3 курс / Фармакология / Фармакокинетика
.pdf
2
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетика – это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении вещества. Что организм делает веществу!
Существует 4 фармакокинетических свойства, которые определяют начало, интенсивность и продолжительность действия препарата:
Всасывание |
Метаболизм |
это процесс, который |
это биотрансформация |
начинается от места |
вещества в печени и в |
введения препарата и |
других органах |
позволяет достичь |
|
веществу плазмы |
|
крови |
|
Распределение |
Элиминация |
это процесс, когда |
это процесс, когда |
вещество покидает |
вещество и его |
кровоток и |
метаболиты |
распределяется в |
выводятся из |
интерстициальной и |
организма с мочой, |
внутриклеточной |
желчью и калом |
жидкости |
|
Понимание данных параметров поможет разработать оптимальную схему приема препарата, включая место введения, дозу, частоту и продолжительность лечения.
3
Пути введения
Ингаляционно
4
Всасывание
Всасывание – это процесс передвижения препарата от места введения в систему кровотока. Скорость и степень всасывания зависит от окружающей среды, где всасывается препарат, его химической характеристики, пути введения (что влияет на биодоступность).
Механизмы всасывания препарата в ЖКТ
Пассивная диффузия
Вещество попадает через мембрану по градиенту концентрации, без затраты энергии.
Легче всего всасываются липофильные неполярные молекулы. Чем выше его липофильность, тем лучше оно всасывается.
Зависит от концентрации препарата в месте всасывания!
Облегченная диффузия
Вещество попадает из области высокой концентрации в область низкой концентрации без затраты энергии.
Легче всасываются большие, водорастворимые,
полярные молекулы при помощи транспортных белков.
Зависит от концентрации препарата в месте всасывания!
Активный транспорт
Осуществляется против градиента концентрации, с затратой энергии – транспортные системы мембраны обладают избирательностью, имеется
Пассивная конкурентность.
Всасываются гидрофильные полярные молекулы, неорганические ионы, сахара, аминокислоты.
Метаболические яды угнетают активный транспорт
5
Фильтрация |
Пиноцитоз |
Осуществляется через поры в мембране клетки.
Диаметр пор в мембране эпителия кишечника невелик (примерно 0,4нм). Поэтому через них
диффундируют вода, некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы (например,
мочевина).
Инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька.
NB!
Приведенные механизмы прохождения веществ через мембрану носят универсальный характер и имеют значение не только для всасывания веществ, но и для их распределения в организме и выделения.
6
Факторы, влияющие на всасывание
рН |
Доступная поверхность |
Экспрессия |
|
для всасывания |
Р-гликопротеина |
||
|
|||
Кровоток в месте |
Время контакта с поверхностью, |
||
всасывания |
где всасывается препарат |
||
1.От рН зависит:
скорость всасывания
степень всасывания (сколько препарата достигнет кровотока)
Большинство препаратов являются слабыми кислотами или слабыми основаниями.
Так же могут быть заряженными или незаряженными.
|
Заряженные |
|
Незаряженные |
|
Гидрофильные |
|
Липофильные |
|
Полярные |
|
Неполярные |
|
Тяжело диффундируют через клеточную |
Легко диффундируют через мембрану |
|
|
мембрану |
|
|
Кроме влияния pH на всасывание влияет сила слабой кислоты или слабого основания.
Сила измеряется константой диссоциации кислоты (pKa) – это показатель pH при равной концентрации заряженных и незаряженных частиц.
7
Когда заряженная слабая кислота попадает в среду с низким pH, то |
|
она забирает окружающие протоны водорода и становится |
Лучше всасываются в |
незаряженной, что позволяет ей легко всосаться в тонком |
12-перстной кишке |
кишечнике. |
|
Если слабое основание в заряженной форме попадает в среду с |
Лучше всасываются в |
|
|
низким pH и недостатком протонов водорода, то водород |
щелочной среде |
отсоединяется от него, и слабое основание становится |
(дистальная часть тощей |
незаряженным, что позволяет ему всосаться в этом месте. |
кишки) |
|
Несмотря на кислую среду в желудке, это не лучшее место для всасывания слабых кислот, так как там тонкий слизистый слой
NB!
Сильные кислоты и сильные основания полностью диссоциируют или ионизируются в растворе они плохо всасываются при любом pH. Соединения четвертичного аммония полностью ионизируются при физиологических значениях pH и поэтому плохо всасываются.
8
2. Доступная поверхность для всасывания:
Тонкий кишечник
Основное место всасывания
Очень большая площадь поверхности за счет складок
Желудок
Жирорастворимые препараты и слабые кислоты объединяются при низкой рН и всасываются непосредственно из желудка
Лучше всасываются слабые основания (незаряженная частица), чем слабые кислоты (заряженная частица).
Пассивная диффузия, иногда активный транспорт (витамин В12 с внутренним фактором Касла – возможно).
Через стенку вещества попадают в печень (часть инактивируется желчью) – потом в общий кровоток.
3.Р-гликопротеиновый транспортер – это мембранный транспортер, который регулирует абсорбцию веществ, отвечает за выведение лекарственных средств и других ксенобиотиков. Образуется в тонкой кишке, печени, почках, гематоэнцефалическом барьере, тестикулах, в опухолевых клетках.
Соответственно ограничивает всасывание препарата и способствует выведению в желчь и мочу, защищает клетки мозга, тестикулы, клетки плода от неблагоприятного воздействия ксенобиотиков.
9
Его регулирует специальный ген, чья активность может быть разной у людей, следовательно, и распределение вещества может быть разным.
Ингибиторы - циклоспорин А, хинидин, верапамил, итраконазол и многие другие. Имеются данные, что рифампицин является индуктором этого транспортера.
4.Кровоток в месте всасывания:
В кишечнике гораздо лучше кровоснабжение, поэтому предпочтительнее всасывание из кишечника, чем из желудка.
5.Время контакта препарата с поверхностью, где он будет всасываться:
Если препарат движется слишком быстро по ЖКТ (как при тяжелой диарее), он плохо всасывается.
Или наоборот, если препарат задерживают в желудке, то это тоже задерживает скорость всасывания препарата.
10
Биодоступность
Биодоступность – это количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно исходной дозы
препарата. Системное действие вещества осуществляется после его попадания в кровоток.
После внутривенного введения |
При пероральном приеме |
|
препарата в плазме крови |
||
100% препарата быстро |
||
появляется только часть |
||
поступает в кровоток |
||
введенной дозы. |
||
|
Определяется путем сравнения уровней препарата в плазме крови после определенного способа введения (например, перорального) с уровнями, достигнутыми при внутривенном введении.
Путем построения графика концентрации, препарат плазмы, зависящей от времени, можно найти, измерив площадь под кривой. Общая площадь отражает степень всасывания препарата. Биодоступность препарата, полученного перорально, представляет собой отношение площади после перорального введения и после внутривенного введения (при условии, что дозы эквивалентны)