3 курс / Фармакология / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 515

Эфавиренз не следует принимать с жирной пищей, так как при этом снижается его всасывание.

Источники информации в интернете (США): http://hiv.net/link.php?id=88

Литература

1.Aarnoutse RE, Brinkman K, Benetucci J, et al. Pharmacokinetics of indinavir/ritonavir (800/100 mg twice a day) combined with efavirenz in HIV-infected patients. AIDS 2004; 18: 565-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15090812

2.Boffito M, Rossati A, Reynolds HE, et al. Undefined duration of opiate withdrawal induced by efavirenz in drug users with hiv infection and undergoing chronic methadone treatment. AIDS Res Hum Retroviruses 2002; 18: 341-2.

3.Boyd MA, Aarnoutse RE, Ruxrungtham K, et al. Pharmacokinetics of indinavir/ritonavir (800/100 mg) in combination with efavirenz (600 mg) in HIV-1-infected subjects. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34: 134-9. http://amedeo.com/lit.php?id=14526202

4.Casado JL, Moreno A, Hertogs K, Dronda F, Moreno S. Extent and importance of cross-resistance to efavirenz after nevirapine failure. AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18: 771-5. http://amedeo.com/lit.php?id=12167268

5.Clotet B. Quality of life, emotional status, and adherence of HIV-1-infected patients treated with efavirenz versus protease inhibitorcontaining regimens. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 244-53. http://amedeo.com/lit.php?id=11873073

6.DiCenzo R, Forrest A, Squires KE, et al. Indinavir, efavirenz, and abacavir pharmacokinetics in HIV-infected subjects. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 1929-35. http://amedeo.com/lit.php?id=12760869

7.Estrada V, De Villar NG, Larrad MT, et al. Long-term metabolic consequences of switching from protease inhibitors to efavirenz in therapy for HIV-infected patients with lipoatrophy. Clin Infect Dis 2002, 35: 69-76. http://amedeo.com/lit.php?id=12060877

8.Fraaij PL, Neubert J, Bergshoeff AS, et al. Safety and efficacy of a NRTI-sparing HAART regimen of efavirenz and lopinavir/ritonavir in HIV-1-infected children. Antivir Ther 2004; 9: 297-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15134193

9.Fundaro C, Genovese O, Rendeli C, Tamburrini E, Salvaggio E. Myelomeningocele in a child with intrauterine exposure to efavirenz. AIDS 2002, 16: 299-300.

10.Gallego L, Barreiro P, del Rio R, et al. Analyzing sleep abnormalities in HIV-infected patients treated with Efavirenz. Clin Infect Dis 2004; 38: 430-2. Epub 2004 Jan 09. http://amedeo.com/lit.php?id=14727217

11.Ghosn J, Chaix ML, Peytavin G, Rey E, Bresson JL, Goujard C et al. Penetration of enfuvirtide, tenofovir, efavirenz, and protease inhibitors in the genital tract of HIV-1-infected men. AIDS 2004; 18: 1958-61. http://amedeo.com/lit.php?id=15353984

12.Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, Lustgarten S, Squires KE, Meyer WA 3rd et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenzcontaining regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2004; 350: 1850-61. http://amedeo.com/lit.php?id=15115831

13.Hsu A, Isaacson J, Brun S, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of lopinavir-ritonavir in combination with efavirenz and two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in extensively pretreated HIV-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 350-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12499212

14.Manfredi R, Calza L, Chiodo F. Efavirenz versus nevirapine in current clinical practice: a prospective, open-label observational study. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35: 492-502. http://amedeo.com/lit.php?id=15021314

15.Martinez E, Arnaiz JA, Podzamczer D, al. Substitution of nevirapine, efavirenz, or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Engl J Med 2003; 349: 1036-46. http://amedeo.com/lit.php?id=12968087

16.McComsey G, Bhumbra N, Ma JF, Rathore M, Alvarez A. Impact of protease inhibitor substitution with efavirenz in HIV-infected children: results of the First Pediatric Switch Study. Pediatrics 2003; 111: e275-81. http://amedeo.com/lit.php?id=12612284

17.Mira JA, Lozano F, Santos J, et al. Gynaecomastia in HIV-infected men on highly active antiretroviral therapy: association with efavirenz and didanosine treatment. Antivir Ther 2004; 9: 511-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15456082

18.Parienti JJ, Massari V, Descamps D, et al. Predictors of virologic failure and resistance in HIV-infected patients treated with nevirapineor efavirenz-based antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004; 38: 1311-6. Epub 2004 Apr 14. http://amedeo.com/lit.php?id=15127346

19.Shulman NS, Bosch RJ, Mellors JW, Albrecht MA, Katzenstein DA. Genetic correlates of efavirenz hypersusceptibility. AIDS 2004; 18: 1781-5. http://amedeo.com/lit.php?id=15316338

20.Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med 1999, 341:1865-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10601505

21.van Leth F, Conway B, Laplume H, et al. Quality of life in patients treated with first-line antiretroviral therapy containing nevirapine and/or efavirenz. Antivir Ther 2004; 9: 721-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15535409

22.van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial, the 2NN Study. Lancet 2004; 363: 1253-63. http://amedeo.com/lit.php?id=15094269

23.Winston A, Pozniak A, Smith N, et al. Dose escalation or immediate full dose when switching from efavirenz to nevirapine-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected individuals? AIDS 2004; 18: 572-4. http://amedeo.com/lit.php?id=15090815

Калетра® — см. Лопинавир.

Келикс® — см. Доксорубицин, липосомный.

516 Лекарственные взаимодействия

29. Лекарственные взаимодействия

Лиони Мимкин, Лаура Дикинсон

Существует два вида лекарственных взаимодействий — фармакодинамические и фармакокинетические. В результате фармакодинамических взаимодействий могут усиливаться или ослабевать фармакологические эффекты препаратов. Кроме того, могут усиливаться и побочные эффекты.

Фармакокинетические взаимодействия выражаются в существенных изменениях концентрации препаратов в плазме. Причиной изменений концентрации могут быть нарушения всасывания, транспорта, метаболизма и выведения препарата. При лечении ВИЧ-инфекции большое число лекарственных взаимодействий обусловлено изменениями транспорта P-гликопротеидом, а также нарушениями метаболизма в системе цитохрома P450 (Piscitelli, 2001).

Механизм метаболических лекарственных взаимодействий

Система цитохрома P450 состоит из множества изоферментов. Почти каждый второй препарат, включая ингибиторы протеазы и ННИОТ, является субстратом фермента CYP3A4. CYP3A4 находится в печени и энтероцитах ЖКТ, поэтому метаболизм препаратов начинается уже в кишечнике.

На скорость метаболизма может влиять генетический полиморфизм ферментов. Так, отсутствие фермента или его меньшая активность продлевают действие препарата в организме.

Препараты, которые инактивируются ферментами P450, могут влиять на фармакокинетику тремя путями: конкурируя за фермент в качестве субстрата, ингибируя или индуцируя фермент. Некоторые препараты сочетают все эти три процесса, например, ритонавир, эфавиренз и нелфинавир. Какой процесс будет преобладать, зависит от конкретной комбинации препаратов.

Субстрат

На сывороточную концентрацию препаратов, которые являются субстратами ферментов P450, влияют препараты, которые ингибируют или индуцируют их пути метаболизма.

Ингибиторы

Многие ингибиторы подавляют активность ферментов P450 необратимо. Метаболизм возвращается к норме только после удаления ингибитора и образования новых ферментов.

Пример: ИП являются ингибиторами CYP3A4 и ингибируют метаболизм антагонистов кальция, в котором участвует CYP3A4.

К клинически значимым ингибиторам CYP3A4 относятся ИП, противогрибковые средства — производные имидазола, макролиды, нефазодон и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Все эти препараты могут подавлять метаболизм субстратов CYP3A4 (в частности, производных имидазола, антагонистов кальция, иммунодепрессантов, гиполипидемических средств, пероральных контрацептивов). Ингибирование ферментов может привести к дозозависимому повышению концентрации препарата в плазме в течение нескольких минут или часов и вызвать токсические реакции. При этом препараты с длинным периодом полувыведения или узким терапевтическим диапазоном могут вызвать тяжелые побочные эффекты.

Кроме того, два препарата могут обратимо ингибировать метаболизм друг друга, если они конкурируют за один и тот же фермент.

Пример: циклоспорин и ИП конкурируют за CYP3A4.

Индукторы

Индукторы усиливают образование ферментов и ускоряют метаболизм их субстратов. Это приводит к тому, что концентрация субстратов в плазме снижается и становится ниже терапевтического уровня. При ВИЧ-инфекции это особенно опасно, так как снижается подавление вируса и возникает риск лекарственной устойчивости. К индукторам CYP3A4 относятся карбамазепин, фенитоин, рифабутин, рифампицин и препараты зверобоя. Обычно максимальная индукция достигается через 1-2 недели приема препарата.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 517

После отмены индуктора эффект сохраняется от нескольких дней до нескольких недель, пока количество ферментов не вернется к норме (Haefeli, 2000).

Конкуреннция за фермент

MetabolitesМетаболиты

Рисунок 1. Метаболизм субстратов CYP450.

Важные лекарственные взаимодействия

НИОТ

Выведение

Тенофовир выводится в основном почками путем клубочковой фильтрации и активного канальцевого транспорта. За выведение с тенофовиром могут конкурировать препараты, которые выводятся теми же путями, например, цидофовир, валганцикловир и ганцикловир. У пациентов, которые получают нефротоксичные препараты, нужно тщательно следить за сывороточным уровнем креатинина и фосфата. Возможны дозозависимые токсические реакции.

Наблюдались случаи вирусологической неэффективности лечения у больных с высокой вирусной нагрузкой и низким числом лимфоцитов CD4, которые получали комбинацию диданозина и тенофовира. Однако, чтобы сделать окончательные выводы об этой комбинации, нужны дополнительные исследования. Хорошо известно, что на фоне тенофовира концентрация диданозина в плазме повышается, поэтому рекомендуется снижать дозу диданозина до 250 мг 1 раз в сутки. Больных следует тщательно наблюдать на предмет побочных эффектов диданозина, в частности панкреатита и нейропатии (Piscitelli, 2001).

Рекомендация: комбинацию тенофовира (300 мг) и диданозина (250 мг) можно принимать с пищей

(Kearney, 2001).

Кроме того, у больных с почечной недостаточностью, которые принимают аллопуринол, выявлено повышение концентрации диданозина.

Внутриклеточное фосфорилирование

В исследованиях in vitro обнаружены лекарственные взаимодействия рибавирина с зидовудином, ставудином и диданозином, обусловленные внутриклеточным фосфорилированием. На фоне рибавирина концентрации зидовудина и активных метаболитов ставудина снижались, а активных метаболитов диданозина повышались. В базе данных FDA о побочных эффектах лекарственных средств зарегистрировано 24 случая, когда в среднем через месяц лечения этими препаратами у больных развились токсические симптомы (панкреатит, нейропатия, клинически выраженные гиперлактатемия и лактацидоз) (сообщение FDA). Эти симптомы описаны также при сочетании зидовудина и диданозина (Piscitelli, 2001).

Фармакодинамические взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия играют важную роль при использовании НИОТ, так как усиливают побочные эффекты. Препараты, которые повышают токсичность НИОТ, перечислены в табл. 1.

518 Лекарственные взаимодействия

Таблица 1. Суммирующиеся токсические эффекты НИОТ

(данные Министерства здравоохранения и социальных служб США, DHHS Guidelines, 2005)

ННИОТ

Эфавиренз и невирапин являются индукторами CYP3A4, поэтому другие препараты, которые инактивируются этим ферментом, на фоне эфавиренза и невирапина инактивируются быстрее. Кроме того, in vitro обнаружен ингибиторный эффект эфавиренза.

На фоне ННИОТ концентрации некоторых ИП снижаются, поэтому дозы этих ИП рекомендуется увеличивать. Так, дозу лопинавира/ритонавира рекомендуется повышать с 400/100 мг 2 раза в сутки до 533/133 мг 2 раза в сутки, а дозу атазанавира с 300/100 мг 1 раз в сутки до 400/100 мг 1 раз в сутки. Дозы других ИП, усиленных ритонавиром, а также не усиленного нелфинавира повышать не надо (Clinical Pharmacology Database, 2004).

Ингибиторы протеазы

Препараты этой группы ингибируют фермент CYP3A4, причем ритонавир и лопинавир/ритонавир — значительно, а другие ИП — слабее (Tseng, 1999). Сильное ингибиторное действие ритонавира было использовано для клинических целей. Низкие дозы ритонавира улучшают фармакокинетику других ИП и позволяют принимать препараты 2 или 1 раз в сутки. Описано два механизма усиления: замедление выведения (увеличивается период полувыведения — у индинавира, ампренавира и атазанавира) и замедление инактивации препарата (повышение максимальной концентрации препарата в плазме — у саквинавира и лопинавира).

Сочетание двух ИП на фоне низких доз ритонавира позволяет добиться хороших результатов и используется для резервных схем терапии. Однако предсказать результат взаимодействия трудно. Чтобы обеспечить терапевтическую концентрацию препаратов в крови и избежать нежелательных взаимодействий, при лечении двумя ИП нужно проводить мониторинг их сывороточной концентрации (см. раздел о резервных схемах АРТ).

У больных, которые получают усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы, концентрации препаратов, назначаемых для лечения сопутствующих заболеваний, обычно повышаются.

Препараты для лечения сопутствующих заболеваний

Известно, что ИП, ингибируя фермент CYP3A4, повышают сывороточные концентрации других препаратов, в результате чего растут число и тяжесть побочных эффектов. Основные побочные эффекты, обу-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 519

словленные взаимодействиями с ИП, перечислены в табл. 2. Во избежание этих эффектов нужно снижать дозы препаратов, либо выбирать другие препараты, которые имеют низкую аффинность к цитохрому

P450.

Таблица 2. Частые побочные эффекты, вызванные взаимодействиями различных препаратов с ингибиторами протеазы (Dresser, 2000)

Противотуберкулезные средства

Рифампицин является сильным индуктором, поэтому повышает риск вирусологической неэффективности лечения и развития лекарственной устойчивости. Кроме того, в сочетании с ИП рифампицин может вызвать серьезные побочные эффекты. Вместо рифампицина рекомендуется использовать рифабутин в сниженной дозе (150 мг 3 раза в неделю) в комбинации с усиленными ИП (в частности лопинавиром, саквинавиром, ампренавиром, индинавиром) или не усиленными ИП (атазанавиром, нелфинавиром). В комбинации с эфавирензом рекомендуется повышенная доза рифабутина — 450 мг 1 раз в сутки или 600 мг 2-3 раза в неделю (CDC Guidelines, 2004). Подробнее см. раздел о туберкулезе в главе «Оппортунистические инфекции».

Противогрибковые препараты и макролиды

Противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол, флуконазол) и макролиды (эритромицин, кларитромицин) ингибируют CYP3A4 и повышают сывороточную концентрацию ННИОТ и ИП. Однако у флуконазола ингибирующий эффект выражен слабо, и повышение концентраций других препаратов отмечено только в тех случаях, когда доза флуконазола превышала 200 мг/сут. Поскольку у других имидазоловых противогрибковых средств взаимодействия выражены сильнее, флуконазол более предпочтителен в лечении ВИЧ-инфицированных. Кроме того, кетоконазол и итраконазол гепатотоксичны, а для оптимального всасывания требуют кислой среды. При некоторых грибковых инфекциях можно использовать более дорогой препарат каспофунгин, который обладает низкой аффинностью к ферментам P450 и может комбинироваться с противотуберкулезными препаратами.

Азитромицин — макролид с невысокой вероятностью лекарственных взаимодействий с АРВ препаратами за исключением нелфинавира (Piscitelli, 2001).

Метадон

ННИОТ снижают концентрацию метадона в плазме в первые 14 сут лечения, поэтому у больных развивается абстинентный синдром. Дозу метадона нужно повышать по 10 мг за раз. Взаимодействия между метадоном и ИП плохо предсказуемы. Снижение концентрации метадона описано на фоне ритонавира, нелфинавира и лопинавира/ритонавира. Однако снижение концентрации метадона не всегда приводит к абстинентному синдрому. В литературе есть данные о том, что при комбинировании метадона и ампренавира снижались концентрации обоих препаратов; в связи с этим рекомендуется проводить мониторинг сывороточной концентрации ампренавира (Antoniou, 2002).

Фитопрепараты

Для лечения депрессии применяются препараты зверобоя. Их активный компонент — гиперциллин — является сильным индуктором ферментов. По имеющимся данным, препараты зверобоя индуцируют не только CYP3A4, но и P-гликопротеид. На фоне приема зверобоя сывороточные концентрации индинавира снижались на 50% (Piscitelli, 2000), а невирапина — на 35% (de Maat, 2001). В связи с этим препараты зверобоя противопоказаны при лечении ИП и ННИОТ, о чем больных следует предупреждать заранее.

Недостаточные концентрации саквинавира в плазме (при приеме 1200 мг 3 раза в сутки) отмечены также при лечении препаратами чеснока. Аллицин — один из активных компонентов чесночных капсул — снижает минимальную сывороточную концентрацию не усиленного саквинавира на 49%, а AUC — на

520 Лекарственные взаимодействия

51%. После отмены препаратов чеснока в 60-70% случаев концентрации саквинавира вернулись к терапевтическим уровням (Piscitelli, 2002).

Сниженные концентрации индинавира отмечены у 7 больных, получавших не усиленный индинавир и 1000 мг витамина C, при этом минимальная концентрация индинавира снизилась примерно на 32% (Slain, 2003).

В исследованиях in vitro обнаружено индуцирующее действие женьшеня (Henderson, 1999); клинические исследования пока не проводились.

Наркотики и другие психоактивные вещества

Лекарственные взаимодействия с психоактивными веществами имеют особое значение, так как могут угрожать жизни. Однако не удивительно, что данных о таких взаимодействиях немного. Описано несколько смертельных исходов при одновременном приеме ритонавира и метилендиоксиметамфетамина («экстази») , и ритонавира и оксибата натрия (Hales, 2000; Harrington, 1999). Замедленная инактивация амфетаминов, метилендиоксиметамфетамина и фенциклидина может привести к гипотермии, повышению артериального давления, нарушениям ритма сердца, тахикардии и судорогам. Замедленная инактивация кетамина может вызвать угнетение дыхания, галлюцинации и потерю сознания. Повышение сывороточной концентрации ЛСД приводит к галлюцинациям, психозу, возбуждению и нарушениям восприятия, а повышение концентрации оксибата натрия — судорогам, брадикардии, потере сознания и угнетению дыхания. Кокаин в присутствии ННИОТ метаболизируется быстрее, поэтому может накапливаться его гепатотоксичный метаболит норкокаин (Antoniou, 2002). Возможно, риск взаимодействия у марихуаны (тетрагидроканнабинола) ниже (Kosel, 2002). Влияние психотропных веществ на метаболизм АРВ препаратов плохо изучено и требует повышенного внимания. Если больной не может отказаться от психотропных средств, их дозу необходимо снизить вчетверо. Следует отказаться от алкоголя, при посещении дискотек делать перерывы между танцами и пить воду во избежание дегидратации. Необходимо следить за симптомами побочных действий психотропных веществ.

Заключение

Чтобы избежать нежелательных лекарственных взаимодействий, нужно узнать обо всех препаратах, которые принимает пациент (включая фитопрепараты и психотропные вещества). Особое значение имеют индукторы метаболизма (в частности, рифампицин) и ингибиторы (например, кетоконазол), которые могут привести к нежелательным изменениям концентрации АРВ препаратов в плазме. Например ингибиторы могут повысить уровни АРВ препаратов до токсического уровня, а индукторы снизить эту концентрацию настолько, что возникнут условия для развития лекарственной устойчивости. Если четких данных о взаимодействии конкретной пары препаратов нет, можно исходить из теоретических соображений. Важно учитывать обе стороны взаимодействия: АРВ препараты могут влиять на концентрации других препаратов, и наоборот. В некоторых случаях нужно корректировать дозы препаратов. Подробнее о лекарственных взаимодействиях можно узнать на сайте www.hiv-druginteractions.org .

На сывороточные концентрации препаратов может влиять множество различных факторов, в том числе возраст, пол, функциональные возможности печени и генетические особенности. Во многих случаях большое значение имеют мониторинг сывороточной концентрации препарата и индивидуальный подбор дозы.

Литература

1.Antoniou T, Tseng A. Interactions between recreational drugs and antiretroviral agents. Ann Pharmacother 2002; 36: 1598-1613. http://amedeo.com/lit.php?id=12243611

2.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Notice to Readers: Updated guidelines for the use of rifabutin or rifampin for the treatment of tuberculosis among HIV-infected patients taking protease inhibitors or nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. MMWR; 2004; 53: 37. http://amedeo.com/lit.php?id=11795500

3.Clinical Pharmacology database 2004

4.Dresser GK, Spence JD, Bailey DG. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 41-57. http://amedeo.com/lit.php?id=11694539

5.FDA Announcement: New Safety Information for Videx used with Ribavirin. 23/9, 2002. http://www.hivandhepatitis.com/recent/nrtis/010503_c.html

6.Haefeli WE. Individualisierte Arzneimitteltherapie. Therapeutische Umschau 2000; 57: 545-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11036432

7.Hugen PWH, Burger DM, Brinkman K, et al. Carbamazepine-indinavir interaction causes antiretroviral therapy failure. Ann Pharmacother 2000; 34: 465-70. http://amedeo.com/lit.php?id=10772431

8.Kearney BP, Isaacson E, Sayre J et al. Didanosine and tenofovir DF drug-drug interaction: assessment of didanosine dose reduction. 10th CROI 2003. Boston, Abstract 533. http://www.retroconference.org/2003/abstract/abstract.aspx?abstractID=181

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 521

9.Liang D, Breaux K, Rodriguez-Barradas-M et al. Allopurinol increases absorption in HIV-infected patients. 41th ICAAC 2001. Chicago, Abstract 498.

10.Miller LG. Herbal medicinals: selected clinical considerations focusing on known or potential drug-herb interactions. Arch Intern Med 1998; 158: 2200-11. http://amedeo.com/lit.php?id=9818800

11.Piscitelli SP, Gallicano KD. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. N Engl J Med 2001; 344: 984-96. http://amedeo.com/lit.php?id=11274626

12.Tseng AL, Foisy MM. Significant interactions with new antiretrovirals and psychotropic drugs. Ann Pharmacotherapy 1999; 33: 461-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10332538

13.US Department of Health and Human Services (DHHS) and National Institutes of Health (NIH). Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents 2004. http://www.aidsinfo.nih.gov

14.de Maat MM, Hoetelmans RM, Math t RA et al. Drug interaction between St John's wort and nevirapine. AIDS 2001; 15: 420-1. http://amedeo.com/lit.php?id=11273226

15.Piscitelli SC, Burstein AH, Chaitt D et al. Indinavir concentrations and St John's wort. Lancet 2000; 355: 547-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10683007

16.Piscitelli SC, Burstein AH, Welden N et al. The effect of garlic supplements on the pharmacokinetics of saquinavir. Clin Infect Dis 2002; 34: 235-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11740713

17.Henderson GL, Harkey MR, Gershwin ME, Hackman RM, Stern JS, Stresser DM. Effects of ginseng components on c-DNA-expressed cytochromeP450 enzyme catalytic activity. Life Sci 1999; 65: 209-14. http://amedeo.com/lit.php?id=10574228

18.Slain D, Amsden JR, Khakoo RA. et al. Effect of High-Dose Vitamin C on the Steady-State Pharmacokinetics of the Protease Inhibitor Indinavir in Healthy. 43rd ICAAC 2003. Chicago; Abstract A-1610. http://www.thebody.com/confs/icaac2003/helfand1.html

19.Harrington RD, Woodward JA, Hooton TM et al. Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999; 159: 2221-4. http://amedeo.com/lit.php?id=10527300

20.Henry JA, Hill IR. Fatal interaction between ritonavir and MDMA. Lancet. 1998; 352: 1751-2. http://amedeo.com/lit.php?id=9848354

21.Kosel BW, Aweeka FT, Benowitz NL et al. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetic of indinavir and nelfinavir. AIDS 2002; 16: 543-50. http://amedeo.com/lit.php?id=11872997

22.Hales G, Roth N, Smith D. Possible fatal interaction between protease inhibitors and methamphetamine. Antivir Ther. 2000; 5: 19. http://amedeo.com/lit.php?id=10846588

522 Лекарственные взаимодействия

Препараты

Примечание: концентрации препаратов в плазме зависят от многих факторов: расы, функции почек и печени, возраста и пола. В связи с этим некоторые взаимодействия трудно предсказуемы, поэтому во многих случаях рекомендуется проводить мониторинг сывороточной концентрации препарата.

Сокращения, которые используются в таблицах: AUC = площадь под фармакокинетической кривой, ↓↑ = снижение или повышение AUC, МСК = мониторинг сывороточной концентрации препарата.

Абакавир

Зиаген™; абакавир также входит в состав Тризивира™ и Кивексы™. Одобренные дозы: 300 мг 2 раза в сутки или 600 мг 1 раз в сутки.

Метаболизм: препарат инактивируется алькогольдегидрогеназой и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Литература

1.Tseng A. www.tthhivclinic.com, General Hospital, Toronto 2004.

2.Clinical Pharmacology, Gold Standard Multimedia, 2004. http://www.gsm.com

3.McDowell JA, Chittick GE, Pilati-Stevens C, et al. Pharmacokinetic interaction of abacavir and ethanol in HIV-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2000 ; 44: 1686-90. http://www.amedeo.com/lit.php?id=10817729

4.Aptivus™, Boehringer Ingelheim.

Ампренавир

См. фосампренавир.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 523

Атазанавир

Реатаз™.

Одобренные дозы: атазанавир/ритонавир 300/100 мг.

Метаболизм: атазанавир инактивируется в основном CYP3A4 и ингибирует CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2 и УДФ-глюкуронилтрансферазу (УГТ-1A1) (1).