3 курс / Фармакология / фарма ответы^J Omarova.Doc

§ Анистреплаза (эминаза) - нековалентный комплекс стрептокиназы с модифицированным профибринолизином (лизинпрофибринолизином). Является пролекарством; в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стимулируется переход профибринолизина в фибринолизин. t1/2 по фибринолитической активности равно 70120 мин. Вводят препарат внутривенно; дозируется в ЕД. Может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую гипотензию.

§ Эффективным фибринолитиком прямого действия является урокиназа - фермент, образующийся в почках. По направленности действия аналогична стрептокиназе, но редко вызывает аллергические реакции. Лихорадка возникает у 2-3% больных. t1/2 = 15-20 мин. Раньше урокиназу выделяли из мочи. В настоящее

время препарат производят методом генной инженерии или получают из культуры эмбриональных клеток почек человека.

В результате превращения циркулирующего в крови профибринолизина в фибринолизин урокиназа, как и стрептокиназа, может вызвать системный фибринолиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно действующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения, находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме уровня фибриногена, а2 антифибринолизина, ряда факторов свертывания крови (V, VIII). Естественно, что при этом содержание в крови продуктов распада фибрина и фибриногена нарастает.

Системный фибринолиз является причиной кровотечений при применении фибринолитиков.

Назначение фибринолитических средств требует систематического контроля фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и профибринолизина.

Принципиально новым типом фибринолитиков является тканевый активатор профибринолизина.

§ Соответствующий препарат под названием алтеплаза (актилизе) получают методом генной инженерии. Его действие направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и поэтому образование фибринолизина и его действие в основном ограничиваются тромбом. При этом системную активацию профибринолизина препарат вызывает в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа. Тканевый активатор профибринолизина обладает высокой терапевтической эффективностью и при своевременном применении способствует реканализации тромбированных сосудов. t1/2 ~ 5 мин. Вводят препарат внутривенно, дозируют в ЕД. Антигенностью не обладает.

Стафилокиназа (из Staphylococcus aureus) и ее рекомбинантные варианты, обладающие высокой специфичностью к фибрину. Создано рекомбинантное производное естественного тканевого активатора профибринолизина тенектеплаза - более стойкое соединение (t1/2 циркуляции в крови ~ 20 мин), а также

более специфичное к фибрину. Из яда особого вида змеи выделена алфимепраза, которая в отличие от всех приведенных выше препаратов оказывает прямое фибринолитическое действие.

99.Кровоостанавливающие средства местного и системного действия. Классификация. Механизм действия и фармакологическая характеристика препаратов. Применение.

СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ Средства этой группы применяют для остановки кровотечений местно или путем резорбтивного действия.

Местно для остановки кровотечений используют тромбин (препарат естественного тромбина), губки гемостатические.

К препаратам резорбтивного действия относятся витамины К1, К3 и синтетический заменитель витамина К3

викасол. Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свертывания крови. Назначают препараты при гипопротромбинемии.

Для гемостатического действия используют также желатин, фибриноген и др. АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Необходимо применять антифибринолитические средства при определенных состояниях, когда активность

системы фибринолиза повышается в значительной степени, что может стать причиной кровотечений. Наиболее широко используют синтетический препарат кислоту аминокапроновую (эпсилон-аминокапроновая кислота). Она тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин (по-видимому, за счет угнетения активатора этого процесса), а также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При этом пути введения максимальная концентрация в крови создается через 2-3 ч. За сутки выделяется 60% вещества. При внутривенном введении элиминация идет быстрее (за 12 ч - более 80%). При этом пути введения t1/2 ~ 77 мин. Выводится почками, главным образом в

неизмененном виде. Токсичность препарата низкая. Вводят его внутрь и внутривенно. Применение кислоты аминокапроновой требует контроля фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Возможны и побочные эффекты (головокружение, тошнота, диарея).

161

Антифибринолитической активностью обладает кислота транексамовая (циклокапрон). Она угнетает активацию профибринолизина. Эффективнее кислоты аминокапроновой и действует более продолжительно. Вводят энтерально и внутривенно. При введении внутрь биодоступность соответствует 30-50%. Незначительно связывается с белками плазмы (около 3%). При внутривенном введении t1/2 ~ 2 ч. Выводится почками.

Аналогичными с кислотой аминокапроновой механизмом действия и свойствами обладает препарат амбен (памба).

К средствам, угнетающим фибринолиз, относится также контрикал. Он ингибирует непосредственно фибринолизин, как и ряд других протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, калликреин).

100. Препараты для лечения железодефицитных анемий. Особенности действия отдельных препаратов. Побочные эффекты.

Основой развития гипохромной анемии является недостаточная продукция гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа или с нарушением его метаболизма.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо, причем лучше всего в виде двухвалентного иона. В связи с этим наличие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизированную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из пищеварительного тракта. Всасывание происходит главным образом в тонкой кишке (особенно в двенадцатиперстной кишке) за счет активного транспорта и, возможно, путем диффузии. Содержащийся в слизистой оболочке кишечника белок апоферритин связывает часть всасывающегося железа, образуя с ним комплекс - ферритин. После прохождения кишечного барьера железо в сыворотке крови вступает в связь с β1-глобулином - трансферрином. В виде комплекса с трансферрином

железо поступает к различным тканям, где вновь высвобождается. В костном мозге оно включается в построение гемоглобина. Что касается тканевых депо, то в них железо находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).

Интенсивность всасывания железа в значительной степени зависит от степени насыщения им белков, участвующих в его транспорте и депонировании (апоферритина слизистой оболочки кишечника, трансферрина плазмы крови, апоферритина тканевых депо).

Выводится железо пищеварительным трактом (невсосавшаяся часть; с эпителием слизистой оболочки, который подвергается десквамации; с желчью), почками и потовыми железами.

Применяют препараты железа при железодефицитной гипохромной анемии (например, при хронических кровотечениях, нарушениях всасывания железа, при беременности). Внутрь назначают железа закисного сульфат (FeSO47H2O).

Принимают этот препарат в таком виде, чтобы избежать контакта железа с полостью рта (например, в капсулах, драже с соответствующим покрытием). Такая необходимость обусловлена тем, что при взаимодействии железа с сероводородом (образуется при кариесе зубов и других заболеваниях полости рта) выделяется сульфид железа, который окрашивает зубы в черный цвет.

Применяют также комбинированные препараты железа, например драже «Ферроплекс» (содержит железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую), ферамид (комплексное соединение железа с никотинамидом). Создан также препарат пролонгированного действия ферро-градумет (таблетки, покрытые оболочкой и содержащие железа закисного сульфат в полимерной губкообразной массе - градумете; последняя обеспечивает постепенное всасывание железа).

Препараты железа могут приводить к развитию запора. Объясняется это связыванием сероводорода кишечника, который является физиологическим стимулятором его моторики.

Если всасывание железа из пищеварительного тракта нарушено, используют препараты для парентерального введения, например ферковен (содержит железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов), феррум Лек (комплекс железа с мальтозой для внутримышечного введения и железа сахарат для внутривенного введения) и др. При передозировке ферковена появляются гиперемия кожи лица, шеи, боли в пояснице, ощущение сдавления в области груди. Введение анальгетиков и атропина сульфата устраняет эти явления.

101. Препараты, применяемые для лечения гипохромных и гиперхромных анемий. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Применение. Побочные эффекты.

При гипохромной анемии применяют некоторые препараты кобальта. Одним из них является коамид. По химической структуре представляет собой комплексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты. Кобальт стимулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемоглобина. Вводят коамид подкожно.

162

За последние годы арсенал противоанемических средств пополнился человеческим рекомбинантным эритропоэтином, являющимся фактором роста, регулирующим эритропоэз. По химической структуре это гликопротеин. В организме эритропоэтин в основном образуется в перитубулярных интерстициальных клетках почек (90%) и в печени (10%). Стимулирует пролиферацию и дифференцировку красных кровяных клеток. Соответствующие препараты выпускаются под названием эпоэтин альфа (эпоген, эпрекс) и эпоэтин бета (рекормон).

Применяют их при анемии, связанной с хронической недостаточностью почек, с ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при анемии у недоношенных детей.

Эффект развивается через 1-2 нед, нормализация кроветворения наступает через 8-12 нед. Если имеется дефицит железа, эпоэтин следует применять с препаратами железа. Вводят препарат внутривенно и подкожно (в пищеварительном тракте он разрушается). t1/2 ~ 9,3 ч. Переносится хорошо. Из побочных эффектов

возможны головная боль, артралгия, гиперкалиемия.

При гиперхромной анемии применяют цианокобаламин и кислоту фолиевую, участвующие в синтезе нуклеиновых кислот.

Цианокобаламин (витамин В12) назначают при злокачественной (пернициозной) анемии.

При дефиците цианокобаламина эритропоэз протекает по мегалобластическому типу: эритробласт → гиперхромный мегалобласт → мегалоцит.

Возникновение пернициозной анемии связано с нарушением всасывания цианокобаламина, поскольку у таких больных отсутствует внутренний фактор Касла (по химической структуре - гликопротеин). В обычных условиях он вырабатывается слизистой оболочкой желудка и обеспечивает всасывание цианокобаламина в тонкой кишке.

Цианокобаламин при злокачественной анемии нормализует картину крови, а также устраняет или ослабляет неврологические нарушения и поражения слизистой оболочки языка. Ахлоргидрия желудочного сока сохраняется.

Кислоту фолиевую (витамин Вс) назначают при макроцитарной анемии.

При дефиците кислоты фолиевой образуются макроциты: эритробласт - гиперхромный макронормобласт - макроцит.

В организме кислота фолиевая превращается в фолиниевую, которая и обладает физиологической активностью.

Кислоту фолиевую используют при алиментарной и медикаментозной макроцитарной анемии, спру(1), анемии беременных. Для лечения злокачественной анемии кислоту фолиевую отдельно не назначают, так как она не только не устраняет патологические изменения со стороны нервной системы, но даже усиливает их. Нормализуется лишь картина крови. В связи с этим при злокачественной анемии кислота фолиевая комбинируется с цианокобаламином.

1 Спру - это хроническое заболевание, проявляющееся диареей, глосситом, анемией, общим истощением и гипофункцией эндокринных желез.

102. Лекарственные средства, влияющие на миометрий. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты.

Вещества, влияющие на сократительную активность и тонус матки, подразделяют на следующие группы.

I.Средства, влияющие преимущественно на сократительную активность миометрия -Усиливающие сократительную активность

Гормоны и препараты задней доли гипофиза Окситоцин Питуитрин

Препараты простагландинов Динопрост (простагландин F2a) Динопростон (простагландин Е2 )

-Ослабляющие сократительную активность (токолитические средства)

Вещества, стимулирующие преимущественно β2 -адренорецепторы Фенотерол Сальбутамол

Средства для наркоза Натрия оксибутират Разные средства Магния сульфат

II.Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия

Препараты растительного происхождения (алкалоиды и препараты спорыньи) Эргометрина малеат Экстракт спорыньи густой Эрготамина гидротартрат Эрготал

Синтетические средства Котарнина хлорид

III. Средства, понижающие тонус шейки матки

Атропина сульфат Динопрост Динопростон

Гормон задней доли гипофиза окситоцин. Он вызывает усиление сократительной активности миометрия. Беременная матка более чувствительна к окситоцину, чем небеременная. Эффект окситоцина возрастает с увеличением срока беременности, достигает максимума во время родов и сохраняется на

163

высоком уровне еще несколько дней. Под влиянием окситоцина амплитуда и частота сокращений миометрия увеличиваются. Одновременно возрастает тонус миометрия, особенно при назначении окситоцина в больших дозах.

Окситоцин способствует также секреции молока (повышается высвобождение лактогенного гормона передней доли гипофиза) и его выделению (за счет возбуждения миоэпителиальных элементов молочной железы).

В основном окситоцин назначают, чтобы вызывать и стимулировать роды. Кроме того, его используют при кровотечениях и атонии матки в послеродовом периоде. Вводят окситоцин внутривенно капельно в растворе глюкозы.

Дезаминоокситоцин (демокситоцин, сандопарт) - синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином. Он обладает большей активностью, чем окситоцин. Таблетки его применяют трансбуккально или под язык. Он хорошо всасывается со слизистой оболочки полости рта. Его используют для ускорения инволюции матки и для стимуляции лактации.

Питуитрин - является водным экстрактом задней доли гипофиза убойного скота. Помимо окситоцина, питуитрин содержит вазопрессин (антидиуретический гормон). Вследствие наличия вазопрессина он повышает артериальное давление. Вместе с тем имеется препарат задней доли гипофиза гифотоцин (питуитрин М), в котором в основном содержится окситоцин. Дозируют оба препарата в единицах действия (ЕД). В акушерско-гинекологической практике их используют по тем же показаниям, что и окситоцин. Вводят подкожно и внутримышечно.

Большое внимание привлекают простагландины. В организме простагландины синтезируются из арахидоновой кислоты. Многие из простагландинов оказывают выраженное стимулирующее действие на миометрий матки во все сроки беременности, а некоторые простагландины - и в отношении небеременной матки. В качестве препаратов для искусственных абортов и родоускорения используют препараты простагландинов F2a и Е2.

Динопрост (простагландин F2a, энзапрост F) обладает выраженным стимулирующим влиянием на миометрий. Он вызывает ритмические сокращения и повышение тонуса беременной и небеременной матки наряду с расширением шейки матки. Также динопрост отчетливо повышает тонус бронхиальных мышц. Последний эффект особенно выражен у больных бронхиальной астмой. Этот препарат увеличивает сердечный выброс, учащает ритм сердца. В дозах, применяемых в акушерско-гинекологической практике, динопрост на системное артериальное давление практически не влияет, а в больших дозах несколько повышает его. Он суживает легочные сосуды, повышает моторику желудочно-кишечного тракта.

Под влиянием динопроста увеличивается проницаемость сосудов. Для действия этого вещества типична дегенерация желтого тела (лютеолиз).

Более выраженное и продолжительное действие на миометрий оказывает метилдинопрост (15-метил- простагландин F).

Динопростон (простагландин Е2, энзапрост Е) также вызывает выраженное повышение ритмических сокращений миометрия беременной матки и нарастание ее тонуса. Расслабляет шейку матки. Снижает артериальное давление (общее периферическое сопротивление падает). Вызывает компенсаторную тахикардию. Расширяет (в отличие от динопроста) легочные сосуды и бронхи. Увеличивает проницаемость капилляров. Моторику кишечника динопростон увеличивает (за счет стимуляции продольных мышц), секрецию желез желудка подавляет. Оказывает лютеолитическое действие.

Динопрост и динопростон применяют для проведения медицинских абортов (внутривенно, внутримышечно, интравагинально, интрацервикально, экстра- и интраамниально) и иногда с целью ускорения родов (вводят внутривенно, внутрь).

Простагландины как родостимулирующие средства отличаются от окситоцина тем, что расслабляют шейку матки, не вызывают желтуху у новорожденных и не задерживают в организме воду. Однако при применении простагландинов может развиваться чрезмерная стимуляция сократительной активности миометрия с нарушением кровоснабжения матки и плаценты. Это усугубляется тем, что простагландины действуют более продолжительно, чем окситоцин. Поэтому по совокупности свойств окситоцин остается основным препаратом для стимуляции родовой деятельности.

При назначении простагландинов возникают тошнота, диарея, головная боль, преходящее повышение температуры; при внутривенном введении возможны флебиты. При интравагинальном и интрацервикальном введении простагландинов побочные эффекты выражены в меньшей степени.

Для медицинских абортов широко используется антагонист гестагенов - мифепристон.

Квеществам, которые в некоторых случаях способствуют родоразрешению, относятся также средства, понижающие тонус шейки матки (группа атропина).

Ксредствам, ослабляющим сократительную активность миометрия (так называемые токолитические средства

- средства, задерживающие родоразрешение), относятся препараты, стимулирующие β2- адренорецепторы

матки, - фенотерол (партусистен), сальбутамол. Их назначают главным образом для задержки преждевременно наступающих родов. Одновременно с расслаблением мускулатуры матки наблюдаются

164

побочные эффекты, связанные с возбуждением β2-адренорецепторов разной локализации, и некоторая стимуляция β1-адренорецепторов.

Фенотерол при энтеральном введении действует быстрее, но кратковременнее, чем сальбутамол. Снижение содержания фенотерола в плазме на 50% происходит примерно через 7 ч. Основное его количество выделяется почками, около 15% - пищеварительным трактом.

Оба препарата вызывают некоторую тахикардию как у матери, так и у плода, а также гипергликемию у плода. Для ослабления чрезмерно сильных родовых схваток иногда применяют отдельные средства для наркоза, например натрия оксибутират.

Сократительная активность миометрия ослабляется также при парентеральном введении магния сульфата. Очевидно, это связано с тем, что магния сульфат нарушает проникновение в клетки миометрия ионов кальция, которые необходимы для его сокращений. Считают, что магния сульфат оказывает и прямое угнетающее влияние на миометрий.

Для предупреждения преждевременных родов и сохранения беременности нередко назначают гестагены (оксипрогестерона капронат), подавляющие возбудимость миометрия.

Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия, используют главным образом для остановки маточных кровотечений. Принцип их действия заключается в стойком повышении тонуса миометрия и вследствие этого механическом сжатии мелких сосудов. С этой целью широко применяют алкалоиды спорыньи, ее галеновы и новогаленовы препараты и некоторые синтетические средства.

Спорынья (маточные рожки - Secale cornutum) представляет собой покоящуюся стадию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи.

Алкалоиды спорыньи повышают тонус миометрия, а также гладких мышц внутренних органов и сосудов. Кроме того, у алкалоидов группы эрготамина и эрготоксина имеются α- адреноблокирующие свойства. Особенно выражено тонизирующее влияние на мышцу матки у эргометрина, а также у эрготамина. После введения препаратов этих алкалоидов наступает длительное тоническое сокращение миометрия. Эргометрин выгодно отличается от других алкалоидов эффективностью при приеме внутрь и отсутствием α- адреноблокирующей активности.

При длительном применении или введении в больших дозах алкалоиды спорыньи вызывают спазм сосудов и повреждение эндотелия. У эргометрина это отрицательное свойство выражено в меньшей степени, чем у эрготоксина и эрготамина.

Алкалоиды спорыньи оказывают определенное влияние и на ЦНС. Это проявляется успокаивающим эффектом, угнетением сосудодвигательного центра, подавлением сосудосуживающих рефлексов, стимуляцией центров блуждающих нервов и пусковой зоны рвотного центра.

Как уже отмечалось, препараты индивидуальных алкалоидов спорыньи - эргометрина малеат, метилэргометрин, эрготамина гидротартрат, галеновы и новогаленовы препараты спорыньи, например экстракт спорыньи густой, смесь алкалоидов - эрготал, применяют для устранения маточных кровотечений. Кроме того, их назначают для ускорения обратного развития (инволюции) матки в послеродовом периоде. Эрготамин эффективен при мигрени (уменьшает пульсовые колебания мозговых сосудов).

Не следует использовать алкалоиды спорыньи для ускорения родоразрешения, так как они не усиливают физиологические ритмические сокращения миометрия, а резко повышают его тонус и могут быть причиной асфиксии плода.

Применение препаратов спорыньи может вызывать побочные эффекты: тошноту, рвоту, диарею, головную боль.

При остром отравлении препаратами спорыньи (чаще это связано с попыткой вызвать аборт) возникают двигательное возбуждение, судороги, тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области, тахикардия, расстройство чувствительности.

Длительное применение этих препаратов может приводить к хроническому отравлению (эрготизму). Проявляется эрготизм в двух формах. Одна из них, получившая название гангренозной («антонов огонь»), связана со спазмом периферических сосудов и повреждением их эндотелия, приводящими к некрозу тканей (особенно конечностей). Вторая форма эрготизма - судорожная, или конвульсивная («злая корча»). Она обусловлена влиянием препаратов на ЦНС.

К синтетическим средствам, применяемым для повышения тонуса миометрия, относится котарнина хлорид (стиптицин). Применяют при маточных кровотечениях. Назначают внутрь и парентерально.

103. Вещества, усиливающие секрецию желез желудка и поджелудочной железы. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Применение. Препараты для лечения острого панкреатита.

К этим группам относятся диагностические и лечебные средства, включая средства заместительной терапии.

165

С диагностической целью назначают гастрин, гистамин, экстрактивные вещества. Если причиной пониженной секреции желудка являются функциональные нарушения, указанные вещества существенно увеличивают отделение желудочного сока. При органических поражениях слизистой оболочки желудка этого не происходит.

В данном случае лучшим диагностическим средством является гастрин. Он образуется в антральной части желудка (при приеме пищи), затем всасывается в кровь и поступает к железам фундальной части желудка, усиливая их секрецию. По активности он во много раз превосходит гистамин и действует избирательно на железы желудка. Гастрин оказывает также стимулирующее влияние на паракринные клетки типа энтерохромаффинных или тучных клеток, что вызывает высвобождение из них гистамина. Гастрин состоит из 2 полипептидов (гастрин-1 и гастрин-2), каждый из которых включает 17 аминокислот.

Гастрин, как и гистамин, увеличивает выделение хлористоводородной кислоты и пепсиногена. Кроме того, он повышает продукцию внутреннего фактора Касла. Гастрин стимулирует также секрецию поджелудочной железы и желчеобразование.

Синтетический фрагмент гастрина, состоящий из остатков 5 аминокислот - пентагастрин. Гистамин, стимулируя гистаминовые Н2-рецепторы желудка, значительно повышает количество

желудочного сока и его кислотность. Гистамин снижает артериальное давление, увеличивает проницаемость сосудов, тонизирует мышцы бронхов, кишечника и т.д. Для того чтобы эти влияния не возникали, предварительно вводят один из противогистаминных препаратов, блокирующих гистаминовые Н1-рецепторы (димедрол, дипразин, диазолин). Они устраняют все эффекты гистамина, за исключением его стимулирующего влияния на желудочную секрецию (в небольшой степени сохраняется и гипотензивное действие гистамина).

К лечебным средствам, повышающим секрецию желудочного сока, относятся углекислые минеральные воды. Нередко при недостаточности желез желудка прибегают к средствам заместительной терапии. С этой целью назначают натуральный или искусственный желудочный сок, пепсин и кислоту хлористоводородную разведенную.

Секрецию поджелудочной железы стимулируют гормоны кишечника секретин и в меньшей степени холецистокинин. Секретин (как и холецистокинин) получают из слизистой оболочки 12ПК свиней и синтетическим путем. Применяют с диагностической целью. Вводят внутривенно.

При недостаточности функции поджелудочной железы для заместительной терапии можно воспользоваться панкреатином (представляет собой порошок из высушенных поджелудочных желез убойного скота). Он является ферментным препаратом, содержащим преимущественно трипсин и амилазу. Применяют панкреатин при хроническом панкреатите, энтероколите. Назначают его перед едой внутрь (препарат целесообразно запивать щелочной водой - боржомом и т.д.).

При остром панкреатите используют средства, угнетающие секрецию поджелудочной железы ( м – холиноблокаторы).

104. Средства, снижающие секрецию желез желудка (блокаторы H+, K+-АТФ/азы, блокаторы гистаминовых H2-рецепторов, М-холиноблокаторы). Препараты. Механизмы действия. Побочные эффекты. Показания к применению.

Основные вещества, угнетающие экскрецию хлористоводородной кислоты желудка:

I.Ингибиторы протонового насоса Омепразол Пантопразол

II.Средства, блокирующие гистаминовые Н2-рецепторы Ранитидин Фамотидин Циметидин

III.Средства, блокирующие холинорецепторы а) М-холиноблокаторы неизбирательного действия Атропина сульфат

§ Омепразол (лосек, пептикум)- противоязвенный препарат, угнетающий функцию протонового насоса (Н+, К+-АТФазы) париетальных клеток желудка. Является слабым основанием, при нейтральном рН неэффективен. Однако в кислой среде канальцев париетальных клеток он превращается в активный метаболит сульфенамид, который необратимо ингибирует мембранную Н+,К+-АТФазу, взаимодействуя с ней за счет дисульфидного мостика, омепразол является пролекарством.

Омепразол эффективно подавляет базальную и вызванную любым раздражителем секрецию хлористоводородной кислоты. Снижает общий объем желудочной секреции и угнетает выделение пепсиногена. Кроме того, у омепразола обнаружена гастропротекторная активность, механизм которой неясен. Продукцию внутреннего фактора Касла препарат не изменяет. На скорость перехода пищевой массы из желудка в двенадцатиперстную кишку не влияет.

Всасывается омепразол быстро. Действует продолжительно (назначают 1 раз в сутки). Он подвергается быстрой биотрансформации (t1/2 ~ 1ч, а длительность действия до 2-3 сут).

166

Омепразол обладает высокой эффективностью при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, желудка, при язвенном пептическом эзофагите, синдроме Золлингера-Эллисона. Назначают его внутрь. Препарат хорошо переносится. Возможны диарея, тошнота, кишечные колики, слабость, головная боль и другие побочные эффекты, однако они выражены в небольшой степени и наблюдаются лишь у части пациентов. Обычно отмечается компенсаторная гипергастринемия.

§ Препарат пантопразол. Фармакологические его свойства и показания к применению подобны таковым для омепразола. Аналогичными препаратами являются лансопразол, рабепразол.

Гистаминовые Н2-рецепторы связаны с аденилатциклазой. Это проявляется в том, что при возбуждении гистамином Н2-рецепторов происходит повышение содержания внутриклеточного цАМФ. При этом возрастает секреторная активность париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Кроме того, увеличение содержания цАМФ при стимуляции гистамином Н2-рецепторов установлено в тучных клетках,

базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, жировой ткани, в некоторых отделах ЦНС.

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина. Их наиболее

выраженный эффект связан с влиянием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Действуют они на гистаминовые Н2-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают вызванную различными раздражителями секрецию хлористоводородной кислоты. Снижается и базальная секреция последней. В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсиногена и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается.

Применяют блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов при язве двенадцатиперстной кишки и желудка, при

гипергастринемии, пептическом (рефлюкс) эзофагите, эрозивном гастрите, дуодените.

§ Ранитидин (зантак), отличается высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении гистаминовых Н2-рецепторов в сочетании с низкой токсичностью. Ранитидин хорошо всасывается

из желудочно-кишечного тракта. Антиандрогенного действия практически не оказывает (в отличие от циметидина). Незначительно влияет на активность микросомальных ферментов печени. Выделяется почками и кишечником (45%). Хорошо проходит через плацентарный барьер; при назначении внутрь обнаруживается в небольших количествах в спинномозговой жидкости.

Ранитидин хорошо переносится больными и серьезных побочных эффектов не вызывает. У части больных отмечаются головная боль, утомляемость, возможны кожная сыпь, диарея или запор.

С учетом значения Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни желудка был создан препарат ранитидин висмут цитрат (пилорид), сочетающий в себе свойства блокатора гистаминовых Н2-рецепторов с высокой

бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori. Препарат обладает выраженной терапевтической эффективностью при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

§Фамотидин (квамател) активнее ранитидина и действует более продолжительно (примерно на 30%). Антиандрогенное действие у него отсутствует. На микросомальные ферменты печени не влияет. Низатидин сходен с ранитидином.

§Циметидин (цинамет, тагамет) уступает ранитидину по активности (в 5-10 раз), избирательности и

продолжительности действия. Эффект сохраняется около 6 ч. Обладает антиандрогенной активностью (блокирует рецепторы андрогенных гормонов), в связи с чем может вызывать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию (увеличение грудных желез). Оказывает угнетающее влияние на систему микросомальных энзимов печени (связывается с рецепторами цитохрома Р-450, который относится к оксидазам смешанных функций) и поэтому может потенцировать действие ряда лекарственных средств (диазепама, анаприлина, теофиллина и др.). При длительном применении циметидина следует контролировать состав периферической крови, так как он может вызывать лейкопению.

§ Пирензепин (гастроцепин), блокирует преимущественно м1-холинорецепторы. Он блокирует м1-холинорецепторы энтерохромаффинных клеток и парасимпатических ганглиев желудка. Действие

пирензепина проявляется в угнетении базальной и вызванной специфическими раздражителями секреции хлористоводородной кислоты и пепсиногена. Пирензепин вызывает также снижение высвобождения гастрина в ответ на пищевое раздражение.

Имеются данные о том, что пирензепин в определенной степени повышает устойчивость клеток слизистой оболочки желудка к повреждению. Это так называемое гастропротекторное действие, которое не связано со снижением секреции желудочного сока. Аналогичным образом действуют простагландины (например, простагландин Е2). Однако в гастропротекторном действии пирензепина простагландины участия не принимают. В небольшой степени пирензепин снижает секрецию слюнных желез.

Через гематоэнцефалический барьер и плаценту пирензепин не проходит. Всосавшаяся часть препарата выделяется почками, а также с желчью в неизмененном виде.

167

105. Антацидные средства. Сравнительная характеристика препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты.

Антацидные средства представляют собой основания, которые вступают в химическую реакцию с

хлористоводородной кислотой желудочного сока и нейтрализуют ее. К антацидным средствам относятся

натрия гидрокарбонат, магния окись, магния трисиликат, алюминия гидроокись и кальция карбонат.

§К быстродействующим антацидным средствам относится натрия гидрокарбонат (NaHCO3). Однако

он вызывает образование в желудке СО2. NaHCO3 + HCl ↔ NaCl + CO2 + H2O.

Это приводит к растяжению желудка и, кроме того, может быть причиной вторичного повышения отделения хлористоводородной кислоты. Действует препарат кратковременно.

Натрия гидрокарбонат хорошо растворим в воде, легко абсорбируется и может быть причиной системного алкалоза.

§К препаратам магния относятся магния окись (MgO) и магния трисиликат [2MgO3SiO2(H2O)n].

Действие их развивается медленнее, чем натрия гидрокарбоната. Магния окись в 3-4 раза активнее натрия гидрокарбоната. СО2 при применении препаратов магния не образуется.

MgO + 2HC1 ↔ MgCl2 + H2O.

Соединения магния плохо растворимы. Лишь очень небольшая их часть всасывается из кишечника. Системного действия они обычно не оказывают. Однако при патологии почек возможна гипермагниемия. При приеме в больших количествах соединения магния вызывают послабляющее действие. Магния трисиликат обладает также адсорбирующими свойствами.

§ Алюминия гидроокись [A1(OH)3] является антацидным и адсорбирующим средством. При взаимодействии с хлористоводородной кислотой желудка СО2 не образуется.

A1(OH)3 + 3HC1 ↔ A1C13 + 3H2O.

§ При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидном гастрите и других воспалительных процессах пищеварительного тракта применяют препарат алмагель, в состав которого входят гель алюминия гидроокиси, магния окись и D-сорбит. Алмагель-А, кроме указанных ингредиентов, содержит местный анестетик анестезин. Системного алкалоза при ее применении не возникает. Может вызывать запор.

§Антацидной активностью обладает также кальция карбонат осажденный (СаСО3, мел осажденный).

Взаимодействие его с хлористоводородной кислотой желудочного сока приводит к образованию углекислоты. CaCO3 + 2HC1 ↔ CaC12 + CO2 + H2O.

В больших дозах может вызывать гиперкальциемию и системный алкалоз. Кальция карбонат, как и препараты алюминия, иногда является причиной запора.

По нейтрализующей активности рассмотренные антацидные средства можно расположить в следующий ряд: магния окись > алюминия гидроокись > кальция карбонат > магния трисиликат > натрия гидрокарбонат (активность определяется по способности нейтрализовать определенные количества хлористоводородной кислоты).

106. Противорвотные средства. Механизм действия. Показания к применению отдельных препаратов.

При укачивании (морской, воздушной болезни) рвота связана с чрезмерным возбуждением вестибулярного аппарата, откуда импульсы при участии мозжечка (в котором обнаружены м-холинорецепторы и гистаминовые Н1-рецепторы) поступают к центру рвоты.

§ Людям с повышенной возбудимостью вестибулярного аппарата рекомендуется профилактический прием лекарственных средств, содержащих скополамин. Одним из наиболее распространенных средств против укачивания являются таблетки «Аэрон». Их назначают за 30-60 мин до начала пути (на самолете, пароходе). Длительность действия около 6 ч.

§При укачивании эффективны также блокаторы гистаминовых H1-рецепторов дипразин и димедрол,

которые обладают седативным и холиноблокирующим свойствами. Не исключено, что в механизме противорвотного действия м-холиноблокаторов и противогистаминных средств важную роль играет их прямое влияние на центр рвоты.

Побочными эффектами этих двух групп веществ являются сонливость, сухость в полости рта, нарушение аккомодации.

§ Активным противорвотным средством, угнетающим пусковую зону, является производное бензамида метоклопрамид (реглан, церукал). Его центральные эффекты, включая противорвотный, связаны с тем, что он блокирует дофаминовые D2-рецепторы, а в больших дозах - и серотониновые 5-НТ3-рецепторы.

Метоклопрамид применяют также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при

168

метеоризме, дискинезии пищеварительного тракта. В этих случаях имеется в виду способность метоклопрамида усиливать моторику желудка и тонкой кишки и ускорять опорожнение желудка. Тонус нижнего сфинктера пищевода препарат повышает. На толстую кишку не влияет. Кроме того, метоклопрамид повышает давление в желчном пузыре и желчных протоках, снижает тонус сфинктера Одди.

Применяют его в основном при рвоте и тошноте, связанной с раздражением слизистой оболочки желудочнокишечного тракта, при язвенной болезни, гастрите, колите, раке желудочно-кишечного тракта, при лучевой болезни, уремии и др., а также при задержке эвакуации содержимого из желудка и рефлюкс-эзофагите. При укачивании он неэффективен. Из побочных эффектов возможны сонливость, шум в ушах, сухость во рту. В больших дозах он вызывает явления паркинсонизма. Препарат вводят внутрь, внутривенно и внутримышечно.

§ Из производных фенотиазина используют высокоактивный противорвотный препарат тиэтилперазин (торекан). Помимо блока дофаминовых рецепторов хеморецепторной зоны, тиэтилперазин оказывает угнетающее действие непосредственно на рвотный центр. Поэтому он является более универсальным противорвотным средством. Переносится хорошо. Иногда возникают сухость во рту, сонливость, тахикардия, гипотония, при длительном применении - паркинсонизм.

§ Выраженной противорвотной активностью обладают производные фенотиазина (этаперазин, трифтазин и др.) и бутирофенона (галоперидол), блокирующие дофаминовые рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Они эффективны при рвоте, вызванной веществами, действие которых направлено на пусковую зону (гликозиды наперстянки, апоморфин и др.). Эти препараты устраняют также рвоту, возникающую в послеоперационном периоде, при лучевой болезни, токсикозе беременных. При укачивании они неэффективны.

§ Антагонистом дофаминовых D2-рецепторов является также домперидон (мотилиум). Он используется как противорвотное и прокинетическое средство. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Может вызывать гиперпролактинемию.

К активным противорвотным средствам относится ряд препаратов, блокирующих серотониновые 5-НТ3- рецепторы (в ЦНС и на периферии). Ондансетрон (эметрон)- применяется в основном для предупреждения или устранения рвоты, связанной с химиотерапией опухолей или с лучевой болезнью. Вводят его внутрь и внутривенно. Переносится хорошо. Иногда вызывает головную боль, головокружение, запор. Отличается от метоклопрамида тем, что не блокирует дофаминовые рецепторы и поэтому не вызывает нарушений со стороны экстрапирамидной системы.

§К этой же группе препаратов относится гранисетрон (китрил).

§Противорвотная активность отмечена также у глюкокортикоидов (дексаметазона и др.).

107. Гепатопротекторы. Фармакологическая характеристика. Показания к применению.

Вещества этой группы повышают устойчивость печени к воздействию повреждающих факторов, способствуют восстановлению ее функций, повышают ее детоксикационные возможности. Гепатопротекторный эффект может быть обусловлен нормализацией метаболических процессов в гепатоцитах, повышением активности микросомальных ферментов, восстановлением функций клеточных мембран. Гепатопротекторы применяют при остром и хроническом гепатите, дистрофии и циррозе печени, токсических поражениях печени, в том числе связанных с алкоголизмом.

§ Легалон получен из плодов расторопши пятнистой (Silybum marianum L.). Механизм гепатопротекторного действия легалона связывают со стабилизацией мембран гепатоцитов, с его антиоксидантной активностью, стимуляцией синтеза белков, нормализацией обмена фосфолипидов, поддержанием запасов глутатиона в печени. Переносится препарат хорошо. Иногда вызывает диарею.

§Создан также препарат индивидуального флавоноида - силибинина дигидросукцината натриевая соль; предназначена для внутривенного введения при отравлении грибом бледная поганка.

§К этой же группе препаратов относится адеметионин (гептрал). Гепатопротекторный эффект связан с

активацией синтеза мембранных фосфолипидов (препарат является донатором метильных групп), а также с образованием из цистеина (метаболит адеметионина) глутатиона, сульфатов и таурина, обладающих детоксицирующими свойствами. Кроме того, адеметионин обладает антидепрессивной активностью, активирует обмен моноаминов в головном мозге. Отмечено также его болеутоляющее и противовоспалительное действие.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Бóльшая его часть метаболизируется при первом прохождении через печень, в связи с чем биодоступность его очень низкая. Некоторые количества проникают в ЦНС. Вводят адеметионин внутрь, внутривенно и внутримышечно.

Применяется при внутрипеченочном холестазе (при острых и хронических заболеваниях печени).

§ Гепатопротекторной активностью обладает также кислота липоевая (тиоктацид-600; тиоктовая кислота). Она усиливает детоксицирующую функцию печени, оказывает антиоксидантное действие, участвует в регуляции липидного и углеводного обмена. Применяют при заболеваниях печени (болезнь Боткина,

169

хронический гепатит, цирроз печени), интоксикациях, комплексной терапии коронарного атеросклероза, диабетической полиневропатии. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические явления, кожные высыпания.

§Гепатопротекторный эффект отмечен и у комплексного препарата эссенциале. Он включает фосфолипиды, формирующие клеточные мембраны, полиненасыщенные жирные кислоты и ряд витаминов. Вводят препарат внутрь и внутривенно.

108. Средства, угнетающие моторику желудочно-кишечного тракта. Препараты. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.

При повышенной моторике желудка применяют холиноблокаторы (атропиноподобные и ганглиоблокирующие вещества и средства, сочетающие оба типа действия, например бускопан и пробантин) и спазмолитики миотропного действия (папаверин, но-шпа и др.)

При спастических состояниях кишечника для понижения его тонуса и двигательной активности применяют холиноблокирующие вещества - м-холиноблокаторы (группа атропина) и ганглиоблокаторы (пирилен, бензогексоний), а также спазмолитики миотропного действия (например, папаверина гидрохлорид, но-шпа). Угнетение моторики кишечника наблюдается также при введении адреномиметиков.

При острой и хронической диарее нередко применяют лоперамид (имодиум). Он является производным фенилпиперидина, напоминая по структуре некоторые опиоидные анальгетики (фентанил и др.). Принцип его действия заключается в том, что, воздействуя на опиоидные μ- рецепторы кишечника, он угнетает его перистальтику. В ЦНС препарат проникает плохо. Оказывает слабое болеутоляющее действие. Аналогичным угнетающим эффектом на моторику кишечника обладают препараты опия.

109. Слабительные средства. Классификация. Препараты. Механизмы действия. Показания к применению.

Классификация слабительных средств:

I.Неорганические вещества

-Солевые слабительные Магния сульфат, Натрия сульфат

II.Органические средства

1.Растительного происхождения а) Растительные масла Масло касторовое

б) Препараты, содержащие антрагликозиды

Экстракт крушины жидкий (сухой), Таблетки ревеня, Настой листьев сенны

2. Синтетические средства

Фенолфталеин, Изафенин

§ Солевые слабительные магния сульфат и натрия сульфат в желудочно-кишечном тракте диссоциируют с образованием ионов, которые плохо всасываются. Происходит повышение осмотического давления в просвете кишечника, что препятствует абсорбции жидкой части химуса и пищеварительных соков. Объем содержимого кишечника увеличивается, что приводит к возбуждению механорецепторов. При этом перистальтика кишечника усиливается. Действуют солевые слабительные на протяжении всего кишечника. Применяют солевые слабительные при остро наступающем запоре, а также при отравлениях химическими веществами (солевые слабительные задерживают их всасывание). Послабляющее действие наступает через 4- 6 ч. Для ускорения эффекта солевые слабительные запивают 1-2 стаканами воды.

§ Объем кишечника увеличивают также полимерные препараты полиэтиленгликоля (форлакс, транзипег). Эти соединения, с высокой молекулярной массой, не абсорбируются. Они способны набухать и удерживать значительные количества воды. Содержимое кишечника при этом увеличивается что приводит к усилению перистальтики и послабляющему действию. Эффект наступает через 24-48 ч.

§ На протяжении всего кишечника действует и масло касторовое, получаемое из семян растения клещевины (Ricinus communis). В двенадцатиперстной кишке под влиянием липазы из масла касторового образуется рициноловая кислота. Последняя раздражает рецепторы кишечника и, по-видимому, нарушает транспорт ионов, задерживает всасывание воды. Это ведет к повышению моторики кишечника и ускоряет его опорожнение. Эффект проявляется через 2-6 ч. Применяют масло касторовое при остро возникающем запоре. Противопоказано его использование при отравлении жирорастворимыми соединениями.

§Cлабительные, действующие преимущественно на толстую кишку (препараты, содержащие антрагликозиды, фенолфталеин, изафенин). Основное показание - хронический запор.

§Из препаратов растительного происхождения, содержащих антрагликозиды, применяют препараты коры крушины, корня ревеня, листьев сенны. Действующие начала этих препаратов частично всасываются в тонкой кишке и выделяются в толстой, а частично освобождаются непосредственно в толстой кишке под

170