через воздушный шлюз.

Здания и помещения. Фармацевтические предприятия должны находиться за пределами жилых зон и на достаточном расстоянии от вредных производств. Для производств ГЛС санитарно-защитная зона, в соответствии с СН 245-71, 50м.

Планировка помещений учитывает:

1.Поточность процесса с кратчайшим расстоянием между технологически связанными помещениями;

2.Исключается взаимопересечение людских и технологических потоков;

3.Максимальная группировка помещений с одинаковой степенью чистоты;

4.Рациональное размещение оборудования для предотвращения смешения различных видов и серий полупродуктов, исходного сырья и готовых лекарственных средств (ГЛС) ;

5.Защиту от загрязнений при перемещении исходного сырья, полупродуктов и ГЛС внутри зданий и из одного здания в другое;

6.Соблюдение норм и правил техники безопасности и пожарной безопасности;

7.В одном здании должны быть производственные, складские и санитарно-бытовые помещения. Желательно, по возможности, иметь автономную систему инженерного обеспечения.

Классификация помещений.

Правила GMP ЕС и ВОЗ устанавливают классы чистоты «С» и «D» для помещений, в которых производят нестерильные лекарства. Максимально допустимое содержание жизнеспособных микроорганизмов в воздухе принимается следующим:

для класса чистоты «С» - до 100 м-о в 1 м³ воздуха

для класса чистоты «D» - до 200 м-о в 1 м³ воздуха

GMP ВОЗ и ЕС выделяют четыре класса чистоты помещений для производства стерильных лекарств. Воздух «чистых» помещений для выпуска стерильных продукции нормируется по допустимому содержанию микроорганизмов и механических частиц.

Таблица 1.

Класс чистоты помещений			Пределы мик- робиологичес- кой контами- нации	Макс. допустимое число частиц в 1м³воздуха
US-Fed Std 209C	РД 64-125-91	GMP ЕС		Оснащен. состояние		Функцион. состояние
				0,5 мкм	5 мкм	0,5 мкм	5 мкм
100 10000 100000	1 2 3	А (В) С Д	<1 (10) 100 200	3500 350000 3500000	0 2000 20000	3500 (350000) 3500000 не опре- делено	0 (2000) 20000 не опре- делено

Не допускается! Примыкание помещений А, С, Д классов чистоты к ограждающим конструкциям. Помещения более высокого класса чистоты необходимо располагать внутри помещения более низкого класса.

Требования к помещениям:

1. Должны быть просторными ;

2. Должны иметь гладкие внутренние поверхности (стены, полы, потолки, двери) с минимальным количеством выступающих частей, легко доступными для обработки дезрастворами. Материалы для отделки должны быть не пылящими, легко моющимися, негорючими и устойчивыми к воздействию дезрастворов;

3. Должны содержаться в чистоте за счет ежедневной мойки, проведения генеральных уборок;

4. При необходимости должны подвергаться УФ-облучению с помощью стационарных или переносных источников;

5. Должны иметь освещение , температуру и влажность воздуха, соответствующие санитарным нормам;

6.Сопряжения между стенами, полами и потолками должны быть скругленными;

7.В помещениях «А» и «С» классов чистоты должны отсутствовать открытые коммуникации (за исключением природного газа) и воздуховоды, нежелательны они и в «Д» классе;

8.Раковины в помещениях «А», «С» классов исключаются, нежелательны они и в «Д» классе;

10.Вход персонала в «чистые» помещения и передача сырья в них – через воздушные шлюзы;

11.Между помещениями различных классов должны быть переговорные устройства;

12.Перед входом в «чистые» помещения предусматриваются санпропускники для подготовки персонала (со шкафчиками для переодевания, с умывальниками).

Подготовка воздуха.

Забор воздуха – из чистой зоны на высоте не менее 2м над крышей. Очистка приточного воздуха для помещений.

«А»; «С» и «D» кл. ч. – 3-х ступенчатая

При производстве стерильных лекарственных препаратов в помещении обеспечивается подпор, наиболее ответственные участки защищаются с помощью ламинарных потоков.

Кратность воздухообмена в зависимости от класса чистоты помещений:

«А» - более 40.

«С» - 20-40.

«D» - более 10.

Освещение.

Осветительные приборы должны иметь конструкции, не допускающие скопления пыли и облегчающие уборку (быть закрытыми).

Водоснабжение и канализация.

Трубопроводы должны быть из нержавеющей стали. Вода для последней мойки оборудования должна быть очищенной – для нестерильных лекарств, а для стерильных лекарств – используется вода для инъекций. Оборудование, применяемое для получения воды, должно обеспечивать необходимое ее качество. При хранении вода должна постоянно циркулировать при температуре > 80ºС. Трапы для приема стоков в канализацию должны быть за пределами «чистых» помещений.

Санитария.

Должна быть подробная программа проведения санитарных мероприятий, устанавливающая:

• перечень оборудования, подлежащего уборке;

• перечень помещений, подлежащих уборке;

• периодичность уборки помещений и обработки оборудования;

• методы уборки помещений и обработки оборудования;

• перечень сотрудников, выполняющих уборку помещений и обработку оборудования;

• назначается руководитель.

Необходимы помещения для хранения моющих и дезрастворов, необходимо чередовать дезрастворы. Приготовленные растворы не доливаются, а готовятся свежими.

Оборудование.

К конструкции оборудования предъявляются следующие требования:

• поверхности должны быть гладкими и изготовлены из нетоксичного, стойкого к коррозии материала, который не реагирует с обрабатываемым продуктом и является стойким к дезраствору;

• все детали оборудования должны быть доступными для обработки и мойки;

• оборудование не должно быть загрязнено смазочными веществами;

• должно быть закрытым;

• должно тщательно промываться;

• оборудование, используемое для работы в «чистых» помещениях, должно быть сконструировано так, чтобы его ремонт можно было производить за пределами «чистого» помещения.

Процесс производства.

• Технологический процесс осуществляется в соответствии с технологическим регламентом с целью обеспечения выпуска готового продукта, соответствующего всем требованиям нормативно-технический документации.

• Операции технологического процесса должны выполняться и контролироваться квалифицированным персоналом с использованием необходимого оборудования и приборов в специально предназначенных для этих целей помещениях.

• Условия проведения технологического процесса должны обеспечивать:

1. создание поточности технологического процесса;

2. согласованность, безопасность и безаварийность работы всего технологического оборудования и оптимальную его загрузку;

3. полное использование сырья и переработку образующихся отходов;

4. исключение или сведение к минимуму контактов работающего персонала с сырьем, вспомогательными материалами, материалами первичной упаковки и готовым продуктом в процессе обслуживания оборудования и при выполнении производственных операций;

5. автоматизацию технологических процессов, механизацию вспомогательных и погрузочно - разгрузочных работ.

Отдел технического контроля.

Каждое фармацевтическое предприятие должно иметь отдел технического контроля (ОТК), оснащенный полным набором современного лабораторного оборудования и контрольно-измерительных приборов и укомплектованный штатом высококвалифицированных специалистов.

ОТК является самостоятельным структурным подразделением и возглавляется квалифицированным специалистом с большим стажем работы.

Главными задачами ОТК является предотвращение выпуска или поставки фармацевтическим предприятием готового продукта, не соответствующего требованиям государственных и отраслевых документов, а также укрепление производственной дисциплины и повышение ответственности всех звеньев производства за качества выпускаемого продукта.

Основными особенностями (функции) ОТК является:

• осуществление входного контроля сырья, материалов, полупродуктов;

• осуществление контроля за соответствием их установленным требованиям при передаче из помещений для хранения в производство и из цеха в цех;

• осуществление контроля готового продукта и наблюдение за стабильностью препаратов при хранении в течение 1 года после окончания установленных сроков годности, но не менее 3-х лет;

• участие в планировании, организации и проведении постадийного контроля процесса производства (совместно с цеховыми лабораториями и работниками цехов);

• составление подробных письменных методик проведения анализов.

Валидация.

Валидация позволяет получить документированное подтверждение соответствия технологического процесса установленным регламентам и качества готового продукта требованиям нормативно-технической документации.

Основными элементами валидации являются:

• оценка оборудования;

• оценка технологического процесса;

• оценка произведенного продукта;

• оценка предела возможного отклонения в ведении процесса;

• составление отчета, аттестирующего технологический процесс.

Валидация должна проводиться для:

• каждого нового технологического процесса перед его внедрением в производство;

• существующих процессов производства стерильных лекарственных средств (валидация технологического процесса и оборудования);

• существующих процессов производства нестерильных лекарственных средств на основе имеющихся данных (при сомнении в имеющихся данных проводится валидация части или всего процесса).

На фармацевтическом предприятии определен сотрудник, ответственный за проведение валидации, который формирует рабочую группу и назначает ее руководителя.

На основании полученных результатов руководитель рабочей группы составляет отчет. Сотрудник, ответственный за проведение валидации, утверждает отчет и выдает заключение о соответствии объекта (продукт, технологический процесс, технологическая стадия, операция и т.д.) требованиям НТД.

ЛЕКЦИЯ № 3.

Основные процессы фармацевтической технологии.

В зависимости от основных закономерностей, которым подчиняется протекание процессов, различают:

а) механические процессы, связанные с обработкой твердых тел – подчиняются законам механики;

б) гидродинамические процессы – подчиняются законам гидродинамики;

в) тепловые процессы – подчиняются законам теплообмена;

г) холодильные процессы – подчиняются законам низких температур;

д) диффузионные процессы – подчиняются законам диффузии (переход из одной фазы в другую);

е) химические процессы, связанные с химическими превращениями обрабатываемых материалов – подчиняются законам химического взаимодействия.

Все эти процессы применяются в производстве галеновых препаратов и лекарственных средств в заводских условиях.

Производственные процессы состоят из стадий производства, а те – из отдельных технологических операций.

Например, процесс производства настоек состоит из следующих стадий:

а) измельчение сырья;

б) перколирование;

в) разделение фаз;

г) упаковка (фасовка).

Основная стадия процесса – перколирование – включает отдельные последовательно протекающие технологические операции:

1. замачивание сырья экстрагентом;

2. загрузка перколятора;

3. заполнение перколятора экстрагентом;

4. перколирование – экстрагирование сырья.

Производственные процессы могут быть периодические, непрерывные и полунепрерывные.

Периодические процессы осуществляются в аппаратах периодического действия. При этом конечный продукт выгружается из аппарата через определенное время, после чего аппарат загружается новой определенной порцией исходных материалов, и производственный цикл повторяется.

В галеновом производстве большинство технологических процессов являются периодическими.

Непрерывные процессы происходят в аппаратах непрерывного действия, характеризуются безостановочной загрузкой аппарата сырьем и непрерывной выгрузкой продукта.

Пример – сушка экстракта на вальцовых и распылительных сушилках. Непрерывные процессы обладают рядом преимуществ по сравнению с периодическими и позволяют осуществить полную механизацию и автоматизацию производства, что сокращает до минимума применение ручного труда.

Полунепрерывным процессам свойственна непрерывность, лишь отдельные стадии осуществляются периодически.

Пример – таблетирование (загрузка гранулята периодический процесс, прессование – непрерывный)