3 курс / Фармакология / Фармакология_Учебник_Р_Н_Аляутдин_2022
.pdf272 |
Часть II. Частная фармакология |
Эсмолол — β-адреноблокатор короткого действия (период полуэлиминации — около 10 мин), применяют для быстрого купирования острых состояний.
Для длительной медикаментозной терапии, в особенности при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности, предпочтительнее использовать препараты длительного действия, которые при приеме 1–2 раза в сутки могут поддерживать АД на постоянном адекватном уровне.
β-Адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами, такие как небиволол, способствующий синтезу и выделению NО, или карведилол, блокирующий α1-адренорецепторы, имеют определенные преимущества: они вызывают расширение сосудов и снижают ОПСС и постнагрузку на сердце непосредственно после введения, не повышают резиситентность тканей к инсулину при диабете 2-го типа, снижают уровень триглицеридов, повышают уровень ЛПНП.
В соответствии с международной классификацией, учитывающей селективность по отношению к β1-адренорецепторам и наличие сосудорасширяющих свойств, β-адреноблокаторы принято разделять по поколениям (см. табл. 9.4).
9.2.2. Симпатолитики
Симпатолитики тормозят передачу возбуждения с окончаний постганглионарных адренергических волокон на эффекторные органы, уменьшая количества медиатора норадреналина в варикозных утолщениях. При этом уменьшается выделение норадреналина адренергическими нервными окончаниями. В результате устраняется влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды — уменьшается частота и сила сердечных сокращений (уменьшается сердечный выброс), сосуды расширяются, АД снижается.
Устранение симпатических влияний приводит к тому, что начинает преобладать влияние парасимпатической иннервации. В результате происходит усиление моторики ЖКТ (возможна диарея), повышение секреции пищеварительных желез. Эти явления устраняются атропином.
При уменьшении выделения медиатора адренергическими нервными окончаниями компенсаторно увеличивается количество адренорецепторов на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Поэтому на фоне симпатолитиков препараты адреномиметиков оказывают более сильное и продолжительное действие. Таким образом, симпатолитики
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы |
273 |
не устраняют, а усиливают эффекты введенных извне (экзогенных) адреномиметиков.
Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин — алкалоид раувольфии (Rauwolfia serpentina Benth) — растения, произрастающего в Индии. Корни этого растения с давних времен применяли в народной индийской медицине. По химической структуре резерпин — производное индола.
Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина и дофамина в везикулах варикозных утолщений (окончаний адренергических волокон). Он накапливается в мембране везикул и препятствует захвату везикулами дофамина (при этом уменьшается синтез норадреналина)
иобратному захвату везикулами норадреналина (см. рис. 9.1). В цитоплазме нервных окончаний норадреналин подвергается окислительному дезаминированию под влиянием МАО (инактивируется). В результате истощаются запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон, меньше медиатора выделяется в синаптическую щель и нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах. Кроме того, резерпин истощает запасы адреналина и норадреналина в надпочечниках. Таким образом, резерпин ослабляет влияние симпатической иннервации на сердце
икровеносные сосуды. Вследствие расширения сосудов и уменьшения сердечного выброса АД снижается. Основной терапевтический эффект резерпина — гипотензивный.
Резерпин проникает через ГЭБ и уменьшает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. В связи со снижением уровня дофамина в ЦНС резерпин оказывает слабый антипсихотический эффект. Однако в настоящее время резерпин в качестве антипсихотического средства не используют. Применяют резерпин при гипертонической болезни. Назначают внутрь. АД при введении резерпина снижается постепенно, и максимальный эффект наблюдается через 1–2 нед. После отмены препарата его эффект сохраняется до 2 нед (резерпин действует необратимо, и для устранения его действия необходимо образование новых везикул).
Резерпин назначают в сочетании с тиазидными диуретиками и другими
антигипертензивными веществами. Резерпин входит в состав комплексных препаратов, выпускаемых под названиями: Адельфан♠, Бринердин♠, Кристепин♠, Трирезид К♠ (см. раздел «Гипотензивные средства»).
Побочные эффекты резерпина, связанные с повышением влияния парасимпатической иннервации: усиление секреции желез желудка (возможно обострение язвенной болезни желудка), диарея, брадикардия.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
274 |
Часть II. Частная фармакология |
Вследствие расширения сосудов возможен отек слизистой оболочки носовой полости (заложенность носа).
При применении резерпина (чаще в высоких дозах) могут возникать побочные эффекты, связанные с его угнетающим действием на ЦНС: вялость, нарушение внимания, сонливость, депрессия, редко возникают экстрапирамидные расстройства, связанные с истощением запасов дофамина в неостриатуме (лекарственный паркинсонизм). При появлении признаков депрессии препарат необходимо отменить. Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид), которые восстанавливают баланс катехоламинов
исеротонина в тканях мозга. Ингибиторы МАО назначают только после отмены резерпина (при одновременном приеме с ингибиторами МАО резерпин повышает АД и оказывает возбуждающее действие). Резерпин противопоказан при депрессии, болезни Паркинсона, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, феохромоцитоме.
Гуанетидин отличается от резерпина по механизму симпатолитического действия: вытесняя норадреналин из систем обратного нейронального захвата, он вместо норадреналина захватывается окончаниями симпатических волокон.
Вцитоплазме нервных окончаний он проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадреналин. Вытесненный из везикул норадреналин разрушается МАО. В везикулах гуанетидин препятствует синтезу норадреналина из дофамина. Кроме того, гуанетидин угнетает выделение норадреналина из нервных окончаний.
Врезультате происходит резкое снижение (истощение) запасов норадреналина. Это приводит к уменьшению влияния симпатической иннервации на сердце и сосуды и снижению АД (вследствие расширения сосудов
иуменьшения сердечного выброса). Гипотензивное действие гуанетидина развивается медленно и достигает максимума только на 7–8-й день лечения. Препарат действует длительно, после его отмены действие продолжается в течение 2 нед.
Вотличие от резерпина гуанетидин вызывает выраженную ортостатическую гипотензию. Кроме того, возникают такие же побочные эффекты, как и при применении резерпина: брадикардия, увеличение секреции пищеварительных желез, диарея, заложенность носа.
Вотличие от резерпина гуанетидин не оказывает влияния на ЦНС (не проникает через ГЭБ). Гуанетидин не влияет на выделение катехоламинов из надпочечников, так как в них нет механизма обратного нейронального захвата. Из-за выраженных побочных эффектов гуанетидин в настоящее время в основном используют в экспериментальных исследованиях.
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы |
275 |
Вопросы и задания для самоконтроля
1.Какие из перечисленных эффектов фенилэфрин вызывает рефлекторно:
а) повышение АД; б) расширение зрачков; в) снижение ЧСС;
г) сужение сосудов кожи; д) снижение моторики кишечника;
е) повышение тонуса сфинктера мочевого пузыря?
2.Клонидин снижает АД вследствие стимуляции:
а) α2-адренорецепторов нейронов ядер солитарного тракта; б) внесинаптических β2-адренорецепторов сосудов; в) пресинаптических α2-адренорецепторов; г) внесинаптических α2-адренорецепторов сосудов.
3.Сальбутамол вызывает тахикардию:
а) увеличивая высвобождение адреналина из мозгового вещества надпочечников;
б) увеличивая высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов;
в) рефлекторно вследствие снижения АД;
г) вследствие стимуляции β2-адренорецепторов сердца; д) вследствие стимуляции пресинаптических β2-адренорецепторов.
4.Основное терапевтическое действие добутамина при острой сердечной недостаточности:
а) повышение ЧСС; б) повышение атриовентрикулярной проводимости;
в) увеличение силы сердечных сокращений; г) расширение сосудов.
5.Основные эффекты адреналина♠ при анафилактическом шоке:
а) повышение АД вследствие стимуляции α-адренорецепторов сосудов;
б) снижение АД вследствие стимуляции β2-адренорецепторов сосудов; в) устранение бронхоспазма вследствие стимуляции β2-адренорецеп-
торов бронхов; г) повышение уровня глюкозы в крови вследствие стимуляции глико-
генолиза.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
276 |
Часть II. Частная фармакология |
6.Блокада каких рецепторов не приводит к расширению сосудов:
а) α1-адренорецепторов сосудов; б) β2-адренорецепторов сосудов; в) α2-адренорецепторов сосудов;
г) пресинаптических β2-адренорецепторов; д) пресинаптических α2-адренорецепторов;
е) β1-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток?
7.В отличие от пропранолола празозин применяют при: а) стабильной стенокардии; б) наджелудочковых аритмиях;
в) заболеваниях периферических артерий; г) мигрени; д) тиреотоксическом кризе;
е) гипертензии.
8.Какой адреноблокатор можно назначить для лечения артериальной гипертензии больным с бронхиальной астмой:
а) карведилол; б) пропранолол; в) доксазозин; г) тамсулозин; д) метопролол?
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
ЛС, действующие на ЦНС, были известны с древних времен. Препаратам опия, мандрагоры, белладонны в Древнем Египте, средневековой Европе приписывали магические свойства; алкоголь использовали для снижения болевой чувствительности. Вместе с тем арсенал средств, влияющих на функции ЦНС, был весьма незначительным в течение многих веков. Большинство заболеваний головного и спинного мозга оставались неизлечимыми. Лишь в ХХ в. были достигнуты значительные успехи в этой области. Во многом развитие фармакологии ЦНС было обусловлено достижениями физиологии и биохимии.
В ЦНС нейроны связаны между собой посредством синапсов, т.е. специальных контактов между отростками одних нейронов и телами или отростками других нейронов. Передачу возбуждения в синапсах от одного нейрона к другому осуществляют медиаторы (нейромедиаторы), выделяющиеся из пресинаптических окончаний под воздействием нервного импульса. Нейромедиаторы действуют на специфические рецепторы, расположенные на постсинаптической мембране и связанные с ионными каналами, ферментами. При этом изменяется функциональная активность нейронов. Нейромедиаторы могут действовать на рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране, регулируя таким образом выделение нейромедиатора в синаптическую щель.
Кчислу нейромедиаторов, участвующих в синаптической передаче
вЦНС, относят моноамины, ацетилхолин, аминокислоты, пептиды.
МОНОАМИНЫ
Кмоноаминам относят катехоламины (дофамин, норадреналин)
исеротонин.
Дофамин
Основные дофаминергические структуры головного мозга расположены в черном веществе, неостриатуме, мезолимбической системе, ги-
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
278 |
Часть II. Частная фармакология |
поталамусе, пусковой зоне рвотного центра. Патологические изменения дофаминергических структур мозга играют роль в возникновении таких заболеваний, как паркинсонизм, шизофрения. Нарушения дофаминергической передачи возникают при лекарственной зависимости. В настоящее время выделено несколько подтипов дофаминовых рецепторов, которые объединены в два класса: D1 (подтипы D1 и D5) и D2 (подтипы D2, D3 и D4). Между этими классами рецепторов существуют определенные функциональные различия, обусловленные тем, что дофаминовые рецепторы класса D1 связаны с Gs-белками (активируют аденилатциклазу, в результате в клетках повышается содержание цАМФ), а рецепторы класса D2 — с Gi-белками (ингибируют аденилатциклазу и снижают количество цАМФ, а также активируют калиевые каналы).
Норадреналин
Значительная часть норадренергических нейронов расположена в голубоватом месте (locus caeruleus) серого вещества моста, откуда аксоны нейронов проецируются в кору головного мозга, гиппокамп, гипоталамус, мозжечок, продолговатый и спинной мозг. В норадренергических синапсах ЦНС есть как α-, так и β-адренорецепторы.
Серотонин (5-гидрокситриптамин)
Серотонинергические пути начинаются из ядер шва, моста и ствола головного мозга. Волокна, входящие в эти пути, распределяются в головном мозге, контролируя многие функции ЦНС, — участвуют в регуляции аппетита, цикла сон–бодрствование, активности нейронов антиноцицептивной системы, рвотного центра, лимбической системы. Выделяют значительное число подтипов рецепторов, сгруппированных в подразделения 5-НТ1A-F, 5-НТ1A-C и т.д. При стимуляции различных подтипов рецепторов возникают как тормозные эффекты (5-НТ1A, 5-НТ1D), так и эффекты возбуждения (5-НТ1С, 5-НТ2, 5-НТ3 и 5-НТ4). Среди этих рецепторов только 5-НТ3-рецепторы ионотропны (непосредственно связаны с ионными каналами), остальные подтипы 5-НТ-рецепторов взаимодействуют с ионными каналами и ферментами через G-белки.
АЦЕТИЛХОЛИН
Холинергические нейроны локализованы в большинстве областей ЦНС. Холинергическая передача имеет большое функциональное значение в неостриатуме и коре головного мозга. Посредством холинерги-
Средства, влияющие на центральную нервную систему |
279 |
ческой передачи осуществляется регуляция как психических, так и моторных функций; установлена ее роль в процессах обучения и памяти. Н-холинорецепторы, сходные с Н-холинорецепторами вегетативных ганглиев, расположены на тормозных клетках Реншоу в спинном мозге, а М-холинорецепторы представлены широко и находятся в синапсах различных отделов головного мозга (в коре головного мозга, неостриатуме).
АМИНОКИСЛОТЫ
Тормозные аминокислоты
ГАМК относят к монокарбоновым аминокислотам. ГАМК — основной тормозной медиатор в ЦНС. Среди ГАМК-рецепторов выделяют два основных подтипа: ГАМКА- и ГАМКB-рецепторы. ГАМКА-рецептор, состоящий из пяти субъединиц (выделяют α-, β-, γ-, δ-, ε-, π-, ρ-типы субъединиц рецептора), образует мембранный канал для Cl–, который открывается при возбуждении рецептора двумя молекулами ГАМК. При этом отрицательно заряженные ионы хлора поступают через канал внутрь клетки, что вызывает гиперполяризацию мембраны, т.е. тормозной эффект. В настоящее время существуют данные о гетерогенности субъединиц ГАМКА-рецепторов в различных отделах головного мозга, что объясняет различия в эффектах веществ угнетающего типа. ГАМКА-рецептор имеет несколько модулирующих мест связывания для бензодиазепинов, барбитуратов, нейростероидов, этанола, а также средств для наркоза, таких как изофлуран, энфлуран, пропофол, этомидат.
В отличие от ГАМКА-рецепторов, ГАМКB-рецепторы оказывают длительное тормозное воздействие. Их действие связано с G-белками, регулирующими активность аденилатциклазы. При стимуляции ГАМКB- рецепторов активируются калиевые каналы нейронов, а также в результате действия на кальциевые каналы уменьшается поступление в синапсы ионов Са2+, что приводит к уменьшению выделения медиаторов и развитию тормозных эффектов.
ГАМКС-рецепторы, находящиеся в спинном и головном мозге, а также в сетчатке глаза, в настоящее время изучены недостаточно.
Глицин, как и ГАМК, относят к монокарбоновым аминокислотам и, воздействуя на глициновые рецепторы, оказывает аналогичное тормозное влияние на нейроны (повышается проницаемость хлорных каналов, ионы Cl– поступают в клетку, возникает гиперполяризация мембраны). Наибольшая концентрация этого медиатора отмечена в сером веществе спинного мозга.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
280 |
Часть II. Частная фармакология |
Возбуждающие аминокислоты
L-глутамат — возбуждающий медиатор в ЦНС, обладает выраженным активирующим действием на нейроны; относится к дикарбоновым аминокислотам, присутствует во всех отделах головного и спинного мозга. Глутаматные рецепторы подразделяют на «метаботропные», связанные
сG-белками, и «ионотропные», непосредственно взаимодействующие
сионными каналами. Ионотропные глутаматные рецепторы связаны
снатриевыми каналами, открывающимися при стимуляции рецепторов. В результате ионы Na+ поступают в клетку, что вызывает деполяризацию мембраны, стимулируя возбуждающий эффект. Связанные с каналами рецепторы по чувствительности к химическим анализаторам подразделяют на AMPA-рецепторы (чувствительны к амино-3-гидрокси-5- метил-4-изоксазолпропионовой кислоте), каинатные рецепторы (чувствительны к каиновой кислоте, выделенной из морских водорослей) и NMDA-рецепторы (чувствительны к N-метил-D-аспартату). Стимуляция каинатных и AMPA-рецепторов вызывает быструю деполяризацию в большинстве глутаматергических синапсов головного и спинного мозга. NMDA-рецепторы также вовлечены в синаптическую передачу, однако они в большей степени определяют пластичность синаптической передачи, что имеет большое значение для процессов обучения и памяти. Экспериментально было установлено, что блокада этих рецепторов предупреждает дегенерацию нейронов головного мозга при ишемии. АМРА и каинатные рецепторы выполняют роль «зажигания» для NMDAрецепторов. Они образуют комплекс с NMDA-рецепторами, легче активируются, и вызванная ими деполяризация мембраны способствует удалению иона магния из просвета катионного канала NMDA-зависимого комплекса канал-рецептор.
Другая эндогенная возбуждающая аминокислота —L-аспартат — действует аналогично L-глутамату.
ПЕПТИДЫ
Роль пептидов в регуляции активности ЦНС установлена сравнительно недавно, поэтому уверенно говорить о пептидергической передаче можно лишь в отношении некоторых соединений. Так, энкефалины и эндорфины — агонисты опиоидных рецепторов мозга. Субстанция Р участвует в передаче болевых (ноцицептивных) импульсов в спинном мозге. Многие физиологически активные пептиды (холецистокинин, пептид дельта-сна, вазоинтестинальный пептид, нейропептид Y) имеют места связывания
Средства, влияющие на центральную нервную систему |
281 |
вЦНС, но полностью их роль как нейромедиаторов пока не доказана. Предполагают, что эти вещества могут оказывать на синаптическую передачу регулирующее (нейромодуляторное) действие.
Известны и другие вещества, которые, наряду с нейромедиаторной функцией (передачей возбуждения в синапсах), оказывают на синаптическую передачу в ЦНС регулирующее действие, т.е. играют роль нейромодуляторов. К таким веществам могут быть отнесены аденозин, АТФ, оксид азота, гистамин. В регуляции некоторых функций ЦНС принимают участие простагландины.
Анализ нейромедиаторных систем головного мозга позволил найти возможные «мишени» действия для ЛВ.
Большинство ЛВ, влияющих на ЦНС, воздействуют на синаптическую передачу в головном или спинном мозге. Вещества могут действовать на различных этапах синаптической передачи как на пресинаптическом, так и на постсинаптическом уровне. ЛВ могут оказывать влияние на синтез медиатора (леводопа), выделение медиатора в синаптическую щель (амфетамин). Эффекты многих ЛВ связаны со стимуляцией соответствующих рецепторов (опиоидные анальгетики, бензодиазепины) или с блокадой рецепторов (антипсихотические средства). Используют вещества, ингибирующие обратный нейрональный захват медиатора (трициклические антидепрессанты), нарушающие процесс депонирования медиатора
ввезикулах (резерпин) и процесс метаболической инактивации медиатора
вцитоплазме нервной клетки (ингибиторы МАО).
Кроме того, некоторые ЛВ оказывают влияние на ЦНС, непосредственно взаимодействуя с ионными каналами (противоэпилептические средства из группы блокаторов натриевых, кальциевых каналов) или ферментами (парацетамол — ингибитор ЦОГ).
Известны вещества, оказывающие нормализующее действие на энергетический обмен в нервных клетках (ноотропные средства).
Различают следующие группы ЛВ, действующих на ЦНС.
●Средства для наркоза.
●Снотворные средства.
●Противоэпилептические средства.
●Противопаркинсонические средства.
●Болеутоляющие средства (анальгетики).
●Аналептики.
●Психотропные средства:
—нейролептики;
—антидепрессанты;
—соли лития;
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/