3 курс / Фармакология / фарма ответы^J Omarova.Doc

отмечаются тошнота, головная боль, кожная сыпь, иногда мышечные и суставные боли, редко неблагоприятное влияние на функцию печени. Применяют тербинафин и наружно в виде крема.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют ряд лекарственных средств: миконазол, клотримазол, препараты ундециленовой кислоты и ее солей (например, мази «Цинкундан», «Ундецин», микосептин), нитрофунгин, препараты йода и др.

Для лечения кандидамикозов особенно часто применяют антибиотик нистатин (фунгистатин, микостатин). Продуцентом его является Streptomyces noursei. Фунгистатическое и фунгицидное действие нистатина связано с нарушением проницаемости клеточной мембраны грибов типа Candida. Резистентность к нистатину при лечении кандидамикозов обычно не развивается. На бактерии препарат действует только в очень высоких концентрациях, что не имеет практического значения.

При поражении кандидамикозом желудочно-кишечного тракта нистатин назначают энтерально. Из кишечника он всасывается плохо. Применяют его также местно. При септической форме нистатин эффективен при приеме внутрь лишь в очень высоких дозах, позволяющих создать в крови фунгистатические концентрации. В случае недостаточной эффективности нистатина при генерализованном кандидамикозе его заменяют амфотерицином В.

Переносится нистатин хорошо. Токсичность у него низкая. Из побочных эффектов иногда отмечаются диспепсические явления (тошнота, диарея).

•При лечении кандидамикозов используют также леворин или его натриевую соль. Продуцируется Streptomyces levoris. Более токсичен, чем нистатин. Чаще вызывает побочные эффекты. В некоторых случаях оказывает лечебное действие при неэффективности нистатина.

•К этой же группе противогрибковых препаратов может быть отнесен клотримазол, который, как и миконазол, является производным имидазола. Применяется в основном местно при кандидамикозе, устойчивом к полиеновым антибиотикам. Токсичность препарата высокая, поэтому вводить его другими путями не следует.

•При лечении кандидамикозов иногда назначают местно бис-четвертичное соединение декамин. Он обладает антибактериальным и фунгистатическим эффектами. Переносится хорошо.

77. Синтетические противогрибковые средства. Классификация. Механизм и спектр действия. Фармакологическая характеристика. Применение. Побочные эффекты Противоглистные средства. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты.

{Синтетические противогрибковые средства:

Синтетические соединения - производные имидазола и триазола, применяемые для лечения системных микозов, изменяют синтез эргостерола клеточной мембраны грибов. Это нарушает функцию клеточной мембраны и угнетает репликацию грибов.

Кпроизводным имидазола для системного действия относятся миконазол, кетоконазол.

•Миконазол вводят внутривенно, энтерально, редко - под оболочки мозга (через гематоэнцефалический барьер он проходит плохо). Парентерально миконазол используют при кокцидиоидомикозе, криптококкозе, паракокцидиомикозе, бластомикозе, а также при диссеминированном кандидамикозе. Миконазол применяют также местно при поражениях слизистой оболочки влагалища кандидами, при дерматомикозах. Препарат вызывает много побочных эффектов: тромбофлебит, тошноту, анемию, гиперлипидемию, гипонатриемию,

редко лейкопению, аллергические реакции и др. Частые побочные эффекты миконазола ограничивают его применение. Препарат менее токсичен, чем амфотерицин В.

• Кетоконазол принимают внутрь. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта и распределяется в большинстве тканей. Однако в ЦНС проходит плохо. Около 90% его связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется кетоконазол в печени. Выделяется почками и с желчью. t1/2 ~ 8 ч.

Применяют препарат при бластомикозе, гистоплазмозе, паракокцидиомикозе, онихомикозе, при поражении ряда слизистых оболочек Candida. Характеризуется значительной токсичностью. Обладает гепатотоксичностью. Могут возникать тошнота, рвота.

Из производных триазола для лечения системных микозов используют флуконазол, итраконазол.

• Флуконазол (дифлукан, максосист) хорошо всасывается при энтеральном введении. В достаточных количествах проходит через гематоэнцефалический барьер. t1/2 ~ 30 ч. Выводится почками в неизмененном

виде. Применяют при менингите, вызванном грибами (например, при криптококкозе), при кокцидиоидомикозе, кандидамикозе. Побочные эффекты: диспепсические явления, угнетение функций печени, кожные высыпания и др.

•К этой же химической группе относится итраконазол. Вводят его энтерально. Всасывается вполне

121

удовлетворительно. Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Метаболизируется препарат в печени. t1/2 ~ 36 ч. Выделяется почками. Применяется при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе,

кандидамикозе. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, головокружение, угнетение функции печени, аллергические кожные высыпания.} ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ (АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ) СРЕДСТВА

По основной локализации гельминтов в организме человека различают кишечные и внекишечные гельминтозы, возбудителями которых могут быть круглые черви (нематоды), а также плоские черви - ленточные (цестоды) и сосальщики (трематоды).

Лечение гельминтозов заключается в освобождении организма от гельминтов (так называемая дегельминтизация). Поскольку каждое из противоглистных средств активно в отношении определенных гельминтов, лечению гельминтоза должно предшествовать точное установление возбудителя заболевания.

ПРИ ЛЕЧЕНИИ КИШЕЧНЫХ ГЕЛЬМИНТОЗОВ:

При нематодозе кишечника - аскаридозе - основными препаратами являются мебендазол (вермокс), пирантела памоат, левамизол (декарис).

• Производное имидазола мебендазол оказывает угнетающее действие в отношении большинства

круглых гельминтов (особенно активен при трихоцефалезе, аскаридозе и энтеробиозе). Подавляет утилизацию гельминтами глюкозы и парализует их. Оказывает губительное действие на яйца власоглава, аскарид и анкилостом. Всасывается из кишечника плохо (10%). Тем не менее в больших дозах может быть использован для лечения внекишечных гельминтозов - трихинеллеза и эхинококкоза. Быстро метаболизируется в печени. Метаболиты выделяются в основном почками в течение 24-48 ч. Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты редки (иногда возникают диспепсические явления, головная боль, кожные аллергические реакции, боли в области живота и др.).

• Бензимидазольное производное альбендазол (зентал) обладает широким спектром антигельминтного

действия. Он эффективен при лечении кишечных нематодозов, а также при эхинококкозе и цистицеркозе. Блокирует захват гельминтами глюкозы, что приводит к их параличу. Оказывает губительное действие и на яйца аскарид, анкилостом и власоглава. Хорошо и быстро всасывается в кишечнике. t1/2 = 8-9 ч.

Метаболизируется в печени (образуются его сульфоксид и другие метаболиты). Выделяются метаболиты в основном почками. При кратковременном применении (1-3 дня) побочные эффекты выражены в небольшой степени и наблюдаются относительно редко. Могут отмечаться головная боль, диарея, головокружение, бессонница и т.д. При длительном приеме (при лечении эхинококкоза курс длится 3 мес) возможны более выраженные и серьезные осложнения (лейкопения, абдоминальные боли, алопеция, рвота, кожные высыпания).

•При инвазии круглыми гельминтами - пирантела памоат. Он нарушает нервно-мышечную передачу, ингибирует холинэстеразу и вызывает у гельминтов спастический паралич. Влияет на многих круглых гельминтов. Плохо всасывается из пищеварительного тракта (до 50%). Наиболее часто применяется при аскаридозе, энтеробиозе и анкилостомидозе. Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты наблюдаются редко и выражены в небольшой степени (снижение аппетита, головная боль, тошнота, диарея).

•Высокой эффективностью при аскаридозе обладает левамизол (декарис). Дегельминтизация обусловлена тем, что препарат парализует гельминтов. Связано это с деполяризацией их мышц. Кроме того, левамизол ингибирует фумаратредуктазу и таким путем нарушает метаболизм гельминтов. Однократное введение левамизола обеспечивает дегельминтизацию у 90-100% пациентов независимо от степени инфицирования. В применяемых дозах левамизол практически не вызывает побочных эффектов.

Менее эффективен левамизол при анкилостомидозе и стронгилоидозе. Анкилостомы выделяются в частично переваренном виде. Положительное лечебное действие описано и в отношении таких внекишечных гельминтозов, как филяриатоз (вызванный Wuchereria bancrofti и Brugia malayi), однако в этом случае левамизол заметно уступает дитразину.

• При аскаридозе и энтеробиозе достаточно широко применяют пиперазин и его соли (адипинат,

гексагидрат). Чаще всего используют пиперазина адипинат. На нематод пиперазин оказывает парализующее действие. Последнее препятствует их активному продвижению по кишечнику, а также проникновению в желчные ходы. Кроме того, при этом создаются благоприятные условия для выведения гельминтов из кишечника. Выделяются они в живом состоянии. Всасывается пиперазин из кишечника хорошо. Препарат и продукты его превращения выделяются преимущественно почками.

Основное показание к применению - аскаридоз. Эффективность его при этой разновидности нематодозов очень высока: дегельминтизация достигает 90-100% (в этом плане препарат незначительно уступает левамизолу). Кроме того, пиперазин с успехом применяют при лечении энтеробиоза (инвазия острицами). Пиперазин является малотоксичным препаратом. Он хорошо переносится больными. Побочные эффекты (диспепсические явления, головная боль) относительно редки и скоропреходящи.

•Активным препаратом этой группы является также моно-четвертичное аммониевое соединение

122

нафтамон (бефения гидроскинафтоат, алкопар). У гельминтов он вызывает контрактуру мышц, которая сменяется параличом. Из желудочнокишечного тракта нафтамон всасывается плохо. Применяют его в основном при лечении анкилостомидоза и аскаридоза. При аскаридозе он менее эффективен, чем левамизол и пиперазин. Препарат обладает легким послабляющим эффектом.

•При лечении стронгилоидоза (инвазия кишечными угрицами) и энтеробиоза с успехом применяют моно-четвертичное аммониевое соединение пирвиния памоат (ванкин, ванквин).

При кишечных цестодозах нашли применение празиквантель, фенасал, аминоакрихин.

•Широким спектром антигельминтного действия обладает празиквантель (билтрицид). Он высокоэффективен при кишечных цестодозах, а также при внекишечных трематодозах и цистицеркозе. По химическому строению может быть отнесен к производным пиразиноизохинолина. Нарушает обмен кальция у гельминтов, что приводит к нарушению функции мышц и параличу.

Хорошо всасывается при энтеральном введении. Быстро метаболизируется в печени. t1/2 = 60-90 мин.

Метаболиты выделяются в основном почками. Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты выражены

внебольшой степени (диспепсические явления, головная боль, головокружение и др.).

•Фенасал (никлозамид) угнетает окислительное фосфорилирование у цестод и парализует их. Кроме того, он снижает устойчивость ленточных гельминтов к протеолитическим ферментам пищеварительного тракта, которые разрушают цестоды. В связи с этим препарат не рекомендуется применять при тениозе,

возбудителем которого является вооруженный (свиной) цепень, так как при этом может возникнуть цистицеркоз.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается лишь незначительная часть введенного препарата. Применяют фенасал при кишечных цестодозах, вызываемых широким лентецом, невооруженным (бычьим) цепнем, карликовым цепнем. При последующем приеме солевых слабительных эффективность фенасала снижается. Переносится фенасал хорошо. Серьезных побочных эффектов не вызывает. Иногда отмечаются диспепсические явления.

• При лечении цестодозов в качестве резервного препарата иногда используют аминоакрихин. Он менее

токсичен, чем близкий по химическому строению акрихин. По эффективности уступает фенасалу. Обладает раздражающим эффектом. У части пациентов вызывает тошноту, рвоту. При тениозе может провоцировать развитие цистицеркоза. Поэтому при заражении вооруженным цепнем аминоакрихин не рекомендуется.

В отдельных случаях цистицеркоза может быть эффективен мебендазол.

При лечении кишечных цестодозов нередко используют комбинации указанных средств.

Для терапии кишечного трематодоза (метагонимоза) используют празиквантель. Кроме того, применяют четыреххлористый этилен (перхлорэтилен). Последний эффективен и при анкилостомидозе. Из кишечника он всасывается в небольшой степени. В период подготовки и проведения дегельминтизации и 1-2 дня спустя дают пищу, богатую углеводами (без жиров; противопоказаны алкогольные напитки). После приема препарата через 15-30 мин принимают солевое слабительное.

ПРИ ЛЕЧЕНИИ ВНЕКИШЕЧНЫХ ГЕЛЬМИНТОЗОВ:

Из внекишечных нематодозов наиболее распространенными являются разные филяриатозы (включая онхоцеркоз, при котором поражаются глаза, часто вплоть до слепоты).

• К препаратам, губительно действующим на микрофилярии, относится дитразина цитрат

(диэтилкарбамазина цитрат, лоскуран). Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация его в плазме крови накапливается через 3 ч. Выделяется почками в виде метаболитов и частично в неизмененном виде в течение первых 2 сут.

Применяют внутрь при ряде филяриатозов разной локализации. Побочные эффекты (головная боль, слабость, тошнота, рвота) довольно часты, но быстро проходят. Возможно, часть из них связана с разрушением филярий и действием продуктов их распада.

• Препарат ивермектин также используется при данной патологии. Он является полусинтетическим

макроциклическим лактоновым соединением. Продуцируется актиномицетами Streptomyces avermitilis. Парализует круглые гельминты, открывая хлорные каналы, регулируемые глутаматом. Подавляет жизнедеятельность филярий и стронгилоид. Наиболее эффективен при терапии онхоцеркоза, особенно при поражении глаз. Побочные влияния (лихорадка, сонливость, слабость, головокружение, головная боль, гипотензия, бронхоспастические и другие проявления) связаны как с неблагоприятным действием самого препарата, так и с массовой гибелью микрофилярий.

В отношении возбудителя трихинеллеза, поражающего мышцы и кишечник, некоторый эффект дают производные бензимидазола (мебендазол).

Внекишечные трематодозы вызывают многие гельминты. Наиболее часто встречаются шистосомозы (бильгарциозы), при которых поражаются кровеносные сосуды и нарушаются функция и структура различных органов: печени, селезенки, кишечника, мочеполового тракта и др. Основным средством лечения шистосомозов является празиквантель (билтрицид). Он эффективен и при ряде других внекишечных трематодозов. При шистосомозах применяют также препарат сурьмы антимонила натрия тартрат

123

(винносурьмянонатриевая соль). Вводят его внутривенно (медленно). Препарат токсичен и часто вызывает побочные эффекты. Наиболее серьезны нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, стойкая рвота, артриты, анафилактическая реакция. Антимонила натрия тартрат противопоказан при заболеваниях печени, недостаточности сердца, беременности. При отравлении препаратом в качестве его антидота используют унитиол.

Кроме того, при лечении шистосомозов применяют ниридазол, вводимый внутрь.

При трематодозах печени эффективен и хлоксил. Его назначают внутрь (после еды) при фасциолезе, описторхозе и клонорхозе, вызываемыми разными видами двуусток. За 1-2 дня до лечения и в период применения хлоксила (2 дня) ограничивают прием жиров и исключают алкогольные напитки. Переносится хлоксил, как правило, хорошо. Могут возникать головокружение, ощущение легкого опьянения, сонливость, боли в области печени (последнее устраняется применением спазмолитических и желчегонных средств). Аллергические реакции, по-видимому, связаны с действием продуктов распада гельминтов. Противопоказан хлоксил при заболеваниях печени, декомпенсации сердца, беременности.

При лечении фасциолеза наибольшей эффективностью обладают битионол и эметина гидрохлорид (вводят подкожно).

При парагонимозе препаратом выбора является битионол (принимают внутрь). Из побочных эффектов иногда наблюдается диарея.

При эхинококкозе положительный результат дает применение указанных выше имидазольных производных

альбендазола и мебендазола.

78.Противоопухолевые средства: алкилирующие и антиметаболиты. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты.

Одним из лимитирующих моментов в лекарственном лечении злокачественных новообразований является привыкание опухолевых клеток к препаратам. Процесс привыкания можно до известной степени замедлить путем комбинированного применения препаратов с разной структурой и неодинаковым механизмом действия. Существенным недостатком большинства современных препаратов является также малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток. Обычно применение цитотоксических средств сопровождается серьезными побочными и токсическими эффектами. При этом особенно сильно страдают активно пролиферирующие ткани (костный мозг, слизистая оболочка кишечника). Отрицательно влияют многие препараты и на половые железы (могут вызывать стерильность). Ряд антибиотиков с противоопухолевой активностью обладают кардиотоксическим эффектом. У препаратов платины выражено нефротоксическое действие. Цитотоксические препараты часто вызывают тошноту и рвоту. Однако при использовании препаратов в терапевтических дозах побочные эффекты обычно обратимы.

Противобластомные цитотоксические средства обладают также иммунодепрессивным, мутагенным и тератогенным эффектами.

В ряде случаев для уменьшения токсического действия и повышения эффективности препаратов их вводят внутриартериально непосредственно к опухоли. При этом целесообразно уменьшить венозный отток от пораженных тканей, что повышает длительность контакта веществ с опухолевыми клетками и снижает выраженность неблагоприятных влияний, связанных с резорбтивным действием веществ. Из этих же соображений иногда прибегают к перфузии растворами противобластомных препаратов той области, где локализована опухоль.

Противопоказаниями к применению большинства противоопухолевых средств являются угнетение кроветворения, острые инфекции, выраженное нарушение функции печени и почек.

В последние годы были получены более избирательно действующие антибластомные препараты (антигормоны, блокирующие специфические рецепторы); моноклональные антитела и синтетические ингибиторы тирозинкиназ. Кроме того, в качестве компонентов комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний стали включать иммуностимулирующие средства (интерфероны и др.), интерлейкины и прочие вспомогательные средства. В ряде случаев это дает благоприятный эффект.

Современная химиотерапия опухолевых заболеваний основана на комбинированном применении (одновременном или последовательном) противоопухолевых средств из разных групп. Часто химиотерапию сочетают с хирургическим удалением опухоли и лучевой терапией.

Вещества, применяемые в качестве противобластомных средств, могут быть представлены следующими группами.

I.Алкилирующие соединения и препараты, аналогичные им по действию 1. Хлорэтиламины - эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, ифосфамид, проспидин

2.Этиленимины - тиофосфамид

3.Производное метанеульфоновой кислоты - миелосан

4.Производные нитрозомочевины - нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин

124

5.Триазины и метилгидразины - дакарбазин, прокарбазин, темозоламид

6.Соединения платины - цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин

II. Антиметаболиты

1.Антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат, пеметрексид

2.Антагонисты пурина - меркаптопурин, кладрибин, флударабин

3.Антагонисты пиримидина - фторурацил, фторафур, цитарабин, капецитабин, гемцитабин

III.Антибиотики

1.Актиномицины – дактиномицин

2.Антрациклины - рубомицин, доксорубицин, эпирубицин

3.Флеомицины - блеомицин, блеомицетин

4.Разного химического строения - брунеомицин, митомицин IV. Препараты растительного происхождения

1.Алкалоиды барвинка розового - винбластин, винкристин, винорельбин

2.Алкалоиды тисового дерева (таксаны) - паклитаксел (таксол), таксотер

3.Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного, - этопозид, тенипозид

4.Ингибиторы топоизомеразы I - иринотекан

5.Алкалоиды безвременника великолепного – колхамин V. Ферментный препарат - L-аспарагиназа

VI. Гормоны и их антагонисты

1.Андрогены - тестостерона пропионат, медротестрона пропионат, тетрастерон

2.Эстрогены - диэтилстильбэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол

3.Гестагены - оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат

4.Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) - тамоксифен, торемифен, фульвестрант

5.Антагонисты андрогенов (антиандрогены) - флутамид, андрокур

6.Агонисты гипоталамического гормона, стимулирующего высвобождение гонадотропных гормонов,

-госерелин, лейпрорелин

7.Ингибиторы ароматазы - аминоглютетимид, летрозол

8.Глюкокортикоиды - преднизолон, дексаметазон

VII. Цитокины

1.Интерфероны - α-и β-интерфероны

2.Интерлейкины - альдеслейкин

VIII. Моноклональные антитела - трастузумаб (герцептин), ритуксимаб (мабтера), бевацизумаб (авастин) IX. Ингибиторы тирозинкиназ - иматиниб (гливек), гифетиниб (иресса), эрлотиниб (тарцева)

Большинство противобластомных средств вызывает ряд побочных эффектов, лимитирующих их применение. Чтобы в какой-то степени нивелировать эти осложнения или предупредить их, используется целый комплекс вспомогательных средств, применяемых при химиотерапии опухолевых заболеваний. К ним относятся следующие группы:

I.Средства, стимулирующие кроветворение, - колониестимулирующие факторы

1.Стимуляторы лейкопоэза - молграмостим, филграстим

2.Стимуляторы эритропоэза – эритропоэтин

II. Противорвотные средства - ондансетрон, трописетрон, метоклопрамид

III. Средства, повышающие иммунную защиту организма, - интерфероны, интерлейкины, препараты тимуса, левамизол

IV. Средства, подавляющие проявления карциноидного синдрома, при злокачественных нейроэндокринных опухолях - октреотид

V. Средства, препятствующие остеопорозу при метастазах опухолей в кости, - бисфосфонаты (памидронат, клодронат, золедронат и др.)

Кроме того, применяются кардиопротекторные, цитопротекторные средства, вещества, защищающие мочевыводящие пути от повреждения отдельными противоопухолевыми препаратами (их метаболитами) и др. АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА И АНАЛОГИЧНЫЕ ИМ ПРЕПАРАТЫ К алкилирующим средствам относятся препараты разных групп химических соединений.

Относительно механизмов взаимодействия алкилирующих средств с клеточными структурами существует следующая точка зрения. На примере хлорэтиламинов показано, что в растворах и биологических жидкостях они отщепляют ионы хлора. При этом образуется электрофильный карбониевый ион, который переходит в этиленимоний. Последний также образует функционально активный карбониевый ион, взаимодействующий, согласно имеющимся представлениям, с нуклеофильными структурами ДНК (с гуанином, фосфатными, аминосульфгидрильными группами и др.). Таким образом, происходит алкилирование субстрата (отсюда и термин «алкилирующие средства»). По аналогичному принципу, очевидно, действуют и другие представители этой группы противобластомных средств.

125

Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное связывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии целостность. Все это приводит к резкому угнетению жизнедеятельности клеток. Их способность к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие средства действуют на клетки в интерфазе. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстропролиферирующих клеток.

Поводом к синтезу хлорэтиламинов послужили данные о способности иприта вызывать выраженную лейкопению. Для медицинской практики были получены менее токсичные производные азотистого иприта, которые представляют собой бис-(2-хлорэтил)амины, называемые сокращенно хлорэтиламинами. Различаются хлорэтиламины значением R.

Первым таким препаратом был эмбихин (мустин; мустарген; R = СН3). Затем были синтезированы препараты,

в которых хлорэтиламинные группировки связаны с биогенными веществами. Так, допан в качестве R содержит 4-метилурацил, сарколизин - остаток аминокислоты фенилаланина. Биогенные вещества в данном случае рассматриваются в качестве носителей токсичных хлорэтиламинных группировок. Предполагается, что таким путем можно повысить противоопухолевую избирательность действия алкилирующих средств. Большая часть хлорэтиламинов применяется в основном при гемобластозах (хронической лейкемии, лимфогранулематозе (болезнь Ходжкина), лимфо- и ретикулосаркомах). Сарколизин, активный при миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при ряде истинных опухолей (семиноме, костной опухоли Юинга). При семиноме яичка сарколизин дает положительный результат даже при наличии метастазов.

Эффективным препаратом является циклофосфан. Это часто применяемый препарат из группы хлорэтиламинов. Сам циклофосфан не оказывает цитотоксического действия. В результате химических превращений в печени из него образуются активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обеспечивают противоопухолевый эффект. Препарат вызывает более или менее длительные ремиссии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Кроме того, его применяют при раке яичников, молочной железы, мелкоклеточном раке легкого. Допан и хлорбутин вводят внутрь, циклофосфан и сарколизин - парентерально и энтерально.

В эту группу может быть отнесен проспидин, активный при раке гортани. Препарат вызывает диспепсические и неврологические нарушения, но относительно мало угнетает кроветворение. Этиленимины представлены значительным числом препаратов (тиофосфамид, дипин, бензотэф, имифос и др.). Синтез этих препаратов был основан на приведенных выше данных о превращении хлорэтиламинов в этиленимоний. Из этилениминов в медицинской практике наиболее часто используется тиофосфамид (тиотэп). Его применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной железы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз).

Другие этиленимины обладают аналогичными противоопухолевыми свойствами. Их назначают при недостаточной активности тиофосфамида или его непереносимости. Вводят их парентерально - внутривенно, внутримышечно.

Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичным по применению препаратом является миелобромол (митобронитол, дибромманнит). По химическому строению он существенно отличается от миелосана. Активен при устойчивости к миелосану.

К производным нитрозомочевины относятся кармустин и ломустин. Они эффективны при опухолях мозга, болезни Ходжкина и других лимфомах. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов.

К производным нитрозомочевины относится также фотемустин (мюстофоран). Применяется при лечении злокачественной меланомы и первичных опухолей головного мозга.

Известны также цитотоксические средства из группы триазенов и гидразинов - дакарбазин, прокарбазин (натулан) и др. Дакарбазин особенно эффективен при меланоме.

К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов является цисплатин (платинол). Он активен только в цис-конфигурации.

Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объясняют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внутривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками.

Применяют его в основном в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, немелкоклеточном раке легких, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, а также при лимфомах.

126

Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллергические реакции.

К этой группе относятся также менее токсичные карбоплатин и ряд других препаратов платины, в том числе оксалиплатин, используемый в комбинированной терапии колоректального рака.

Применение алкилирующих средств лимитирует вызываемое ими угнетение кроветворения. Возникают лейкопения, тромбоцитопения, а также анемия. В зависимости от степени этих изменений приходится уменьшать дозу препаратов или прекращать их введение. В последние годы для стимуляции кроветворения применяют цитокины - гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин. Для предупреждения возможных инфекций, связанных с подавлением иммунитета, используют антибиотики. Такую тактику применяют при аналогичных осложнениях, связанных с использованием и других противобластомных средств.

При внутривенном введении препаратов иногда может возникать тромбофлебит, связанный с их раздражающим действием.

Применение многих противобластомных средств часто сопровождается тошнотой, иногда - рвотой. Реже наблюдается диарея. В качестве противорвотных средств в данном случае используют антагонисты серотониновых 5-НТ3-рецепторов (ондасетрон, трописетрон), а также блокаторы дофаминовых D2- рецепторов (метоклопрамид, этаперазин и др.).

Возможны развитие аменореи, снижение половой потенции. У ряда больных отмечается выпадение волос. АНТИМЕТАБОЛИТЫ Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. При наличии опухолевых

заболеваний используют в основном следующие вещества.

•Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат (аметоптерин) Пеметрексид (алимта)

•Антагонисты пурина Меркаптопурин (леупурин, пуринетол) Флударабина фосфат (флудара)

•Антагонисты пиримидина Фторурацил (флуороурацил) Фторафур (тегафур) Цитарабин (цитозар) Капецитабин (кселода) Гемцитабин (гемзар)

По химическому строению антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот. Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели.

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Так, механизм противобластомного эффекта метотрексата, очевидно, заключается в угнетении дигидрофолатредуктазы, а также тимидилсинтетазы. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. Меркаптопурин, по-видимому, препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Полагают, что фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК. Имеются данные о том, что в клетках опухоли фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфат, который является ингибитором фермента тимидилсинтетазы.

•Антагонист фолиевой кислоты метотрексат и антагонист пурина меркаптопурин назначают

главным образом при острых лейкозах. Метотрексат эффективен при указанной патологии в основном у детей, а меркаптопурин - также у взрослых. Кроме того, меркаптопурин и особенно метотрексат с успехом применяют при хорионэпителиоме матки. Метотрексат используют также в комбинированной химиотерапии ряда истинных (солидных) опухолей, например рака молочной железы.

При лечении острых лейкозов улучшение общего состояния и гематологической картины происходит постепенно. Продолжительность ремиссии исчисляется несколькими месяцами.

Принимают препараты, как правило, внутрь. Метотрексат выпускают и для парентерального введения. Метотрексат выделяется почками, преимущественно в неизмененном виде. Часть препарата задерживается в организме очень длительное время (месяцы). Меркаптопурин подвергается в печени химическим превращениям и в моче обнаруживаются его метаболиты.

Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими кроветворения, тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функции печени. Метотрексат поражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вызывает конъюнктивит.

Антагонист пурина флударабина фосфат (флудара) в основном используют при хроническом лимфоцитарном В-клеточном лейкозе и неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественности. Антагонист пиримидина фторурацил существенно отличается по спектру антибластомного действия от метотрексата и меркаптопурина. Если последние эффективны главным образом при остром лейкозе, т.е. при гемобластозе, то фторурацил применяют при истинных опухолях. Его назначают при раке желудка, поджелудочной железы и толстой кишки, раке молочной железы. У части пациентов фторурацил обеспечивает временную регрессию опухолей.

127

Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-кишечного тракта он всасывается плохо. В печени фторурацил подвергается химическим превращениям. Образующиеся метаболиты выделяются почками. Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наиболее серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта (стоматит, энтерит). Кроме того, нарушается аппетит, возникают тошнота, рвота, диарея. Отмечаются также облысение, поражение ногтей, дерматит.

В связи с тем что фторурацил вводится только внутривенно, для энтерального применения был предложен капецитабин (кселода). Это пролекарство, из которого в ткани опухоли под влиянием тимидинфосфорилазы высвобождается 5-фтор- урацил. При этом системное действие последнего выражено в небольшой степени. Капецитабин применяют при раке молочной железы, раке толстой кишки.

Гемицитабин используют при немелкоклеточном раке легких, при раке мочевого пузыря. Аналогичными фторурацилу свойствами обладает фторафур, являющийся фтористым производным пиримидина. Он несколько менее токсичен, чем фторурацил. Применяют его при раке молочной железы, раке прямой и толстой кишок, раке желудка.

К антиметаболитам относится также цитарабин (цитозин-арабинозид), которые применяют при острых миелоидной и лимфоидной лейкемиях.

АНТИБИОТИКИ Ряд антибиотиков наряду с противомикробной активностью обладает выраженными цитотоксическими

свойствами, обусловленными угнетением синтеза и функции нуклеиновых кислот. К их числу относится дактиномицин (актиномицин D), продуцируемый некоторыми видами Streptomyces. Применяют дактиномицин при хорионэпителиоме матки, опухоли Вильмса у детей, при лимфогранулематозе. Вводят препарат внутривенно, а также в полости тела (при наличии в них экссудата).

Антибиотики группы антрациклинов - доксорубицина гидрохлорид, карминомицин, эпирубицин и др. - привлекают внимание в связи с эффективностью при саркомах мезенхимального происхождения. Так, доксорубицин (адриамицин) используют при остеогенных саркомах, саркомах мягких тканей, а также при раке молочной железы и других опухолевых заболеваниях.

Активный в отношении ряда опухолей антибиотик рубомицин продуцируется Actinomyces coeruleorubidus. Применяется он в виде гидрохлорида. По химической структуре и свойствам близок к доксорубицину.

Рубомицина гидрохлорид (даунорубицин, дауномицин, рубидомицин) вызывает ремиссии при хорионэпителиоме матки, остром лейкозе, ретикулосаркоме. Вводят препарат внутривенно.

При применении указанных антибиотиков наблюдаются нарушение аппетита, стоматит, тошнота, рвота, диарея. Возможно поражение слизистых оболочек дрожжеподобными грибами. Угнетается кроветворение. Иногда отмечается кардиотоксическое действие. Нередко происходит выпадение волос. Имеются у этих препаратов и раздражающие свойства. Следует учитывать также их выраженное иммунодепрессивное действие.

Антибиотик блеомицин (бленоксан), продуцируемый Streptomyces verticillus, оказался активным при раке слизистой оболочки ротовой полости, миндалин, гортани, лимфогранулематозе, при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей яичка и ряде других опухолевых заболеваний. Применение блеомицина ограничивают его токсическое действие на легкие, кожные поражения, диспепсические явления. На кроветворение блеомицин влияет в относительно небольшой степени.

К антибиотикам с противоопухолевой активностью относятся также брунеомицин (руфокромомицин, стрептонигрин), митомицин.

СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Выраженной антимитотической активностью обладает колхамин - алкалоид безвременника великолепного

(Colchicum speciosum Stev.) и безвременника осеннего (Colchicum autumnale L.).

•Колхамин (демеколцин, омаин) иногда применяют местно в мазях при раке кожи (без

метастазов). При этом злокачественные клетки погибают, а нормальные клетки эпителия практически не повреждаются. Однако во время лечения может возникать раздражающий эффект (гиперемия, отек, боль), что заставляет делать перерывы в лечении. После отторжения некротических масс заживление раны происходит с хорошим косметическим эффектом.

При резорбтивном действии колхамин довольно сильно угнетает кроветворение, вызывает диарею, выпадение волос.

Противоопухолевая активность обнаружена также у алкалоидов растения барвинок розовый (Vinca rosea L.) винбластина, винкристина и полусинтетического алкалоида винорельбина. Они оказывают антимитотическое действие и, подобно колхамину, блокируют митоз в стадии метафазы.

Винбластин (розевин) рекомендуют при генерализованных формах лимфогранулематоза и при хорионэпителиоме. Кроме того, он, как и винкристин, широко используется в комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний. Вводят препарат внутривенно.

128

Токсическое влияние винбластина характеризуется угнетением кроветворения, диспепсическими явлениями, болями в животе. Препарат обладает выраженным раздражающим эффектом и может быть причиной флебитов.

Другой алкалоид барвинка розового - винкристин - применяется в качестве одного из компонентов комплексной терапии острого лейкоза, а также других гемобластозов и истинных опухолей. Вводят препарат внутривенно.

Токсическое действие винкристина проявляется по-разному. Практически мало угнетая кроветворение, он может приводить к неврологическим нарушениям (атаксии, нарушению нервно-мышечной передачи, невралгии, парестезии), поражению почек (полиурии, дизурии) и др.

Винорельбин используют при раке молочной железы и немелкоклеточном раке легких.

К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин (смесь веществ из корней подофилла щитовидного - Podophyllum peltatum L.). Он является одним из средств, применяемых местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина - эпиподофиллотоксины. К ним относятся тенипозид (вумон) и этопозид (вепезид). Этопозид оказался эффективным при мелкоклеточном раке легкого, опухоли Юинга, а тенипозид - при гемобластозах.

К препаратам растительного происхождения относятся также алкалоиды тисового дерева (Taxus brevifolia, Taxus baccata) таксаны [паклитаксел (таксол) и др.], обладающие антимитотической активностью. Применяют их при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легкого и эпителиальных опухолях головы и шеи.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И АНТАГОНИСТЫ ГОРМОНОВ Из гормональных препаратов для лечения опухолей используют в основном следующие группы веществ:

•андрогены - тестостерона пропионат, тестэнат и др.;

•эстрогены - диэтилстильбестрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол и др.;

•кортикостероиды - преднизолон, дексаметазон, триамцинолон.

Основной принцип их действия заключается в том, что они тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке. Очевидно, в определенной степени происходит восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток.

Андрогены применяли при раке молочной железы. Их назначали женщинам с сохраненным менструальным циклом и в случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Положительная роль андрогенов при раке молочной железы заключается в подавлении продукции эстрогенов.

При применении больших доз андрогенов могут возникать вирилизация (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице и теле), головокружение, тошнота и другие нежелательные эффекты.

Эстрогены нашли широкое применение при раке предстательной железы. В данном случае необходимо подавить продукцию естественных андрогенных гормонов.

•Одним из препаратов, используемых при раке предстательной железы, является фосфэстрол

(хонван) - натриевая соль дифосфорного эфира диэтилстильбэстрола.

Высказывается предположение, что под влиянием кислой фосфатазы опухолевых клеток в них из фосфэстрола высвобождается активный эстроген - диэтилстильбэстрол.

Фосфэстрол отличается более быстрым эффектом и меньшей токсичностью, чем диэтилстильбэстрол. Вводят препарат внутривенно и внутрь. Он может вызывать тошноту, рвоту, кожный зуд, геморрагические явления, феминизацию.

Применение фосфэстрола и других эстрогенов при раке предстательной железы приводит к улучшению состояния у большинства больных. Однако через 1- 2 года после начала лечения опухолевые клетки теряют чувствительность к вводимым препаратам.

При раке матки (эндометрия) применяют гестагены (медроксипрогестерона ацетат и др.), которые могут приводить к регрессии опухоли у значительного числа больных.

Обычно терапию половыми гормонами сочетают с хирургическим и лучевым методами лечения. Противоопухолевой активностью обладают синтетические агонисты гормона, высвобождающего гонадотропные гормоны. К ним относятся лейпрорелин (лейпролид), гозерелин и др. При систематическом введении (или в виде «депо»- препаратов) они уменьшают секрецию гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов). Применяются при раке предстательной железы.

Что касается глюкокортикоидов и препаратов АКТГ, то их в основном используют в комплексной терапии острых лейкозов у детей, а также при лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме.

Важным направлением является создание антагонистов гормонов. К ним относятся антиэстрогенные средства. Они специфически связываются с эстрогенными рецепторами опухолей молочной железы и устраняют стимулирующее влияние на их рост эндогенных эстрогенов. Чем больше в опухоли эстрогенных рецепторов, тем благоприятнее результат.

129

Антиэстрогеном является антагонист-агонист тамоксифена цитрат. Относится он к синтетическим препаратам нестероидной структуры. Тамоксифен эффективен при энтеральном применении. В организме интенсивно метаболизируется. Один из установленных метаболитов по антиэстрогенной активности превосходит тамоксифен. Выделяются продукты превращения тамоксифена главным образом кишечником. Применяют препарат при эстрогензависимых опухолях молочной железы, особенно у женщин в менопаузе. Тамоксифен в терапевтических дозах переносится относительно хорошо. Может вызывать различные побочные эффекты. Наиболее типичны вагинальные кровотечения, покраснение кожи с ощущением жара, тошнота, рвота. Описаны отдельные случаи дерматитов, тромбоцитопении, лейкопении и др.

Одна из возможностей уменьшения стимулирующего эффекта эстрогенов на рост ряда опухолей заключается в подавлении биосинтеза этих гормонов с помощью ингибиторов ароматазы. В постменопаузальном периоде эстрогены образуются из андрогенов, синтезируемых в коре надпочечников и в других тканях. Регулируется этот процесс преимущественно ферментом ароматазой. Показано, что ее ингибирование уменьшает образование эстрогенов и задерживает развитие эстрогензависимых опухолей. К числу препаратов, действующих по такому принципу, относится летрозол (фемара). Он является нестероидным соединением (производное триазола). Избирательно ингибирует ароматазу. На синтез глюкокортикоидов не влияет. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Применяют препарат при раке молочной железы в постменопаузальном периоде.

Из побочных эффектов отмечаются головная боль, головокружение, диспепсические явления, кожная сыпь, повышение массы тела, вагинальные кровянистые выделения, общая слабость и др.

Имеется и ряд других препаратов этого типа, например аминоглутетимид (неизбирательный ингибитор ароматазы; нарушает также синтез минерало- и глюкокортикоидов), анастрозол (нестероидный избирательный ингибитор ароматазы).

Созданы и антиандрогенные средства. Одним из блокаторов андрогенных рецепторов является флутамид (флуцином). По структуре он относится к производным фенилпропанамида, т.е. является нестероидным соединением. Механизм его действия связан с торможением транспорта и(или) связывания дигидротестостерона с рецепторами в ядрах клеток органа-«мишени» (предстательной железы). Это задерживает рост опухоли предстательной железы.

Препарат вводят внутрь. Он хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Активно метаболизируется в печени. t1/2 ~ 5-6 ч. Флутамид и его метаболиты выводятся почками. Основное применение - рак предстательной железы. Препарат обладает высокой эффективностью и у большинства больных дает длительную ремиссию. Переносится хорошо. При длительном его применении возможны гинекомастия, боли в области грудных желез. Либидо и половая потенция обычно не страдают. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (могут развиться отеки). Иногда отмечается гиперчувствительность к флутамиду, что ограничивает его применение. К этой же группе веществ относится стероидное соединение ципротерона ацетат (андрокур).

ФЕРМЕНТЫ

Было установлено, что ряд опухолевых клеток не синтезирует L-аспарагин, который необходим для синтеза ДНК и РНК. В связи с этим возникла возможность искусственно ограничить поступление в опухоли указанной аминокислоты. Последнее достигается введением фермента L-аспарагиназы, которую применяют при лечении острой лимфобластной лейкемии. Ремиссия продолжается несколько месяцев. Из побочных эффектов отмечены нарушения со стороны функции печени, угнетение синтеза фибриногена, аллергические реакции.

ЦИТОКИНЫ Ряд цитокинов используется при лечении опухолевых заболеваний. Одной из эффективных групп цитокинов

являются интерфероны, обладающие иммуностимулирующим, антипролиферативным и противовирусным эффектами. В медицинской практике в комплексной терапии некоторых опухолей применяется рекомбинантный человеческий интерферон-α. Он активирует макрофаги, Т-лимфоциты и клетки-киллеры. Оказывает благоприятное действие при ряде опухолевых заболеваний (при хронической миелоидной лейкемии, саркоме Капоши и др.). Вводят препарат парентерально. Из побочных эффектов отмечаются лихорадка, головная боль, миалгия, артралгия, диспепсические явления, угнетение кроветворения, нарушение функций ЦНС, дисфункция щитовидной железы, нефрит и др.

Противоопухолевая активность отмечена также у интерлейкина-2 (пролейкин). Он стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток, а также активирует макрофаги, усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и повышает активность клеток-киллеров. Получают препарат методом генной инженерии. Вводят парентерально. Интерлейкин-2 может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов (выраженную гипотензию, отек легких, угнетение кроветворения, нефротоксическое действие, неблагоприятное влияние на ЦНС, аллергические реакции и др.).

Как уже отмечалось, колониестимулирующие факторы, являющиеся цитокинами, применяются при угнетении кроветворения, вызванного противобластомными средствами.

130