3 курс / Фармакология / Фармакология_Учебник_Р_Н_Аляутдин_2022

нейронов головного мозга, вследствие чего устраняется возбуждающее действие глутамата на определенные структуры ЦНС.

Кетамин применяют как для вводного наркоза, так и самостоятельно для обезболивания при кратковременных болезненных процедурах (в частности, при обработке ожоговой поверхности). Кетамин обладает высокой липофильностью, вследствие чего легко проникает в мозг, а его центральное действие развивается в течение 30–60 с после внутривенного введения и продолжается 5–10 мин. Препарат также вводят внутримышечно. При внутримышечном введении действие наступает через 2–6 мин и продолжается 15–30 мин.

Среди средств для неингаляционного наркоза только кетамин увеличивает ЧСС, сердечный выброс и повышает АД. Максимальное влияние на сердечно-сосудистую систему отмечено на 2–4-й минуте и постепенно снижается через 10–20 мин. Механизм этого воздействия связан со стимуляцией симпатической иннервации и нарушением обратного нейронального захвата норадреналина.

В послеоперационном периоде после применения кетамина возникают яркие, нередко кошмарные, сновидения, психомоторное возбуждение, галлюцинации, которые устраняются диазепамом. Возможность возникновения послеоперационных психозов ограничивает широкое применение препарата.

Тиопентал натрия — производное барбитуровой кислоты (см. рис. 10.2). Механизм действия обусловлен взаимодействием тиопентала натрия с комплексом ГАМКА-рецептор–хлорный канал и усилением действия эндогенной ГАМК — основного тормозного медиатора в ЦНС.

Взаимодействуя со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами) на ГАМКА-рецепторном комплексе, тиопентал натрия вызывает изменение конформации ГАМКА-рецептора, при этом повышается чувствительность рецептора к ГАМК, что приводит к более длительной активации хлорных каналов (ионы хлора входят в клетку, и наступает гиперполяризация мембраны нейрона). Препарат обладает некоторым прямым ГАМК-миметическим действием, отличается высо-

Рис. 10.2. Химические структуры кетамина и тиопентала натрия

кой наркотической активностью и быстрым развитием наркотического действия. Вследствие высокой липофильности тиопентал натрия быстро проникает в ткани мозга и уже через 1 мин после внутривенного введения вызывает наркоз без стадии возбуждения. Длительность наркоза после однократного введения составляет 15–25 мин. После выхода из наркоза развивается продолжительный посленаркозный сон. Этот феномен связан с особенностью фармакокинетики препарата: тиопентал натрия накапливается в жировой ткани, при этом его концентрация в тканях мозга снижается. Это определяет небольшую продолжительность действия препарата. Последующее медленное выделение вещества из жировой ткани в кровь определяет способность тиопентала натрия вызывать посленаркозный сон.

Тиопентал натрия применяют для наркоза при кратковременных хирургических вмешательствах, для купирования психомоторного возбуждения и судорожных припадков. Наиболее часто тиопентал натрия применяют для вводного наркоза (введение в состояние наркоза без стадии возбуждения). Препарат выпускают во флаконах в виде порошка, который растворяют перед внутривенным введением (рН раствора около 10, при увеличении кислотности возможно образование осадка барбитуровой кислоты). Тиопентал натрия необходимо вводить медленно, так как при быстром введении возможно угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров (вплоть до развития апноэ и коллапса).

Метаболизм тиопентала натрия значительно длительнее, чем его перераспределение. В печени за 1 ч метаболизируется 12–16% вещества. Препарат противопоказан при нарушениях функции печени и почек (значительно увеличиваются продолжительность действия и токсичность).

Натрия оксибутират (натрия оксибат♠) по химическому строению

исвойствам близок ГАМК. Препарат в малых дозах оказывает седативное и мышечнорасслабляющее действие, а в больших — вызывает сон

инаркоз. Наркотическая активность натрия оксибутирата ниже, чем у тиопентала натрия. Препарат медленно проникает в мозг, и, как следствие, наркотическое действие развивается медленно, после внутривенного введения хирургическая стадия наркоза наступает только через 30–40 мин. Подобно всем неингаляционным средствам для наркоза натрия оксибутират не вызывает стадию возбуждения. Длительность наркотического эффекта после однократного применения составляет 2–4 ч. Для наркотического действия натрия оксибутирата характерна выраженная миорелаксация. Препарат повышает устойчивость организма к гипоксии.

Натрия оксибутират применяют внутривенно, ректально и внутрь для вводного и базисного наркоза, а также для купирования психическо-

Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/

Глава 11

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Снотворные средства — ЛВ, вызывающие у человека состояние, близкое к естественному сну. Применяют при бессоннице для облегчения засыпания и обеспечения нормальной продолжительности сна.

Сон неоднороден по своей структуре. Выделяют две основные составляющие сна, различающиеся характером волновых колебаний электрической активности клеток мозга на электроэнцефалограмме (ЭЭГ): медленноволновый сон и быстроволновый сон.

●Медленноволновый сон (медленный, ортодоксальный, синхронизированный, non-REM-sleep) имеет продолжительность до 75–80% от общего времени сна и четыре последовательно развивающиеся фазы — от дремоты (первая фаза) до фазы δ-сна (четвертая фаза), характеризующейся возникновением на ЭЭГ медленных высокоамплитудных δ-волн.

●Быстроволновый сон (быстрый, парадоксальный, десинхронизированный) повторяется каждые 80–90 мин, сопровождается сновидениями и быстрыми движениями глаз (rapid eye movement sleep, REM-sleep). Длительность быстроволнового сна составляет 20–25% от общего времени сна.

Соотношения фаз сна и их ритмическую смену регулируют серотонин (основной фактор, индуцирующий сон), мелатонин (фактор, обеспечивающий синхронизацию фаз сна), а также ГАМК, энкефалины и эндорфины, пептид 5-сна, ацетилхолин, дофамин, адреналин, гистамин.

Чередования фаз медленноволнового и быстроволнового сна характерны для нормального сна, при этом человек чувствует себя бодрым и выспавшимся. Расстройства естественного сна могут быть связаны с нарушением засыпания, глубины сна (поверхностный сон, тревожные сновидения, частые пробуждения), продолжительности сна (недосыпание, длительное окончательное пробуждение), структуры сна (изменением соотношения медленного и быстрого сна).

Основное действие снотворных средств направлено на облегчение процесса засыпания и/или на удлинение продолжительности сна. В за-

Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/

К снотворным средствам предъявляют следующие основные требования:

●они должны быстро вызывать сон и поддерживать его оптимальную продолжительность;

●не должны нарушать естественного соотношения между фазами сна (не нарушать структуру сна);

●не должны вызывать угнетения дыхания, нарушения памяти, привыкания, физической и психической зависимости.

В настоящее время нет снотворных средств, которые бы в полной мере удовлетворяли всем этим требованиям.

11.1. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

11.1.1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

Производные бензодиазепина

Производные бензодиазепина обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности (см. раздел «Анксиолитические средства») и оказывают снотворное, а в небольших дозах — успокаивающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развитию сна. Кроме того, бензодиазепины снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность, потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза, и оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).

Анксиолитическое и снотворное действия бензодиазепинов обусловлены их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующим ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов связывают со стимуляцией бензодиазепиновых (ω) рецепторов, агонистами которых они являются. Выделяют 3 подтипа ω-рецепторов — ω1, ω2, ω3. Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω1-рецепторами.

Бензодиазепиновые рецепторы образуют комплекс с ГАМКА-рецепто- рами, непосредственно образующими хлорный канал. ГАМКА-рецептор — гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц (2α, 2β и γ), непосредственно образующих хлорный канал. ГАМК связывается с α- и β-субъединицами рецептора и вызывает открытие хлорного канала (рис. 11.1). Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на γ-субъединице

Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/

ГАМКА-рецептора, сопровождается повышением чувствительности ГАМКА-рецепторов к ГАМК и увеличению эффективности этого медиатора. При этом активность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотического действия у бензодиазепинов.

При повышении чувствительности ГАМК-рецепторов к ГАМК под воздействием бензодиазепинов увеличивается частота открытия хлорных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступает внутрь нейрона, что приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и развитию тормозных процессов.

Бензодиазепины используют при бессоннице, связанной с тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов и характеризующейся трудностью засыпания, частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями. Их также применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями.

Бензодиазепины различают по продолжительности действия на:

●препараты длительного действия: флунитразепам;

●препараты средней продолжительности действия: нитразепам;

●препараты короткого действия: триазолам, мидазолам.

Препараты длительного действия и препараты средней продолжительности действия вызывают сон, продолжающийся 6–8 ч. Продолжительность действия некоторых препаратов (флуразепам, диазепам) связана с образованием активных метаболитов. При применении бензодиазепинов, особенно длительно действующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, реализующиеся в виде сонливости, вялости, замедления реакций. В связи с этим бензодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность которых требует быстроты

–

Рис. 11.1. Механизм действия бензодиазепинов (пояснения в тексте)

реакции и повышенного внимания. При повторных применениях происходит кумуляция вещества.

Явления последействия менее характерны для препаратов короткого действия. Однако при резкой отмене кратковременно действующих препаратов чаще возникает феномен «отдачи». Для уменьшения этого эффекта бензодиазепины следует отменять постепенно. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата. Возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической). В случае развития физической зависимости синдром отмены протекает менее тягостно, чем при зависимости от барбитуратов.

По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают барбитуратам, однако они обладают рядом преимуществ:

●в меньшей степени нарушают структуру сна;

●обладают большей широтой терапевтического действия (меньше опасность острого отравления);

●вызывают меньше побочных эффектов;

●вызывают менее выраженную индукцию микросомальных ферментов печени;

●к ним медленнее развиваются толерантность и лекарственная зависимость.

Нитразепам наиболее широко применяют при бессоннице (рис. 11.2). Препарат выпускают в виде таблеток, назначают на ночь за 30–40 мин до сна. Действие после введения внутрь наступает через 30–60 мин и продолжается 6–8 ч (t½ — 24–36 ч). Кроме того, нитразепам применяют для премедикации перед хирургическими операциями и в связи с его противосудорожным действием при некоторых формах судорожных припадков (особенно у детей).

Для нитразепама в связи с его значительной продолжительностью действия характерны явления последействия: слабость, сонливость, наруше-

Рис. 11.2. Химические структуры нитразепама и флунитразепама

Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/

ние концентрации внимания, замедление психических и двигательных реакций. Нитразепам потенцирует действие алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС, вызывает снижение АД, возможно угнетение дыхания. Встречаются парадоксальные реакции (особенно на фоне приема алкоголя) — повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения со страхом, расстройства засыпания и сна. Нитразепам обладает способностью к кумуляции, при длительном применении к нему развивается привыкание.

Противопоказания: гиперчувствительность к бензодиазепинам, миастения, закрытоугольная форма глаукомы, лекарственная зависимость, острые отравления средствами, угнетающими ЦНС (в том числе алкоголем), беременность и лактация.

Флунитразепам — препарат длительного действия (см. рис. 11.2). Снотворный эффект развивается через 20–45 мин и продолжается 6–8 ч (при этом увеличивается глубина сна). Препарат метаболизируется в печени, выводится почками (t½ — 24–36 ч). Побочные эффекты такие же, как у нитразепама.

Противопоказания: поражения печени и почек, миастения, беременность, грудное вскармливание. Не рекомендуют совместное использование с ингибиторами МАО.

Триазолам — препарат короткого действия (t½ — 1–5 ч), при повторном применении кумулирует незначительно, последействие выражено в меньшей степени, чем у длительно действующих бензодиазепинов.

Мидазолам — препарат короткого действия (t½ — 1–5 ч). В качестве снотворного средства назначают внутрь для облегчения засыпания. Препарат не кумулирует при повторных введениях, явления последействия выражены незначительно. Мидазолам в основном используют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями (вводят внутрь и внутримышечно) и введения в наркоз (вводят внутривенно). При внутривенном введении мидазолама возможно угнетение дыхания вплоть до его остановки (в особенности при быстром введении).

Антагонист бензодиазепинов — флумазенил. По химической структуре — это имидазобензодиазепин, конкурентно блокирующий бензодиазепиновые рецепторы и устраняющий эффекты бензодиазепинов, в том числе снотворное и седативное действия (например, при выведении из наркоза). Восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов. Препарат вводят внутривенно.

Препараты другой химической структуры

Высокой гипногенной эффективностью обладают препараты, по химической структуре отличающиеся от бензодиазепинов, однако их снот-

ворный эффект также связан со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов происходит повышение чувствительности ГАМКА-рецепторов к ГАМК, увеличивается частота открытия хлорных каналов, повышается поступление в нервную клетку ионов хлора и возникает гиперполяризация мембраны. Это приводит к развитию тормозных процессов, проявляющихся в виде снотворного и седативного (в меньших дозах) эффектов. К препаратам этой группы относят залеплон, зопиклон и золпидем. Отличительная особенность этих препаратов — они в меньшей степени, чем бензодиазепины нарушают структуру сна.

Залеплон — производное пиразолопиримидина, взаимодействует с местами связывания бензодиазепинов ГАМКА-рецепторов. Используют для лечения транзиторной бессонницы в течение 7–10 дней. Действие связано с влиянием на латентный период сна; t½ составляет 2 ч, что достаточно для обеспечения 8-часового сна.

Зопиклон — производное циклопирролона, снотворное средство средней продолжительности действия. Эффект развивается через 20–30 мин

ипродолжается 6–8 ч. Стимулирует ГАМК-ергические механизмы си-

наптической передачи в головном мозге вследствие возбуждения ω1- и ω2- бензодиазепиновых рецепторов. Не влияет на общую продолжительность «быстрого» сна. В настоящее время используют также эсзопиклон — S-изомер зопиклона.

Побочные действия: ощущение горького и металлического вкуса во рту, тошнота, раздражительность, подавленное настроение, аллергические реакции, при пробуждении возможны головокружение и нарушение координации движений. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении возникают привыкание

илекарственная зависимость, в связи с чем курс применения зопиклона не должен превышать 4 нед.

Противопоказания: гиперчувствительность, декомпенсированная дыхательная недостаточность, возраст до 15 лет. Не рекомендуют применение при беременности и кормлении грудью.

Золпидем — производное имидазопиридина, снотворное сред-

ство средней продолжительности действия (t½ — 2–3 ч). Агонист ω1- бензодиазепиновых рецепторов. Мало влияет на структуру сна. Золпидем не оказывает выраженных анксиолитического, противосудорожного

имиорелаксирующего действий. Среди побочных эффектов отмечают головную боль, сонливость в дневное время, кошмарные сновидения, галлюцинации, атаксию. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении препарата развиваются привыкание

Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/