3 курс / Фармакология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

5 Частные вопросы

фармакокавернозография, а для исследования иннервации —электромиография (ЭМГ) кавернозных тел, виброметрия, ЭМГ сфинктера и седалищного нерва. Они требуются редко, оставьте их проведение урологу.

Лечение сексуальной дисфункции

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ингибиторы ФДЭ-5: силденафил, варденафил, тадалафил) существенно повысили эффективность лечения ЭД. Их просто принимать, они эффективны и, в целом, хорошо переносятся. (Waldkirch, 2005). Во многих странах, однако, стоимость лечения ингибиторами ФДЭ-5 не покрывается медицинскими страховками, поэтому пациенты вынуждены покупать их сами. С появлением ингибиторов ФДЭ-5 внутрикавернозные инъекции или внутриуретральное введение вазоактивных простагландинов ушли в прошлое. Сегодня хирургические вмешательства, такие как резекция дорсальной вены полового члена, реваскуляризирующие вмешательства или фаллопротезирование, больше не играют существенной роли.

Врачам, работающим с ВИЧ-инфицированными, очень важно знать о лекарственных взаимодействиях между ингибиторами ФДЭ-5 и антиретровирусными препаратами (особенно ИП). На фоне ингибирования изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (CYP3A4) уровни ингибиторов ФДЭ-5 в плазме крови повышаются. Об этом следует обязательно рассказывать пациенту. В частности, пациентам, получающим схему АРТ с усиленным ИП, прием ингибиторов ФДЭ-5 следует начинать с меньшей дозы. По нашему мнению, целесообразно выполнять пробу с минимальной дозой (например, прием 1/4 таблетки силденафила 50 мг) и затем повышать дозу в зависимости от полученного результата и побочных эффектов. По нашему опыту, у значительной доли пациентов желаемый эффект развивается уже на фоне приема этой малой дозы. Однако у некоторых пациентов такая малая доза не дает никакого эффекта (ВИЧ-инфекция в течение нескольких лет, множество сопутствующих заболеваний, и психологические факторы). У этих пациентов не следует превышать одобренную максимальную дозу. Одновременное применение нитратосодержащих препаратов или веществ, содержащих нитриты (молсидомин, «попперсы»), противопоказано, поскольку это может вызвать тяжелые нарушения кровообращения, включая артериальную гипотензию, плохо поддающуюся терапии.

При занятиях сексом возрастает нагрузка на сердечно-сосудистую систему. Если врач не уверен в том, что у пациента нет заболевания сердечно-сосудистой системы, целесообразно перед назначением ингибиторов ФДЭ-5 провести скрининговое кардиологическое обследование. Это особенно важно, при подозрении на нестабильную стенокардию.

Апоморфин — агонист допаминовых рецепторов центрального действия. Он менее эффективен и потому играет меньшую роль в лечении ЭД, однако его можно назначать пациентам, у которых есть противопоказания к приему ингибиторов ФДЭ-5 (APO-go в ампулах, максимальная доза 100 мг подкожно). По-видимому, апоморфин лучше всего помогает при психогенных ЭД и ЭД с малым органическим компонентом. Разные фитопрепараты (Йохимбин, Мака, Дамиана [Turnera diffusa]), возможно, благотворно влияют на сексуальную функцию. Однако систематические исследования не проводились. У этих препаратов мало побочных эффектов, однако рекомендуется отслеживать их возможные лекарственные взаимодействия с антиретровирусными препаратами. При наличии психосоциальных проблем, конфликтов отношений или депрессивных расстройств рекомендуется психотерапевтическая поддержка и, при необходимости, беседы с сексологом. Обзор исследований, в которых делались попытки определить эффективность методов психосоциальной поддержки в лечении ЭД, выявил, что групповая терапия одновременно с приемом силденафила или без него существенно уменьшает проявления ЭД (Melnik, 2007).

Ингибиторы ФДЭ-5

Силденафил (Виагра®) — первый одобренный к применению ингибитор ФДЭ-5. Выпускается в таблетках по 25, 50 и 100 мг. Начальный эффект появляется через 12–40 минут (в среднем через 25 минут) после приема препарата. Эффект может запаздывать, если одновременно с

520

препаратом был прием жирной пищи ли алкоголя. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1 час; длительность клинического эффекта составляет 8–12 часов. Частота клинического эффекта зависит от этиологии ЭД, но варьирует в диапазоне 43–83%. Наиболее частые побочные эффекты — головная боль (11%), приливы (11%), диспепсия (3%), головокружение (3%), ринит (2%) и нарушения цветовосприятия (1%).

Эпидемиологические исследования до настоящего времени не выявили статистически значимого повышения риска стенокардии, инфаркта миокарда или смерти при приеме силденафила.

Варденафил (Левитра®) одобрен к применению в 2003 году. Эффект ингибирования фосфодиэстеразы или гидролиза цГМФ у варденафила в 10 раз выше, чем у силденафила, однако у него очень низкая биодоступность, всего 15%. Выпускается в таблетках по 10 и 20 мг. Начальный эффект появляется через 15–30 минут; максимальная концентрация в плазме крови достигается через 60 минут. Клинический эффект длится до 12 часов.

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, в которых оценивалась удовлетворенность количеством эрекций, частота клинического эффекта колебалась в диапазоне 48–80%. Об успешно проведенном половом акте с эякуляцией после приема варденафила сообщало примерно 75% мужчин. Варденафил хорошо переносится пациентами, получающими антигипертензивную терапию, и эффективен у таких пациентов.

У варденафила те же противопоказания к одновременному приему нитратов и донаторов NO. Побочные эффекты включают головную боль (10–21%), эритему (5–13%), диспепсию (1–6%) и ринит (9–17%). В исследовании сравнения варденафила и силденафила (Rubio-Aurioles, 2007) варденафил несколько превосходил силденафил по эффективности при хорошем профиле безопасности.

Тадалафил (Сиалис®) одобрен к применению в 2003 году. Выпускается в таблетках по 10 и 20 мг. По сравнению с другими ингибиторами ФДЭ-5 максимальный уровень препарата в плазме достигается через 2 часа; начальный эффект заметен через 10–20 минут. Поскольку его период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 17,5 часов, эффект тадалафила сохраняется до 36 часов после приема. Личные наблюдения показывают, что из-за этой особенности препарат стал очень популярным среди геев («таблетка выходного дня»).

Головная боль (7–21%), диспепсия и изжога (1–17%), миалгия (3–7%), боли в спине (4–9%), ринит (5%) и приливы (1–5%) — наиболее часто возникающие побочные эффекты. Клинически значимое воздействие на сердечно-сосудистую систему выявить не представляется возможным; повышения частоты ИМ не наблюдалось ни в одном исследовании.

Уденафил, новый селективный ингибитор ФДЭ-5, прошел исследование III фазы, в котором была показана высокая эффективность этого препарата в сочетании с хорошим профилем безопасности (Paick, 2008).

Недавние исследования, проведенные среди МСМ, позволили предположить наличие связи между приемом наркотиков, приемом ингибиторов ФДЭ-5 и незащищенным сексом (Swearingen, 2005; Jackson, 2005; Spindler, 2006).

Тестостерон

Заместительная терапия показана при симптоматической недостаточности тестостерона. Тестостерон может вводиться внутримышечно (тестостерон-депо 250 мг в/м с интервалом в 14– 21 дней) или наноситься на кожу в форме геля (например, тестогель 25–50 мг в сутки). Возможен пероральный прием (например, капсулы андриола), но они не зарекомендовали себя в повседневной клинической практике. Недавно были рекомендованы инъекции депонированного препарата тестостерона ундеканоата в дозе 1000 мг (Небидо) с трехмесячным интервалом, при этом препарат также вводится в повышенной дозе через 6 недель после первоначальной дозы. Преимущества введения депонированных препаратов в том, что они обеспечивают более стабильную концентрацию тестостерона в крови. В условиях ограниченных ресурсов рекомендуется зарегистрировать недостаточность тестостерона в медицинской карте и точно записать все имеющиеся у больного клинические симптомы.

521

5 22. Нарушение сексуальной функции при ВИЧ-инфекции

5 Частные вопросы

Отмечалось, что инъекции тестостерона могут провоцировать рост рака in situ в простате. В связи с этим рекомендуется назначать ежегодное определение уровня ПСА во время лечения тестостероном и проводить медицинский осмотр перед началом терапии, хотя это может не покрываться страховкой. Кроме того, при наличии у ближайших родственников заболеваний простаты рекомендуется направить пациента на консультацию к урологу до начала заместительной терапии.

В качестве побочных эффектов указывались потеря волос, раздражение кожи (гелем!), повышение активности печеночных трансаминаз, нарушения липидного баланса и белкового состава крови, а также задержка жидкости в тканях.

Литература

Asboe D, Catalan J, Mandalia S, et al. Sexual dysfunction in HIV-positive men is multi-factorial: a study of prevalence and associated factors. AIDS Care, 2007;19:955-65.

Braun M, Wassmer G, Klotz T, et al. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the ´Cologne Male Survey´. International Journal of Impotence Research, 2000; 12: 305-11.

Collazos J, Martinez E, Mayo J et al. Sexual Dysfunction in HIV-infected Patients Treated with highly active antiretroviral therapy. JAIDS, 2002; 31:322-26. http://www.medscape.com/viewarticle/449091

Collazos J. Sexual dysfunction in the highly active antiretroviral therapy era. AIDS Rev, 2007;9:237-45.

Colson AE, Keller MJ, Sax PE, et al. Male sexual dysfunction associated with antiretroviral therapy. J AIDS, 2002; 30:27-32. Cove J, Petrak J. Factors associated with sexual problems in HIV-positive gay men. Int J STD AIDS, 2004; 15: 732-6.

Crum NF, Furtek KJ, Olson PE, et al. A review of hypogonadism and erektile dysfunction among HIV-infected men during the preand post-HAART eras: Diagnosis, pathogenesis, and management. AIDS Patient Care STDS, 2005;, 19:655-71.

Deutsche Gesellschaft für Urologie. Leitlinien: Diagnostik und Therapie von Libidound Erektionsstörungen, 2001. http://www.uni-du- esseldorf.de/WWW/AWMF/ll/043-031.htm

Feldman HA, Goldstein I, Hatzichritou DG, et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol, 1994; 151: 54-61.

Guaraldi G, Luzi K, Murri R, et al. Sexual dysfunction in HIV-infected men: role of antiretroviral therapy, hypogonadism and lipodystrophy. Antivir Ther, 2007;12:1059-65.

Goggin K, et al. The relationship of mood, endocrine, and sexual disorders in HIV+ women: an exploratory study. Psychosom Med, 1998; 60:11-6.

Grinspoon S, Corcoran C, Askari H, et al. Effects of androgen administration in men with the AIDS wasting syndrome. A randomized, do- uble-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med, 1998; 129:18-26.

Huang JS, Wilkie SJ, Sullivan MP, et al. Reduced bone density in androgen-deficient women with acquired immune deficiency syndrome wasting. J Clin Endocrinol Metab, 2001; 86:3533-9.

Huang V, Munarriz R, Goldstein I. Bicycle riding and erectile dysfunction: an increase in interest (and concern). J Sex Med, 2005, 2:594-5.

Lallemand F, Salhi Y, Linard F, et al. Sexual dysfunction in 156 ambulatory HIV-infected men receiving highly active antiretroviral therapy combinations with and without protease inhibitors. JAIDS, 2002; 30:187-90.

Lamba H, Goldmeier D, Mackie NE, Scullard G, et al. Antiretroviral therapy is associated with sexual dysfunction and with increased serum oestradiol levels in men. Int J STD AIDS, 2004; 15:234-7.

Melnik T, Soares BG, Nasselo AG. Psychosocial interventions for erectile dysfunction. Cochrane Database Syst Rev, 2007, 18:CD004825. NIH Consensus Conference. Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA, 1993;270:83-90.

Paick JS, Kim SW, Yang DY, et al. The efficacy and safety of udenafil, a new selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction. Eur.Urol, 2008, 54: 946-7

Purcell DW, Wolitski RJ, Hoff CC, et al. Predictors of the use of viagra, testosterone, and antidepressants among HIV-seropositive gay and bisexual men. AIDS, 2005;, 19 Suppl 1: S57-66.

Rubio-Aurioles E, Porst H, Eardley I, et al. Comparing vardenafil and sildenafil in the treatment of men with erectile dysfunction and risk factors for cardiovascular disease: a randomized, doubleblind, pooled crossover study. J Sex Med, 2006, 3:1037-49.

Schrader SM, Breitenstein MJ, Lowe BD. Cutting off the nose to save the penis. J Sex Med, 2008, 5:1932-40.

Schrooten W, Colebunders R, Youle M, et al. Sexual dysfunction associated with protease inhibitor containing highly active antiretroviral treatment. AIDS, 2004; 15:1019-23.

Shabsigh R, et al. Erectile dysfunction as a predictor for metabolic syndrome. Abstract 1236, 100. Annual meeting of the Am. Urol. Association, 2005, San Antonio.

Spindler H, et al. Use of viagra and crystal methamphetamin and high risk sexual behaviour. XVI IAC, Toronto, 2006, #MOPE0342

Swearingen SG, Klausner JD. Sildenafil use, sexual risk behavior, and risk for sexually transmitted diseases, including HIV infection. Am J Med, 2005; 118:569-70.

Tikkanen MJ, Jackson G, Tammela T, et al. Erectile dysfunction as a risk factor for coronary heart disease: Implications for prevention. Int J Clin Pract, 2007, 61:265-268.

Tindall B, Forde S, Goldstein D, et al. Sexual dysfunction in advanced HIV disease. Aids Care, 1994;6:105-7.

Waldkirch E, Schultheiss D, Ückert S, et al. Therapie der erektilen Dysfunktion. In: Truß MC, Stief CG, Machtens S et al. (Hrsg.): Pharmakotherapie in der Urologie. Berlin – Heidelberg: Springer Verlag, 2005: 342-52

522

23. Заболевания, передающиеся половым путем, при ВИЧ-инфекции

Стефан Эссер

Эпидемиология

Заболевание, передающееся половым путем (ЗППП), редко возникает в отсутствие других заболеваний. Каждое ЗППП может способствовать передаче ВИЧ или других венерических болезней. В случае выявления у пациента ЗППП его половые партнеры должны быть информированы, осмотрены и, при необходимости, пролечены.

Начавшийся в конце 90-х годов и продолжающий до сих пор рост заболеваемости сифилисом в Западной Европе и США вызывает большую тревогу. В Германии среди пациентов с впервые диагностированным сифилисом распространенность ВИЧ-инфекции составляет приблизительно 45% (RKI, 2008). В последние годы в Европе также сообщается о региональных вспышках эпидемии венерической лимфогранулемы, в то время как раньше считалось, что это заболевание вызывает эпидемии главным образом в тропиках и субтропиках. Большей частью заражаются гомосексуальные мужчины (они составляют более 90% заболевших венерической лимфогранулемой и больше 60% заболевших сифилисом).

Женщины, а также мужчины, заражаются вирусом папилломы человека (ВПЧ). ВПЧ считается одним из самых часто передающихся возбудителей ЗППП. ВПЧ-инфекция отличается самокупирующимся течением у в остальном здоровых лиц, однако у ВИЧ-инфицированных она персистирует и часто вызывает остроконечные кондиломы. Со временем могут развиться предрак или интраэпителиальная неоплазия, которые без лечения переходят в рак шейки матки или рак анального канала.

Далее приводится подробное описание наиболее важных ЗППП. Другие передающиеся половым путем болезни, в том числе гепатит В, а также герпетическая инфекция или бактериальный вагиноз, описываются в других частях этой книги.

Сифилис

Сифилис вызывает Treponema pallidum, бактерия, принадлежащая к семейству Spirochaetaceae. Передача инфекции происходит в основном при половом контакте с инфицированным; бактерия проникает в организме через микротрещинки на слизистой оболочке или на коже. Инфекция может передаться даже при поцелуе. В случае незащищенного полового контакта риск заражения примерно составляет 30–60%. Гематогенное заражение или перинатальная передача инфекции (от матери ребенку) в странах Запада наблюдается крайне редко.

Клиническая картина

Инкубационный период обычно составляет от 14 до 24 дней. Приблизительно в 40–50% случаев инфекция протекает бессимптомно или купируется самостоятельно. При персистирующей инфекции могут поражаться разные органы и системы, и заболевание протекает со сменой нескольких стадий. Однако эти стадии могут пропускаться или повторяться. Больной сифилисом наиболее заразен во время протекающих с клинической симптоматикой стадий раннего сифилиса (первичный и вторичный сифилис), а также в раннем латентном периоде (<1–2 лет после инфицирования), особенно если на первичной стадии был первичный очаг. Во время позднего латентного периода (>1–2 лет после инфицирования) больной сифилисом менее заразен. На поздних стадиях, протекающих с клинической симптоматикой (третичный сифилис: 2–50 лет после инфицирования), больной считается незаразным.

523

5 23. Заболевания, передающиеся половым путем, при ВИЧ-инфекции

5 Частные вопросы

Первичный сифилис: через 2–3 недели после заражения на месте внедрения возбудителя формируется первичный очаг — твердый шанкр (сифилитическая язва). Это безболезненная язва с твердым основанием и инфильтрированными краями. При сдавливании с краев на дне язвы появляется прозрачный экссудат, содержащий большое количество трепонем. Шанкру сопутствует обычно выраженный односторонний лимфаденит (увеличение лимфатических узлов). Этот первичный комплекс обычно спонтанно разрешается через 4–6 недель без лечения.

Вторичный сифилис: различные общие симптомы, возникающие через промежуток времени от 4 недель до 6 месяцев, в том числе генерализованная лимфаденопатия (увеличение лимфоузлов по всему телу) и симптомы поражения различных органов. При вторичном сифилисе может быть даже поражение глаз в виде эписклерита или ирита. Часто возникающие высыпания (сифилиды) на коже и слизистых оболочках по внешнему виду бывают очень разными: от экзантемы (как правило, с вовлечением ладоней и подошв) до розеолы, сифилитической алопеции, эрозивных бляшек на слизистых оболочках (plaques muqueuses), сифилитической ангины, широких кондилом (condylomata lata) на половых органах и в перианальной области, а также пигментных изменений (leucoderma specificum) и злокачественного сифилиса (lues maligna). Головные боли по ночам — симптом раннего сифилитического цереброспинального менингита. Поскольку у ВИЧ-инфицированных существенно повышен риск нейросифилиса, рекомендуется выполнять люмбальную пункцию, особенно если у пациента есть симптомы поражения нервной системы или неизвестен точный срок заражения.

Латентный сифилис: как только иммунная система берет инфекцию под контроль, все клинические симптомы обычно полностью исчезают. Однако во время этого латентного периода серологические тесты на сифилис остаются положительными. Возможен рецидив или дальнейшее прогрессирование инфекции.

Третичный сифилис: через несколько лет после первичной инфекции могут появляться так называемые «гуммы». Это бугорки или гранулемы, склонные к изъязвлению и заживлению с образованием рубца, которые могут образовываться в любом органе. Основные сердечно-сосу- дистые осложнения третичного сифилиса: бессимптомный аортит, аортальная недостаточность, стеноз устий коронарных артерий и аневризма аорты. У третичного сифилиса ЦНС, которые поражает оболочки мозга, а также артерии и паренхиму коры головного мозга, много проявлений. Менинговаскулярный сифилис вызывает облитерирующий эндартериит менингеальных сосудов с последующим тромбозом артерий и ишемическими некрозами в головном и спинном мозге.

Четвертичный сифилис: у нелеченых пациентов через несколько лет возникают разные формы позднего нейросифилиса. В случае развития спинной сухотки наблюдаются стреляющие и жгучие боли, сенсорная атаксия, парадоксальная реакция на свет (симптом Аргайла-Робертсона) и атрофия зрительного нерва. Сифилитический менингит проявляется парезами черепных нервов, повышением внутричерепного давления и другими неврологическими симптомами. В случае развития прогрессивного паралича головные боли и изменения личности сменяются дисфазией (нарушением речи), судорогами, деменцией и апоплектическими припадками. При отсутствии лечения прогрессирующий паралич в течение 4–5 лет приводит к смерти больных.

Врожденный сифилис: чресплацентарная передача возбудителя обычно происходит на 4–5 месяце беременности. В зависимости от стадии сифилиса у беременной, это приводит либо к выкидышу, либо к врожденному сифилису у ребенка, который принимает одну из двух форм. Lues connata praecox (ранний врожденный сифилис) — сифилитический ринит, интерстициальный гепатит, энцефаломенингит с гиперсекреторной коммуникантной гидроцефалией, а также псевдопаралич Парро (эпифизиолиз локтевой кости вследствие сифилитического остеохондрита). Типичными признаками lues connata tarda (позднего врожденного сифилиса, развивается с трехлетнего возраста) являются седловидный нос, язвы Парро и триада Гетчинсона: зубы Гетчинсона, паренхиматозный кератит и лабиринтная глухота.

У ВИЧ-инфицированных пациентов часто наблюдается атипичное течение сифилиса, например, молниеносное (Gregory, 1990). Кроме того, на фоне ВИЧ-инфекции может наблюдаться

524

реактивация инфекции во время латентного периода, а также укорочение продолжительности латентного периода с более ранним развитием третичного сифилиса. При этом проявления позднего сифилиса (включая нейросифилис) могут сосуществовать с проявлениями реактивации инфекции, характерными для вторичного сифилиса. Сифилис может временно повышать вирусную нагрузку ВИЧ и ухудшать иммунный статус у пациентов, получающих эффективную АРТ.

Диагностика

Диагностика сифилиса у ВИЧ-инфицированных затруднена не только по причине атипичного течения заболевания, но также из-за ненадежных результатов скрининговых тестов и атипичных результатов серологического обследования на сифилис — например, снижения титра IgМ, которое сменяется вариабельным титром в тесте VDRL (Veneral-Disease-Research-Laboratory- test, обнаружение антител к фосфолипидам). При помощи микроскопии в темном поле с использованием широкопольного окуляра в полученном при помощи стимуляции отделяемом из первичного шанкра бледная трепонема выглядит в виде тонкой спирали с серебристым оттенком, которая совершает типичные вращательные и волнообразные движения. Темнопольная микроскопия — метод, который применяется в повседневной клинической практике.

Обнаружение возбудителя при помощи микроскопии следует проводить в случаях, когда у пациента есть очаг, который подозрителен на первичный шанкр (твердый шанкр), особенно если у него раньше результаты серологического обследования были отрицательными. Сначала появляются антитела класса IgM (диагностический тест и тест на антитела к липидам могут быть отрицательными).

В связи с возможным «наложением» стадий заболевания, у всех пациентов необходимо исключать поражение нервной системы. По возможности следует получить образец СМЖ, поскольку результаты исследования СМЖ могут существенно повлиять на дальнейшую тактику лечения (см. ниже). Интерпретация данных исследования СМЖ у ВИЧ-инфицированных должна проводиться специалистами на основании индекса ITPA (intrathecal-produced Treponema pallidum antibodies [антитела к Treponema pallidum, продуцируемые интратекально]): (титр антител в СМЖ, определенный методом TPHA) / (титр антител в сыворотке крови, определенный методом TPHA) х (IgG в СМЖ: IgG в сыворотке крови), а также признаков нарушения гематоэнцефалического барьера и обнаружения лимфомоноцитарного плеоцитоза.

Интерпретация серологических тестов на сифилис у ВИЧ-инфицированных пациентов

Основу серологического обследования на сифилис составляют трепонемоспецифичные диагностические тесты. К ним относятся TPHA (Treponema pallidum hemagglutination assay [реакция гемагглютинации или реакция пассивной гемагглютинации]), TPPA (Treponema pallidum particle agglutination test [реакция агглютинации частиц]) и ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay [твердофазный иммуноферментный анализ]). Положительные результаты первичного серологического обследования подтверждают с помощью других серологических тестов, в том числе определяют IgM методом ELISA (тИФА), IgM и IgG методом вестерн блота или проводят тест 19-S-IgM-FTA-abs (fluorescent treponemal antibody-absorption test [реакция прямой иммунофлюоресценции с адсорбцией для выявления фракции 19S специфических антител класса IgM к трепонеме]). При реактивном результате теста 19-s-IgM-FTA-abs у нелеченых пациентов или при реактивации теста у ранее леченых пациентов (Lues non satis curate – «недостаточно пролеченный сифилис»), необходимо всегда назначать лечение.

Ложноотрицательные результаты могут объясняться неадекватной продукцией антител или подавлением продукции антител класса IgM на фоне высокого титра антител класса IgG. При наличии сомнений следует провести специфический тест, например, FTA-abs, или тест с кардиолипином, хотя ложноотрицательный результат может повториться. Если сифилис должен быть подтвержден серологически, требуется количественная оценка титра показателей нетрепонемной специфической активности (антилипидные антитела, например, тесты VDRL или KBR [реакция связывания комплемента с кардиолипиновым антигеном]). Чем дольше длительность нелеченого сифилиса, тем больше потребуется времени, чтобы серологические показатели после лечения вернулись к норме. Тест на антитела класса IgM может оставаться

525

5 23. Заболевания, передающиеся половым путем, при ВИЧ-инфекции

5 Частные вопросы

реактивным в течение нескольких лет после успешного лечения сифилиса у ВИЧинфицированных пациентов. Успешность лечения во время этого периода подтверждается только отчетливым снижением титра показателей нетрепонемной специфической активности (снижение титра в реакции VDRL не меньше чем на 2 разведения (в 4 раза) в течение 3 месяцев). При повышении прежде понизившихся параметров может быть обнаружена реинфекция или реактивация. Реинфекция или реактивация предполагаются, когда серологические титры повышаются более чем на 2 разведения (в 4 раза) относительно титров, определявшихся к концу лечения. Серологическими методами отличить реинфекцию от реактивации невозможно. Поскольку показатели активности нетрепонемоспецифичны, они часто варьируют у ВИЧинфицированных пациентов, главным образом при присоединении сопутствующих инфекций.

Клиническое подозрение на сифилис или скрининг контактных лиц

Скрининговый тест на сифилис (TPHA, VDRL)

Персистирующие симптомы

Положительный или

Отрицательный

сомнительно-положительный

Наблюдение после терапии (TPHA, VDRL через

3, 6, 9, 12 и 24 месяца)

Повторное повышение титра больше, чем в 2 раза при VDRL или недостаточное снижение титра в TPHA

Повторная люмбальная пункция и/или дальнейшее лечение (при необходимости)

VDRL (по названию лаборатории-разработчика — Venereal Disease Research Laboratory) – выявление антител к кардиолипиновому антигену (нетрепонемный тест).

TPHA — Treponema pallidum haemagglutination assay — реакция пассивной гемагглютинации (РПГА).

FTA — Fluorescent treponemal antibody — реакция иммунофлюоресценции (РИФ). Применяется в нескольких модификациях: FTA-abs, FTA-abs double staining; FTA-abs IgM; 19S-(IgM)-FTA-abs.

FTA-abs — реакция иммунофлюоресценции с адсорбцией.

Индекс ITPA — intrathecal-produced Treponema pallidum antibodies — антитела к Treponema pallidum, продуцируемые интратекально.

Вычисляется по формуле:

(TPHA титр в СМЖ / TPHA титр в сыворотке крови) x (IgG в СМЖ / IgG в сыворотке крови)

526

Лечение

Treponema pallidum размножается делением каждые 30 33 часа. В связи с этим, курс лечения не должен быть меньше 10 11 дней. На всех стадиях препаратом выбора служит пенициллин, вводимый парентерально. Резистентность к пенициллину у Treponema pallidum до сих пор не обнаруживалась. Рекомендации для лечения ранних стадий сифилиса включают внутримышечные инъекции бензатина пенициллина в дозе 2,4 млн МЕ (например, по одной ампуле Пендисина® или Тардоциллина® (1,2 млн МЕ) в/м в каждую ягодицу) с недельными интервалами не менее 2 недель (на более поздних стадиях сифилиса не менее 3 недель). Если дата заражения неизвестна, сифилис следует лечить по схемам для поздних стадий сифилиса.

В случае непереносимости пенициллина рекомендуется применять доксициклин 100 мг 2 раза в сутки перорально, эритромицин 2 г в сутки перорально в течение не менее 2 недель, азитромицин или цефтриаксон (внутримышечно, внутривенно). Эти резервные препараты менее эффективны, чем внутримышечное введение пенициллина.

Нейросифилис обычно лечат пенициллином G в дозе 10 млн МЕ 3 раза в сутки или 5 млн МЕ в дозе 6 раз в сутки внутривенно в течение 21 дня. Согласно современным рекомендациям, лечение начинают с приема цефтриаксона в дозе 4 г (Deutsche STD-Gesellschaft, 2005).

Между пенициллином и цефалоспоринами возможно развитие перекрестной аллергической реакции (<10%). Резервные препараты — доксициклин 100 мг два раза в сутки или эритромицин 500 мг 4 раза в сутки не менее 3 недель. При лечении макролидами возможно развитие резистентности к ним у Treponema pallidum (Lukehart, 2004). Таким образом, при аллергии к пенициллину требуется проводить курс десенсибилизации в специализированных учреждениях в условиях стационара при готовности проведения реанимационных мероприятий до тех пор, пока не будет возможным лечение полной дозой пенициллина.

В начале лечения сифилиса – независимо от стадии – необходимо уметь отличать реакцию Яриша-Герксгеймера от аллергии к пенициллину. В зависимости от стадии сифилиса, реакция Яриша –Герксгеймера наблюдается примерно у 20% пациентов в течение 48 часов после введения первой дозы антибиотика, когда в результате быстрой и массовой гибели возбудителя происходит выброс в кровь большого количества пирогенног, вазоактивного бактериального токсина. Возникает сыпь и гриппоподобные симптомы: озноб, лихорадка, артралгия или миалгия. Чтобы предотвратить или по крайней мере смягчить реакцию Яриша-Герксгеймера, перед приемом первой дозы антибиотика назначают однократно преднизолон в дозе 1 мг/кг перорально или внутривенно.

После завершения курса терапии необходим клинический и серологический контроль через 3, 6, 12, 18 и 24 месяца после лечения. Лечение считают эффективным при условии исчезновения клинических симптомов и отчетливого снижения титра показателей нетрепонемной специфической активности (снижение титра антител в VDRL не менее чем на 2 разведения (в 4 раза) в течение 3 месяцев). Повторное повышение ранее снизившихся параметров активности может свидетельствовать о реинфекции или реактивации, требующих лечения. Это предполагается, если серологический титр повышается более чем на 2 разведения (в 4 раза) по сравнению с титром по окончании курса лечения. Даже у ВИЧ-инфицированных тест на IgM не должен быть реактивным через 2 года после успешно проведенного лечения. Если тест на IgM после некоторого периода нереактивности снова становится реактивным, это указывает на реинфекцию или реактивацию, что требует назначения лечения (см. выше, «Интерпретация серологических тестов на сифилис»).

Литература

Blocker ME, Levine WC, St Louis ME. HIV prevalence in patients with syphilis, United States. Sex Transm Dis, 2000, 27:53-9. Brown TJ, Yen-Moore A, Tyring SK. An overview of sexually transmitted diseases. Part I. J Am Acad Dermatol 1999, 41:511-29. CDC: Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines,, 2006. MMWR, 2006, 55, RR-11: 22-33.

Czelusta A, Yen-Moore A, Van der Staten M, Carrasco D, Tyring SK. An overview of sexually transmitted diseases. Part III. Sexually transmitted diseases in HIV-infected patients. J Am Acad Dermatol, 2000, 43: 409-32.

Deutsche Gesellschaft für Neurologie: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie: Neurosyphilis; 2. überarbeitete und erweiterte Auflage, 2003. http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/030-101.htm

527

5 23. Заболевания, передающиеся половым путем, при ВИЧ-инфекции

5 Частные вопросы

Deutsche STD-Gesellschaft: Diagnostik und Therapie der Syphilis.,, 2005. http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/059-002.htm Gregory N, Sanchez M, Buchness MR. The spectrum of syphilis in patients with HIV infection. J Am Acad Derm 1990, 6:1061-67.

Lukehart SA, Godornes C, Molini BJ et al. Macrolide resistance in Treponema pallidum in the United States and Ireland. N Engl J Med, 2004, 351:154-8.

Marra CM, Boutin P, McArthur JC et al. A pilot study evaluating ceftriaxone and penicillin G as treatment agents for neurosyphilis in human immunodeficiency virus-infected individuals. Clin Infect Dis, 2000; 30:540-4.

Medical Society for the Study of Venereal Diseases (MSSVD). Clinical standards for the screening and management of acquired syphilis in HIV-positive adults. London,, 2002. http://www.guideline.gov/summary/summary. aspx?doc_id=3440

Peterman TA, Heffelfinger JD, Swint EB, Groseclose SL. The changing epidemiology of syphilis. Sex Transm Dis, 2005, 32: S4-S10.

Plettenberg A, Bahlmann W, Stoehr A, Meigel W. Klinische und serologische Befunde der Lues bei HIV-infizierten Patienten. DMW 1991, 116: 968-72.

Robert Koch Institut. Syphilis in Deutschland im Jahr, 2007. Epid Bull 33/2008 S277-83

Schöfer H. Behandlung der Syphilis. Deutsche und internationale Leitlinien – ein Vergleich. Hautarzt, 2005, 56: 141-50.

Sellati TJ, Wilkinson DA, Sheffield JS, et al. Virulent Treponema pallidum, lipoprotein, and synthetic lipopeptides induce CCR5 on human monocytes and enhance their susceptibility to infection by HIV type1. J Inf Dis, 2000, 181: 283-93.

Гонорея

Гонорею (триппер) вызывает бактерия Neisseria gonorrhoeae. Этот возбудитель встречается повсеместно и, в зависимости от региона, обладает разным (и изменчивым) профилем резистентности. Гонорейная инфекция обычно ограничена слизистыми оболочками мочеполовой системы, и передача инфекции происходит почти исключительно половым путем (исключение: конъюнктивит у новорожденных); инкубационный период продолжается от 2 до 10 дней.

Клиническая картина

Основные симптомы гонореи у мужчин — уретрит, жгучая боль при мочеиспускании и боль в уретре. Типичен симптом «утренней капли» (bonjour drop) — появление капли гноя из уретры через несколько часов после мочеиспускания. Из уретры легко можно взять мазки. Часто развивается баланит. В отсутствие лечения может развиваться гонорейный простатит. Симптомами служат жжение после мочеиспускания, боль в области кишечника и увеличение простаты. Кроме того, может развиваться гонорейный эпидидимит, проявляющийся болью и отеком.

У женщин гонорея протекает часто бессимптомно, хотя может развиваться уретрит. Вагинальная гонорея возможна только у девочек препубертатного возраста. При распространении инфекции на шейку и придатки могут развиться такие осложнения, как перитонит и воспалительное заболевание органов малого таза.

Из внегенитальных проявлений могут быть (редко) фарингит или проктит. Перинатальная передача инфекции с гонококковым поражением конъюнктивы у новорожденных происходит редко. В связи с этим в Германии была прекращена профилактика по Креде (Credй) у новорожденных (однократное закапывание в конъюнктивальный мешок глазных капель новорожденному сразу после родов: сначала для этого применялся 1% раствор нитрата серебра, затем глазные капли или мази с эритромицином). Изредка развивается системная инфекция с общими симптомами, как лихорадка, артрит и эндокардит, вплоть до гонококкового сепсиса (Rompalo, 1987).

Диагностика

Мазки на гонорею берут из уретры, ануса, с задней стенки глотки, а также из канала шейки матки у женщин. Перед забором мазка из уретры пациент не должен мочиться не менее 4 часов. Диагноз подтверждается при обнаружении в окрашенных по Граму или метиленовым синим мазках грамотрицательных внутриклеточно расположенных диплокококков. Почти никогда не возникает необходимости выполнять серологические исследования или иммунофлюоресцентную микроскопию. Посевы выполняют в основном для исследования резистентности. Среди штаммов Neisseria gonorrhoeae, выделенных от индонезийских проституток (Joesef, 1994), 89% штаммов вырабатывали пенициллиназу, а 98% штаммов были резистентными к тетрациклину, однако гонорея хорошо поддавалась лечению цефалоспорином и фторхинолоном. В то же время в США в сниженный ответ на терапию фторхинолоном был зарегистрирован у 24% (CDC, 1998).

528

Терапия

Лечение назначается с учетом местного профиля резистентности. Несмотря на наличие путешественников, заразившихся гонореей за границей, резистентность к антибиотикам, обычно назначаемым в Германии, встречается довольно редко. Вырабатывающие пенициллиназу штаммы гонококков выявляются в США у 25%, в Азии у 30%, в Африке почти у 90%, а в Германии только у 3 6% пациентов.

Изолированную гонорею можно вылечить одной дозой ципрофлоксацина в дозе 500 мг (например, препаратом Ципробай®); в качестве альтернативы можно назначать левофлоксацин в дозе 250 мг (Таваник®). Если гонорея вызвана резистентным к фторхинолону штаммом, эффективна однократная внутримышечная инъекция 250 мг цефтриаксона (Роцефина®) (CEDC, 2004). В настоящее время наиболее эффективным лечением представляется однократная доза 1000 мг азитромицина (Зитромакса®) или доксициклин 200 мг в сутки в течение 7 дней, который часто используют для лечения хламидийной сопутствующей инфекции.

Литература

CDC: Increases in Fluoroquinolone-Resistant Neisseria gonorrhoeae Among Men Who Have Sex with Men -United States,, 2003, and Revised Recommendations for Gonorrhea Treatment,, 2004. MMWR, 2004 ; 53: 335-8 http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5316a1.htm

Handsfield HH, Dalu ZA, Martin DH, et al. Multicenter trial of single-dose azithromycin vs. ceftriaxone in the treatment of uncomplicated gonorrhea. Azithromycin Gonorrhea Study Group. Sex Transm Dis 1994, 21:107-11.

Moodley P, Sturm AW. Ciprofloxacin-resistant gonorrhoea in South Africa. Lancet, 2005, 366: 1159.

Rompalo AM, Hook EW 3rd, Roberts PL, et al. The acute arthritis-dermatitis syndrome. The changing importance of Neisseria gonorrhoeae and Neisseria meningitidis. Arch Intern Med 1987, 147: 281-3.

Roy K, Wang SA, Meltzer MI. Optimizing treatment of antimicrobial-resistant neisseria gonorrhoeae. Emerg Infect Dis, 2005, 11: 1265-73.

Хламидиоз, венерическая лифогранулема

Генитальные инфекции, вызываемые Chlamydia trachomatis, встречаются примерно в два раза чаще, чем гонококковые. Существует несколько серотипов Chlamydia trachomatis, которые являются возбудителями разных заболеваний.

Серотипы D-K, широко распространенные в разных европейских регионах, вызывают передающиеся половым путем урогенитальные инфекции, а также конъюнктивит и пневмонию при перинатальном заражении. Серотипы L1, L2 и L3 вызывают венерическую лимфогранулему. Венерическая лимфогранулема раньше считалась преимущественно тропической болезнью, но в последнее время эта инфекция распространилась по Европе и США (Gotz, 2004; Krosigk, 2004).

Клиническая картина

Умужчин хламидийная инфекция половых органов, вызванная серотипами D K, при симптоматическом течении может проявляться уретритом. Подобно гонорее, при хламидийной инфекции могут развиваться эпидидимит, простатит или проктит. Может также развиваться синдром Рейтера с реактивным артритом.

Упримерно 20% женщин хламидийная инфекция может протекать в форме уретрита, цервицита, сальпингита, эндометрита, проктита и артрита. При цервиците в основном обнаруживается гнойное отделяемое из канала шейки матки. Сальпингит может привести к бесплодию в связи с непроходимостью маточных труб и создает предпосылки для развития внематочной беременности.

При венерической лимфогранулеме, вызванной серотипами L1-3, первичный очаг поражения локализуется во входных воротах инфекции. Спустя несколько недель увеличиваются и становятся болезненными регионарные лимфоузлы, которые нередко вскрываются с образованием язв. После заживления могут образовываться рубцы, блокиреющие просвет лимфатических сосудов, что приводит к образованию свищей с сочащимся отделяемым. Серотипы L1-3 могут вызывать проктиты с выраженным болевым синдромом, устойчивые к терапии, а также перианальные и внутрианальные изъязвления, в особенности у МСМ (Peerenboom, 2006).

529

5 23. Заболевания, передающиеся половым путем, при ВИЧ-инфекции