3 курс / Фармакология / Фармакокинетика
.pdf
11
Факторы, влияющие на биодоступность
|
Первичный метаболизм в печени |
|
Растворимость препарата |
||||||||
Когда препарат, всосавшись из ЖКТ проходит портальный |
Сильно гидрофильные препараты плохо всасываются из-за |
||||||||||
|
кровоток, перед тем как попасть в системный. |
Если |
|
|
неспособности пересечь липидную клеточную мембрану. И |
||||||
препарат быстро метаболизируется в стенке кишечника, то |
сильно липофильные препараты тоже плохо всасываются, |
||||||||||
|
его количество, которое попадет в системный кровоток, |
|
так как они полностью не растворимы в вредных средах |
||||||||
|
|
уменьшается. |
|
организма, и, следовательно, не могут получить доступ к |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
поверхностям клеток. Поэтому для лучшего всасывания |
||||
|
|
|
|
|
|
|
препарат должен быть умеренно липофильным и иметь |
||||
|
|
|
|
|
|
|
небольшую растворимость в водных растворах. Вот почему |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
препараты являются либо слабыми кислотами, либо |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
слабыми основаниями |
|
|
Природа лекарственной формы |
Химическая нестабильность |
Всасывание препарата может зависеть от размера частиц, |
Некоторые препараты нестабильны при низком pH |
кристаллического полиморфизма, присутствия |
(желудочного сока) и разрушаются ферментами. |
вспомогательных веществ и т.д. Все это может влиять на |
|
легкость всасывания и на скорость. |
|
12
Особенности каждого пути введения
Путь введения |
Особенности |
|
Преимущества |
|
|
|
Недостатки |
|
||||
|
всасывания |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Пероральный |
Изменчиво, |
зависит |
|
Без помощи медицинского персонала |
|
Низкая |
pH желудка инактивирует |
|||||
|
от многих факторов |
|
Передозировка/токсичность |
|
многие препараты, а значит, |
|||||||
|
|
|
|
препаратом |
|
может |
быть легко |
|
приходится |
создавать |
||
|
|
|
|
преодолена с помощью антидотов, к |
|
кишечнорастворимые |
капсулы, |
|||||
|
|
|
|
примеру, активированного угля. |
|
пролонгирующие высвобождение и |
||||||
|
|
|
|
Безопасный |
|
|
|
|
|
т.д. |
|
|
|
|
|
|
Экономичный |
|
|
|
|
Прием пищи может влиять на |
|||
|
|
|
|
Удобный |
|
|
|
|
|
всасывание |
|
|
|
|
|
|
Большая |
площадь |
|
поверхности |
|
Важно |
соблюдение |
пациентом |
|
|
|
|
|
всасывания |
|
|
|
|
|
рекомендаций |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Не минует печень |
|
|
Сублингвальный/ |
Зависит |
от |
|
Позволяет препарату диффундировать |
|
Не все препараты можно применять |
||||||
Трансбуккальный |
препарата |
|
|
в капиллярную сеть и далее поступить |
|
Маленькие дозы |
|
|||||
|
|
|
|
непосредственно |
в |
системный |
|
При |
проглатывании |
может |
||
|
|
|
|
кровоток |
|
|
|
|
|
потеряться часть дозы |
|
|
|
|
|
|
Минует ЖКТ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Стабильность |
препарата |
сохраняется |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
благодаря нейтральной pH слюны |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
Может вызывать немедленный эффект |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
13
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Внутривенный |
Всасывание |
не |
|
|
Может вызвать немедленный эффект |
|
НЕЛЬЗЯ |
вводить |
нерастворимые |
|
||||||||
|
|
требуется |
|
|
|
Удобно, если большая доза |
|
|
соединения, |
масляные |
растворы |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
Подходит |
для |
раздражающих и |
|
(эмболия), |
с |
выраженным |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
сложных смесей |
|
|
|
|
раздражающим |
|
действием |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
Важно при чрезвычайной ситуации |
|
(тромбоз, |
|
тромбофлебит), |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
Подходит |
для |
высокомолекулярных |
|
вызывающие |
свертывание крови, |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
белков и пептидных препаратов |
|
гемолиз |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Медленно, однократно или дробно, |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
капельно или инфузионно |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Строгие асептические условия |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Необходимо |
|
присутствие |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
медицинского персонала |
|
|||||
|
Внутримышечный |
Зависит |
от |
|
|
Подходит для умеренных объемов |
|
НЕЛЬЗЯ – гипертонические растворы |
|
||||||||||
|
|
вещества, которым |
|
|
препарата |
|
|
|
|
и раздражающие вещества |
|
||||||||
|
|
разводят: |
|
|
|
Можно вводить масляные растворы и |
|
С |
ОСТОРОЖНОСТЬЮ |
вводят |
|
||||||||
|
|
|
липофильные |
|
|
|
взвеси (суспензии) |
|
|
|
масляные растворы и взвеси, так |
|
|||||||
|
|
|
вещества |
|
|
Предпочтительнее внутривенного, если |
|
как медленнее всасываются и могут |
|
||||||||||
|
|
|
всасываются |
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
пациент |
будет |
сам |
вводить себе |
|
образовывать инфильтраты |
|
|||||||
|
|
|
путем |
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
препарат |
|
|
|
|
|
Влияет на некоторые лабораторные |
|
||||||
|
|
|
пассивной |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
диффузии |
|
|
|
При введении взвеси в мышце создается |
|
тесты (на креатинкиназу) |
|
|
||||||||
|
|
|
гидрофильные – |
|
|
депо препарата, из которого лекарство |
|
Болезненно |
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
фильтрацией |
|
|
|
может |
медленно |
и |
длительно |
|
Может |
вызывать |
внутримышечное |
|
||||
|
|
|
(через |
|
|
|
всасываться в кровь |
|
|
|
кровоизлияние (нельзя |
применять |
|
||||||
|
|
|
межклеточные |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
при антикоагуляционной терапии) |
|
|||||||
|
|
|
промежутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в эндотелии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кровеносных |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
сосудов) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
14
Подкожно |
Зависит |
от |
|
Минимизирует |
риск |
гемолиза |
или |
|
Более медленно всасывается (из-за |
|||||
|
вещества, |
которым |
|
тромбоза |
|
|
|
|
|
худшего кровоснабжения ПЖК) |
||||
|
разводят |
|
|
Может |
обеспечить |
постоянный, |
|
Болезненность, некроз |
||||||
|
|
|
|
медленный и устойчивый эффект. |
Не подходит для введения больших |
|||||||||
|
|
|
|
Подходит для препаратов с медленным |
|
доз |
|
|
||||||
|
|
|
|
высвобождением |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
Подходит |
для |
плохо |
растворимых |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
суспензий |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Ректально |
Неустойчиво |
|
Быстро всасывается, минуя ЖКТ |
|
Формат: суппозитории, |
|||||||||
|
Путем |
простой |
|
Около 50% минует печень – нет |
|
лекарственные клизмы |
||||||||
|
диффузии |
|
|
токсического действия на нее |
|
|
|
Не |
всасываются |
препараты, |
||||
|
|
|
|
Часто |
применяется |
для |
|
ввода |
|
имеющие структуру белков, жиров |
||||
|
|
|
|
противорвотных препаратов, если у |
|
и полисахаридов |
|
|||||||
|
|
|
|
пациента уже есть она или он без |
|
Могут |
раздражать |
слизистую |
||||||
|
|
|
|
сознания |
|
|
|
|
|
|
прямой кишки |
|
||
|
|
|
Идеально |
подходит, если |
препарат |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
вызывает рвоту |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
Трансдермально |
Медленно |
и |
|
Можно легко поддерживать стабильную |
|
Возможна аллергия на пластырь |
||||||||
|
устойчиво |
|
|
концентрацию в плазме крови |
|
|
Препарат должен |
быть высоко |
||||||
|
|
|
Фиксируются при помощи |
пластыря, |
|
липофильным |
|
|||||||
|
|
|
|
что |
позволяет |
контролировать |
дозу |
Задержка доставки |
препарата к |
|||||
|
|
|
|
путем |
регулирования |
площади |
|
мишени |
|
|||||
|
|
|
|
пластыря |
|
|
|
|
|
|
Возможно применение препаратов |
|||
|
|
|
|
Удобно и безболезненно |
|
|
|
лишь в небольших суточных дозах |
||||||
|
|
|
|
Подходит для липофильных препаратов |
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
и |
имеющих |
низкую |
пероральную |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
биодоступность |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
Подходит |
для быстро |
выводящихся из |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
организма препаратов |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
15
Ингаляционно |
Возможно |
|
Быстро – большая площадь, хорошо |
Скорость всасывания |
зависит |
от |
||||
|
системное |
|
кровоснабжается |
|
|
объема |
дыхания, |
активной |
||
|
всасывание, что не |
|
Действие почти такое же быстрое, как |
|
поверхности |
альвеол |
и |
их |
||
|
всегда желательно |
|
при внутривенном введении |
|
проницаемости, растворимости |
|||||
|
|
Подходит |
для газообразных и летучих |
|
веществ в крови, скорости тока |
|||||
|
|
|
веществ |
|
|
|
крови. |
|
|
|
|
|
|
Легко |
управлять |
выраженностью |
|
Быстрее всего вызывает привыкание |
|||
|
|
|
эффекта, изменяя концентрацию |
|
Пациенту сложно регулировать дозу |
|||||
|
|
Удобен для пациентов с астмой или |
|
самому |
|
|
|
|||
|
|
|
ХОБЛ – препарат сразу доставляется к |
|
Некоторые |
испытывают |
трудности |
|||
|
|
|
месту |
действия, |
следовательно |
|
при использовании ингалятора |
|
||
|
|
|
минимальны побочные действия |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
16
Внутриартериальный путь
Препараты: противоопухолевые, рентгеноконтрастные
Назначение: для создания высокой концентрации препарата в нужной области
Внутрибрюшинное введение
Редко применяется
Вводят антибиотики во время брюшнополостных операций
Интраплевральное введение
Редкие способы введения
Интрастернальный путь
В грудину – при технической невозможности введения (у детей, пожилых)
Ионофоретическое введение
С кожи или со слизистых оболочек
Всасывание обеспечивается слабым электрическим током
Через зонд в 12-перстную кишку
Препарат: сульфат магния
Минуя агрессивную среду желудка
Субарахноидально
Субдурально
Субокципитально
Когда плохо проходят через ГЭБ
Антибиотики при инфекционном поражении тканей оболочек мозга
Субарахноидально – местные анестетики
17
Распределение веществ в организме
Распределение веществ в организме – это перемещение препарата из кровотока в ткани.
Для того, чтобы лекарственное вещество выполнило свою роль, ему нужно попасть в орган-мишень в терапевтической концентрации. Его распространение происходит в большей степени за счет крови, и в меньшей – за счет лимфы.
Попав в кровь, препарат может достичь любого органа-мишени (за исключением органов, защищенных гистогематическим барьером). При этом происходит непрерывный обмен препарата с кровью и межклеточной жидкостью, а липофильного – еще и между внутриклеточными пространствами. Так как сложно измерить количество препарата, достигающего органамишени, для косвенного определения используют его концентрацию в плазме крови.
Также проблема распределения препарата в том, что органы и ткани отличаются по своей способности поглощать препараты, пропорционально степени их кровоснабжения.
Факторы, влияющие на распределение препарата
Кровоснабжение органов |
Структура препарата |
Прямо пропорциональная |
Чем выше липофильность, тем |
зависимость |
лучше препарат депонируется |
|
в жировой ткани и в клетках |
Структура сосудов |
Степень связывания с белками плазмы крови |
Зависит от размера фенестр |
Препараты, хорошо связывающиеся с альбумином, в |
между эндотелиальными |
меньшем количестве достигают клеток-мишеней |
клетками |
(Подробнее смотри в Депонировании) |
18
Можно выделить 3 основные жидкие среды, в которых может распределяться лекарственный препарат:
Плазма крови
Межклеточная
жидкость
Препарат имеет высокую молекулярную массу, не проходит через фенестры и хорошо связывается с альбумином. У таких Vd низкий, который приближается к объему плазмы, или около 4л при весе человека 70кг
Препарат имеет маленькую молекулярную массу, но является гидрофильным, он может пройти через фенестры в капиллярах в интерстициальную жидкость, но ему сложно пройти липидную мембрану клеток, чтобы попасть во внутриклеточную жидкость.
Эти препараты распределяются в объеме, который является суммой объема плазмы и интерстициальной жидкости, которые вместе представляют собой интерстициальную внеклеточную жидкость (около 20% массы тела или 14л у человека весом 70кг)
Внутриклеточная |
Если препарат имеет маленькую молекулярную массу и является липофильным, то он легко |
|
преодолевает клеточную мембрану. Эти вещества распределяются в объеме (общий объем |
||
жидкость |
||
жидкости в организме) – 60% от веса человека, или примерно 42 л у человека весом 70 кг. |
||
|
19
Виды биологических барьеров
ГЭБ |
Стенки капилляров |
Плацентарный |
В связи с особенностями строения |
Пористая мембрана 2нм, |
||
капилляров мозга, в этом месте нет пор, |
|||
плохо проходят белки |
|||
нет пиноцитоза. Астроглия (глиальные |
|||
плазмы |
|||
элементы), выстилающая наружную |
|||
|
|
||
поверхность эндотелия, играет роль |
|
|
|
дополнительной липидной мембраны, |
|
|
|
следовательно, через нее плохо |
|
|
|
проходят полярные соединения, а |
|
|
|
липофильные молекулы легко. |
|
|
|
Основной механизм транспорта |
|
|
|
веществ: диффузия, активный |
|
|
|
транспорт. |
|
|
|
ГЭБ практически нет в районе: эпифиза, |
|
|
|
задней доли гипофиза, продолговатого |
|
|
|
мозга. |
|
|
|
При патологических состояниях |
|
|
|
(воспаление) увеличивается |
|
диффузии |
|
|
|
||
проницаемость. |
|
|
|
Гемато-офтальмический
капилляров (для прохождения больших
Липофильные молекулы проходят диффузно
Ионизированные полярные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту проникают плохо.
Клеточная стенка
Гидрофильные соединения не диффундируют
20
Vd – кажущийся объем распределения
Vd – общее количество вещества в организме или концентрация вещества в плазме, что показывает картину фракции вещества. При помощи этого показателя оценивается среда, в которой распределен препарат.
Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение (в плазме, интерстициальной жидкости, во внутриклеточной жидкости), характерно высокое значение Vd. Если вещество в основном циркулирует в крови, Vd имеет низкие величины.
В неизмененном виде выводятся – высокомолекулярные органические вещества, средства для наркоза.
Участвуют в распределении: микросомальные ферменты печени и немикросомальные ферменты.
|
|
|
Важные показатели: |
|
|
|
|
Kelim –скорость элиминации |
|
литров |
||||
|
|
|
|
T1/2 – период полужизни |
|
литров |
|||
Если большой Vd – большая часть препарата находится вне плазмы, а значит, недоступна для печени и почек
Так же этот показатель Vd влияет на T1/2 – период полувыведения (время, которое требуется для достижения половины концентрации препарата в плазме), так как выведение зависит от количества препарата, доставляемого в печень и почки (где происходит его метаболизм) в единицу времени. Здесь играет роль не только скорость кровотока, но и фракция препарата.
NB!
Любой фактор, повышающий Vd, может увеличить период полувыведения и продлить продолжительность действия препарата.