3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

1.бактерицидный

2.бактериостатический

19.Укажите правильный ответ. При лечении левомицетином противопоказано употребление:

1.молока

2.лекарственных препаратов, содержащих ионы металлов

3.этанола

4.щелочного питья

20.Укажите соответствие:

Д) амикацин Е) стрептомицин

22.Найдите ошибки. Полусинтетические антибиотики - тетрациклины:

1.Метациклин

2.Миноциклин

3.Доксициклин

4.Окситетрациклин

5.Клиндамицин

23.Установите соответствие:

24.Укажите правильный ответ. Механизм действия пенициллинов:

1.нарушают синтез белка на уровне рибосом

2.нарушают синтез микробной клеточной стенки из пептидогликана

3.нарушают проницаемость клеточной мембраны.

371

25.Укажите правильные ответы. Антибиотики - макролиды:

1.эритромицин

2.ампициллин

3.оксациллин

4.диклоксациллин

5.олеандомицина фосфат

6.кларитромицин (клацид)

7.азитромицин (сумамед)

8.мидекамицина ацетат (макропен)

9.рокситромицин (рулид)

26.Задача. Больному ревматическим артритом, лечившемуся ранее препаратами пенициллина пролонгированного действия при обострении заболевания повторили введение бициллина. Вскоре после инъекции появились признаки удушья, сердцебиение, падение артериального давления.

А. Причина описанных осложнений? Б. Меры их устранения?

27.Укажите ошибки. Полусинтетические пенициллины:

1.феноксиметилпенициллин

2.бициллин - 5

3.ампициллин

4.оксациллин

5.амоксициллин

6.диклоксациллин

7.карбенициллин

8.азлоциллин

9.пиперациллин.

28.Укажите правильный ответ. Механизм действия антибиотиков - макроли-

дов:

1.нарушают синтез РНК.

2.блокируют синтез белка на уровне рибосом.

3.нарушают проницаемость клеточной стенки.

29.Установите соответствие:

30.Укажите правильный ответ. Механизм действия цефалоспоринов:

1.блокируют синтез белка на уровне рибосом

2.нарушают синтез РНК

3.нарушают синтез микробной стенки

372

31.Укажите правильный ответ. Для ампициллина характерно:

1.широкий спектр действия

2.устойчив к пенициллиназе

3.спектр действия одинаков с бензилпенициллином

4.разрушается в желудке.

32.Установите соответствие:

33.Задача. Больному ребенку с гнойным отитом вводили бензилпенициллин по 200.000 ЕД 4 раза в сутки. Наступившее после первых инъекций улучшение оказалось кратковременным. На третьи сутки температура повысилась, усилилась болезненность

взоне поражения. Посев гнойного отделяемого показал, что возбудителем отита является стафилококк нечувствительный к пенициллину.

А). Причина резистентности стафилококка?

Б). Какие антибиотики группы пенициллина и других групп можно использовать в данной ситуации?

34.Укажите ошибки. С учетом спектра активности, бензилпенициллин исполь-

зуют при:

1.туберкулезе

2.сифилисе

3.эпидемическом менингите

4.риккетсиозах

5.крупозной пневмонии

6.газовой гангрене

7.сибирской язве

8.дифтерии

9.дизентерии

10.инфекциях, вызванных стрептококком.

35.Укажите правильные ответы. Для бензилпенициллина характерно:

1.механизм действия бактериостатический

2.механизм действия бактерицидный

3.продолжительность действия 3 - 4 часа

4.продолжительность действия 6-8 часов

5.продолжительность действия 12 часов

6.кислотоустойчив

7.разрушается пенициллиназой.

36. Укажите правильные ответы. Для полусинтетических макролидов харак-

терно:

1.по спектру действия аналогичны бензилпенициллину

2.имеют широкий спектр действия

3.спектр действия включает действие на риккетсии, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы.

4.кислотоустойчивы

373

5.вводятся парентерально

6.действуют бактериостатически.

37.Полусинтетический препарат группы аминопенициллинов (аналог ампициллина), широко применяемый для лечения язвенной болезни желудка с целью иррадика-

ции Н. pilori называется, ________________.(впишите по-русски название препарата)

38.Укажите правильные ответы. Кислотоустойчивыми пенициллинами явля-

ются:

1.бензилпенициллин

2.ампициллин

3.карбенициллин

4.оксациллин

5.феноксиметилпенициллин

6.бициллин-1

39.Укажите правильные ответы. Антибиотики, вызывающие дисбактериоз:

1.левомицетин

2.окситетрациклин

3.тобрамицин

4.эритромицин

5.метациклин

40.Укажите правильные ответы. Полимиксин М сульфат:

1.является циклическим полипептидом

2.назначается только парентерально

3.назначается энтерально и местно

4.угнетает синтез белка микроорганизма

5.повреждает цитоплазматическую мембрану

6.оказывает нефротоксическое действие

7.действует на грамотрицательные бактерии

16 Синтетические противомикробные

средства (сульфаниламиды, хинолоны, нитрофураны и др.)

16.1. Сульфаниламиды

Первые химиотерапевтические антибактериальные средства широкого спектра действия, которые нашли применение в практической медицине. Химически они являются производными сульфаниламида (амида сульфаниловой кислоты).

Сульфаниламиды обладают бактериостатическим эффектом (рис. 27). Являясь по химической структуре аналогами ПАБК, они конкурентно ингибируют бактериальный фермент, ответственный за синтез ДГФ кислоты - предшественника фолиевой кислоты, которая является важнейшим метаболитом микробной клетки, фактором жизнедеятельности микроорганизмов – нарушается образование ТГФК, необходимой для синтеза ДНК и РНК микроба.

В средах, содержащих большое количество ПАБК (гной или продукты распада тканей), антимикробное действие СФ-амидов значительно ослабляется.

Эффект препаратов для местного применения, содержащие сереб-

ро (сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра) сохраняется в присутствии гноя и некротизированной ткани. В результате диссоциации, ионы серебра медленно высвобождаются, оказывая бактерицидное действие (за счет связывания с ДНК), которое не зависит от концентрации ПАБК в месте применения

375

Рис. 27. К механизму действия синтетических противомикробных средств.

Классификация сульфаниламидов

Спектр действия:

I. Высокочувствительные микроорганизмы:

микробы: стрептококк, стафилококк, пневмококк, менингококк, гонококк, кишечная палочка, сальмонеллы, холерный вибрион, возбудители сибирской язвы, шигеллы (дизентерия).

крупные вирусы: возбудители трахомы, пситтакоза, орнитоза, лимфогранулематоза.

хламидии.

простейшие: плазмодии малярии, токсоплазмы.

II. Умеренно чувствительные микроорганизмы:

микробы: энтерококки, стрептококк зеленящий, дифтерийная палочка, клостридии (возбудители туляремии), бруцеллы, микобактеры лепры.

простейшие: лейшмании.

III. Устойчивые:

•сальмонеллы (некоторые виды).

•палочки: синегнойная, коклюшная и дифтерийная.

•микобактерии туберкулеза.

•спирохеты, лептоспиры, вирусы.

Фармакокинетика. СФ хорошо всасываются в ЖКТ (70-100%), особенно при приеме натощак в измельченном виде. Всасывание сульфаниламидов из кишечника у детей младшего возраста происходит так же, как у взрослых, путем диффузии.

Хорошо распределяются в организме, проникают ч/з ГЭБ (особенно сульфазин). Все сульфаниламиды хорошо проникают через плаценту, поэтому существует опасность тератогенного действия.

В плазме крови сульфаниламиды могут в значительной степени связываться с белками. В большей степени связываются сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия. При этом они препятствуют образованию комплексов белков плазмы крови с другими лекарственными

377

и эндогенными веществами, например, с билирубином. Это представляет большую опасность для новорожденных младенцев, так как может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. В свою очередь, связыванию с белками сульфаниламидов могут помешать салицилаты, бутадион, амидопирин и другие средства, что приводит к увеличению свободной фракции и опасности усиления токсических эффектов сульфаниламидов.

Основной путь метаболизма N - ацетилирование в печени. Степень ацетилирования у разных детей неодинакова и зависит от генетически обусловленной активности N-ацетилазы («быстрые» и «медленные» ацетиляторы). Продукты метаболизма лишены антибактериальной активности, но обладают повышенной токсичностью.

У маленьких детей возможно чрезмерное накопление сульфаниламидов в организме, это увеличивает вероятность возникновения побочных реакций, даже если применяются небольшие дозировки. Курс лечения сульфаниламидами, особенно у детей первого года жизни, не должен превышать 7-10 дней.

Выделение из организма у новорожденных может происходить в 2- 3 раза дольше, чем у взрослых, в связи с недостаточностью фильтрационной способности почек. Ускорить выведение сульфаниламидов из организма можно подщелачиванием мочи.

Характеристика препаратов

СФ-амиды назначают детям, у которых антибиотики противопоказаны в силу ряда причин (тяжелые осложнения на введение антибиотиков, при заболеваниях, вызванных возбудителями, устойчивыми к антибиотикам).

В педиатрии чаще всего используют препараты короткого и длительного действия, а также комбинированные препараты (бактрим и др.).

Стрептоцид применяют в детской практике ограниченно (после года), главным образом местно в виде мазей, паст, присыпок, полосканий.

Сульфацил-натрия (альбуцид) хорошо растворяется воде. В виде 1030% раствора глазных капель применяется при конъюнктивитах микробной этиологии и профилактике гонобленореи новорожденных.

Сульфадиметоксин может использоваться для лечения малярии, особенно эффективны его комбинации с хлоридином и бигумалем. Такое комбинирование позволяет значительно уменьшить суммарную дозу каждого из средств. Сульфадиметоксин, а также сульфапиридазин не рекомендуются роженицам и детям до 3 мес. жизни.

Салазопиридазин. Сульфасалазин. Соединения сульфаниламидов с

5- аминосалициловой кислотой. За счет высвобождения салициловой кислоты оказывают и противовоспалительное действие. Применяются при неспецифическом язвенном колите и ревматоидном артрите.

«Ко-тримоксазол» (бактрим, бисептол, ориприм, септрим). Комбиниро-

ванный препарат сульфаметоксазола и триметоприма – 5:1. По эффективности не уступают антибиотикам. Могут применяться для поддерживаю-

378

щей терапии после острой фазы менингитов у новорожденных. Однако необходимо учитывать возможность нарушения гемопоэза у детей. Эти препараты также обладают тератогенными свойствами.

Устойчивость к препарату развивается медленно. Триметоприм - антиметаболит с бактериостатическим и бактерицидным действием, в 50-100 раз активнее сульфаниламидов. Сульфаметоксазол конкурентно замещает ПАБК и препятствует образованию дигидрофолиевой кислоты. Триметоприм, в свою очередь, блокирует следующий этап метаболизма фолиевой кислоты, нарушая образование тетрагидрофолиевой кислоты (рис. 22).

Практически полностью (90-100 %) всасывается в ЖКТ. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек. Создает высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, внутреннем ухе, моче, предстательной железе. Связывается с белками плазмы на 60%. Продолжительность эффекта 6-8 ч.

Показания к применению бисептола:

1.заболевания ВДП (кроме тонзиллофарингита);

2.инфекции МВП (острый цистит, хронический рецидивирующий цистит,

пиелонефрит);

3.инфекции ЖВП;

4.кишечные инфекции (сальмонеллез, шигеллез, диарея путешественни-

ков);

5.стафиллококковые инфекции;

6.токсоплазмоз;

7.бруцеллез;

8.препарат резерва для лечения хламидиоза и гонореи.

Вбольшинстве случаев назначают по 5-6 мг/кг/сутки в 2 приема. Продолжительность курса 7 -14 дней.

Эффективность «Бисептола» снижается при одновременном применении поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту, а так же введении

впищевой рацион капусты, шпината, моркови, помидоров, бобовых.

Побочное действие сульфаниламидов

1. Диспепсические расстройства (анорексия, диарея, псевдомембранозный колит).

2. Аллергические реакции (сыпь, кожный зуд), перекрестный ха-

рактер (чаще при применении сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия):

а) синдром Стивенса-Джонсона (дерматоз с полиморфными высыпаниями на коже и слизистых, часто с геморрагическим содержимым);

б) синдром Лайелла (эпидермальный токсический дерматоз с некролизом поверхностных слоев кожи и слизистых с образованием крупных вялых пузырей; дает тяжелую интоксикацию и высокую летальностьдо 50%).

3.Кристаллурия (особенно в кислой среде) и гематурия.

4.Гемолитическая (дефицит Г6-фосфатДГ) и гипопластическая

анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

379

5.Высок риск развития ядерной желтухи, что связано с низкими концентрациями альбуминов в сыворотке у новорожденных детей.

6.Гепатотоксическое действие.

7.Фотосенсибилизация (повышенная чувствительность кожи к солнцу)

8.ЦНС: головная боль, вялость, спутанность сознания, дезориентация, эйфория, галлюцинации, депрессия.

9.Гипогликемия.

Противопоказания:

1.носовые кровотечения, часто сопровождающие ОРЗ;

2.нарушения функции почек и печени;

3.беременность (табл. 49);

4.случаи аллергии на аспирин, НПВС, фуросемид, тиазидные диуре-

тики, производные сульфонилмочевины (у большинства детей имеются аллер-

гические и иммунологические проблемы); 5. дети до 2 мес. (за исключением кроме детей, родившихся у ВИЧ-

инфицированных матерей и врожденного токсоплазмоза); 6. гипербилирубинемия новорожденных (конкуренция СФ-амидов и бил-

лирубина за связывание с белками плазмы).

Лекарственные взаимодействия СФ-амидов:

1.СФ-амиды могут усиливать эффект и токсическое действие не-

прямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона), противо-

судорожных средств (производные гидантоина), пероральных противодиа-

бетических средств и метотрексата вследствие вытеснения их из связи

сбелками и/или ослабления их метаболизма.

2.При сочетании с сульфаниламидами возможно ослабление эф-

фекта эстрогенсодержащих контрацептивных средств и возрастание частоты маточных кровотечений.

3.Фенилбутазон (бутадион), салицилаты и индометацин могут вытеснять сульфаниламиды из связи с белками плазмы, увеличивая их концентрацию в крови.

4.Ослабляется бактерицидный эффект СФ – амидов при сочетании

спенициллинами.

16.2. Хинолоны. Фторхинолоны

Практическое значение противомикробных средств данной группы определяется тем, что они эффективны при заболеваниях, возбудителями которых утрачена чувствительность к антибиотикам и сульфаниламидам.

В последние годы достаточно надежными и эффективными зарекомендовали себя новые синтетические антимикробные препараты – фторхинолоны с принципиально отличным от существующих антибиотиков механизмом антимикробного действия (рис. 22): ингибирование ДНК – гиразы и топоизомеразы IV микробной клетки и нарушением биосинтеза ДНК, а также оптимальными фармакокинетическими характеристиками.

380