3 курс / Фармакология / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 435

ние болевой и температурной чувствительности по типу носков; при этом проприоцептивная чувствительность обычно остается в норме. Слабость и атрофия собственных мышц стопы выражены незначительно и в целом для этой болезни не типичны. Кисти и пальцы рук поражаются редко.

Поражение бедер и туловища, сильная слабость мышц голеней и снижение проприоцептивной чувствительности для этой нейропатии не характерны. При таких симптомах нужно исключать другие заболевания, например сопутствующую миелопатию. У многих больных с дистальной симметричной сенсорной полинейропатией утрата или нарушение функции малых симпатических и парасимпатических нервных волокон может вызвать ортостатическую гипотонию, эректильную дисфункцию, парез желудка и изменения кожи и ногтей.

Таблица 2. Симптомы дистальной симметричной сенсорной полинейропатии

Онемение, боль, дизестезии и парестезии стоп и голеней. Снижение или выпадение ахиллова рефлекса.

Снижение или выпадение вибрационной чувствительности пальцев ног и голеней. Минимальные двигательные нарушения или их отсутствие.

Поражение кистей и предплечий отсутствует или выражено незначительно. Медленно прогрессирующее течение.

Признаки поражения аксонов при электрофизиологическом исследовании. Вегетативные нарушения: ортостатическая гипотония, эректильная дисфункция

Лекарственные нейропатии

Примерно у 10-30% больных, получающих диданозин, ставудин или зальцитабин, развивается дистальная симметричная сенсорная нейропатия, которая клинически и электрофизиологически неотличима от дистальной симметричной сенсорной нейропатии, обусловленной ВИЧ. Единственная особенность нуклеозидной нейропатии — прием нейротоксичных АРВ препаратов в анамнезе. Есть данные, что более чем у 90% больных с нейропатией, обусловленной ставудином, в сыворотке повышен уровень лактата

(Brew, 2003).

Нуклеозидная нейропатия развивается в среднем через 12-24 мес лечения препаратом. После отмены препарата состояние иногда продолжает ухудшаться в течение 2-4 недель, но через 6-12 недель обычно начинает улучшаться. Иногда восстановление бывает неполным; причиной неполного восстановления может быть исходная ВИЧ-нейропатия.

Бессимптомная нейропатия, обнаруженная при электрофизиологическом или биопсии, повышает риск нуклеозидной нейропатии. В американском исследовании «TORO 1» нейропатия возникла у 11% больных, получавших энфувиртид, и только у 5% больных из контрольной группы (Lalezari, 2003), однако европейское исследование «TORO 2» не подтвердило эти результаты (Lazzarin, 2003).

Таблица 3. Нейротоксичные препараты, часто назначаемые ВИЧ-инфицированным

Синдром острой нейромышечной слабости

При лактацидозе, вызванном НИОТ, может развиться угрожающий жизни тетрапарез, напоминающий синдром Гийена—Барре. В большинстве описанных случаев обнаружено повреждение аксонов периферических нервов, у некоторых больных ему сопутствовала демиелинизация нервов. При биопсии мышц в ряде случаев обнаружены миозит или митохондриальная миопатия (Simpson, 2004).

Полинейропатия и полирадикулопатия другой этиологии

На поздних стадиях ВИЧ-инфекции причиной множественной мононейропатии могут быть цитомегаловирусная инфекция и неходжкинская лимфома. Острая или подострая пояснично-крестцовая полирадикулопатия (синдром конского хвоста) с быстро прогрессирующим вялым нижним парапарезом, недержанием кала и нарушениями чувствительности бывает обусловлена оппортунистическими инфекциями (цитомегаловирусной инфекцией, туберкулезом), а также опухолевой инфильтрацией мозговых оболочек при неходжкинской лимфоме. Другие распространенные причины полинейропатии — алкоголизм, сахарный диабет, истощение при хронических заболеваниях ЖКТ, новообразования и кахексия.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 437

Лечение

Этиотропное лечение при нейропатиях и полирадикулопатиях редко бывает возможным. При острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатии эффективны нормальный иммуноглобулин для в/в введения и плазмаферез. При хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии эффективны также глюкокортикоиды. В клинических испытаниях иммуноглобулин для в/в введения, плазмаферез и глюкокортикоиды при хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии по эффективности были равны. Однако у конкретного больного эффективным может быть лишь один из этих видов лечения. У больных, у которых эффективны только высокие дозы глюкокортикоидов, альтернативой длительной стероидной терапии могут быть другие иммунодепрессанты, в частности азатиоприн, либо метотрексат или циклоспорин в низких дозах с приемом раз в неделю. Мы наблюдали больных с хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией, у которых удалось достичь частичной ремиссии после короткого курса глюкокортикоидов и стабилизации состояния на фоне одной только АРТ.

При лекарственной нейропатии следует отменить вызвавший ее препарат. Однако в некоторых случаях найти замену диданозину и ставудину трудно из-за множественной лекарственной устойчивости ВИЧ. В таких случаях приходится выбирать между ухудшением качества жизни из-за симптомов нейропатии и риском ухудшения иммунологических и вирусологических показателей. В небольшом неслепом исследовании показано, что лечение L-ацетилкарнитином в дозе 3500 мг 2 раза в сутки облегчает симптомы нуклеозидной нейропатии; при этом на гистологическом исследовании биоптатов были обнаружены признаки регенерации нервов (Hart, 2004).

Этиотропного лечения дистальной симметричной сенсорной полинейропатии не существует. Иногда АРТ снижает нарушения чувствительности, поэтому больным с впервые диагностированной нейропатией этого типа нужно назначить АРТ, а если они АРТ уже получают, то пересмотреть ее схему и при необходимости скорректировать. Однако в большинстве случаев симптомы нейропатии сохраняются.

Симптоматические лечение направлено на устранение боли и парестезий. При утрате чувствительности или мышечной слабости оно не эффективно.

Таблица 5. Этиотропное лечение полинейропатий и полирадикулопатий

Хроническая воспалительная демиелиНормальный иммуноглобулин для в/в введения, 0,4 г/кг/сут в течение 5 сут

Препараты, доказавшие свою пользу в повседневной практике, и вступающие в незначительные и предсказуемые взаимодействия с АРВ препаратами, перечислены в табл. 6. Контролируемое испытание пока-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 439

Если нужно быстро снять симптомы, лечение начинают с препаратов 4-го ряда, одновременно назначают препараты 3-го ряда в низкой дозе и постепенно ее повышают.

Чем медленнее повышать дозу, тем больше вероятность достижения эффективной дозы.

При умеренной и сильной боли можно использовать наркотические анальгетики, если постепенное повышение дозы антидепрессанта или противосудорожного средства невозможно и требуется быстро снять боль (Sindrup, 1999). В таких случаях наркотические анальгетики следует назначать даже больным с наркоманией, независимо от того, получают они заместительную терапию или нет (Breitbart, 1997). Иногда, чтобы достичь достаточного обезболивающего эффекта, бывает достаточно умеренного повышения дозы метадона.

Миопатия

Миопатии развиваются у 1-2% ВИЧ-инфицированных. Они могут возникнуть на любой стадии инфекции. Наиболее важные виды миопатий в ВИЧ-инфицированных приведены в табл. 7.

Самый частый вид миопатии у ВИЧ-инфицированных — полимиозит, обусловленный цитотоксическими T-лимфоцитами. Зидовудиновая миопатия при тех дозах зидовудина, которые используются сегодня, встречается очень редко. В редких случаях развиваются острый рабдомиолиз с тетрапарезом и выраженным повышением активности сывороточной креатинфосфокиназы, обусловленный рядом часто используемых у ВИЧ-инфицированных препаратов (диданозином, ТМП/СМК, пентамидином, сульфадиазином, гиполипидемическими средствами). Следует отметить, что ингибиторы протеазы повышают сывороточные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и увеличивают риск вызванных ими миопатии и рабдомиолиза (Hare, 2002).

Клиническая картина

Миопатия у ВИЧ-инфицированных обычно проявляется болью в проксимальных группах мышц при нагрузке с последующей симметричной нарастающей мышечной слабостью и атрофией. Чаще всего страдают мышцы плечевого пояса, однако возможно и поражение дистальных мышц и мышц туловища, шеи, лица и глотки.

Диагностика

Миалгия, слабость и повышение активности креатинфосфокиназы — частые явления при ВИЧинфекции. Эти симптомы неспецифичны и для постановки диагноза миопатии недостаточны. Для того, чтобы поставить диагноз миопатии, нужно подтвердить мышечную слабость, атрофию мышц или признаки миопатии электрофизиологическим исследованием. Биопсия мышц подтверждает диагноз и помогает уточнить природу миопатии.

Таблица 7. Миопатии у ВИЧ-инфицированных

Лечение

При легкой миалгии помогают НПВС. При полимиозите эффективны преднизон (100 мг/сут курсом на 3-4 недели с постепенной отменой) или нормальный иммуноглобулин для в/в введения (0,4 г/кг в течение

5 сут) (Espinoza, 1991; Viard, 1992).

При миопатии, вызванной зидовудином, этот препарат отменяют. Миалгия обычно проходит в течение 1-2 недель. Если боль сохраняется в течение 4-6 недель, хороший результат может дать преднизон в указанной выше схеме.

440 Нервно-мышечные заболевания

Литература

1.Authier FJ, Gherardi RK Peripheral neuropathies in HIV-infected patients in the era of HAART. Brain Pathol 2003, 13: 223-228

2.Breitbart W, Rosenfeld B, Passik S, et al. A comparison of pain report and adequacy of analgesic therapy in ambulatory AIDS patients with and without a history of substance abuse. Pain 1997, 235-243. http://amedeo.com/lit.php?id=9272808

3.Brew BJ, Tisch S, Law M. Lactate concentrations distinguish between nucleoside neuropathy and HIV neuropathy. AIDS 2003, 17: 10941096. http://amedeo.com/lit.php?id=12700465

4.Childs EA, Lyles RH, Selnes OA, et al. Plasma viral load and CD4 lymphocytes predict HIV-associated dementia and sensory neuropathy. Neurology 1999, 52:607-613. http://amedeo.com/lit.php?id=10025796

5.Cupler EJ, Danon MJ, Jay C, et al. Early features of zidovudine-associated myopathy: histopathological findings and clinical correlations. Acta Neuropathol 1995, 90:1-6. http://amedeo.com/lit.php?id=7572071Espinoza LR, Aguilar JL,

6.Espinoza C, et al. Characteristics and pathogenesis of myositis in HIV infection. Distinction from Azidithymidine-induced myopathy. Rheum Dis Clin North Am 1991, 17:117-129. http://amedeo.com/lit.php?id=2041882

7.Gherardi RK, Chrétien F, Delfau-Larue MH, et al. Neuropathy in diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome. Neurology 1998, 50:1041-44. http://amedeo.com/lit.php?id=9566392

8.Hahn K, Arendt G, Braun JS et al. A placebo-controlled trial of gabapentin for painful HIV-associated sensory neuropathies. J Neurol 2004; 251:1260-1266.

9.Hare CB, Vu MP, Grunfeld C, Lampiris HW. Simvastatin-nelfinavir interaction implicated in rhabdomyolysis and death. Clin Infect Dis 2002; 35:e111-2. http://amedeo.com/lit.php?id=12410494

10.Hart AM, Wilson ADH, Montovani C et al. Acetyl-L-carnitine: a pathogenesis based treatment for HIV-associated antiretroviral toxic neuropathy. AIDS 2004, 18 :1549-1560

11.Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med 2003; 348:2175-85. http://amedeo.com/lit.php?id=12637625

12.Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003; 348:2186-95. http://amedeo.com/lit.php?id=12773645

13.Martin C, Solders G, Sönnerborg A, et al. Antiretroviral therapy may improve sensory function in HIV-infected patients. Neurology 2000, 54:2120-27. http://amedeo.com/lit.php?id=10851375

14.Schifitto G, Yiannoutsos C, Simpson DM, et al. Long-term treatment with recombinant nerve growth factor for HIV-associated sensory neuropathy. Neurology 2001, 57:1313-16. http://amedeo.com/lit.php?id=11591856

15.Simpson DM, Slasor P, Dafnia U, et al. Analysis of myopathy in a placebo-controlled zidovudine trial. Muscle and Nerve 1997, 20:383-385. http://amedeo.com/lit.php?id=9052824

16.Simpson DM, Haidich AM, Schiffito G, et al. Severity of HIV-associated neuropathy is associated with plasma HIV-1 RNA levels. AIDS 2002, 16:407-12. http://amedeo.com/lit.php?id=11834952

17.Simpson DM, McArthur JC, Olney MD et al. Lamotrigine for HIV-associated painful sensory neuropathies. Neurology 2003, 60:1508-14. http://amedeo.com/lit.php?id=12743240

18.Simpson DM, Estanislao L, Evans et al. HIV-associated neuromuscular weakness syndrome. AIDS 2004, 18.1403-12

19.Sindrup S, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999, 83:389-400. http://amedeo.com/lit.php?id=10568846

20.Viard JP, Vittecoq D, Lacroix C, et al. Response of HIV-1 associated polymyositis to intravenous immunoglobulin. Am J Med 1992, 92:580581. http://amedeo.com/lit.php?id=1580311

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 441

25. Психические расстройства у ВИЧ-инфицированных

Сузанн Табризиан, Оливер Миттермейер

Психические расстройства у ВИЧ-инфицированных встречаются часто, но данные литературы о распространенности этих расстройств сильно различаются в зависимости от стадии инфекции и изучаемой группы больных. В действительности ВИЧ-инфекция сопряжена с множеством факторов, которые повышают риск психических расстройств. Во-первых, некоторые психические расстройства (например наркомания) служат независимым фактором риска заражения ВИЧ. Во-вторых, сам ВИЧ вызывает патологию ЦНС: есть данные, что инфекция микроглии приводит к повреждению нейронов нейротоксинами. Наконец, причиной психических расстройств могут быть оппортунистические инфекции и некоторые АРВ препараты.

Психические расстройства не только нарушают жизнь больных, но и затрудняют АРТ, так как ухудшают соблюдаемость назначений. Поэтому ранняя диагностика и лечение психических расстройств у ВИЧинфицированных имеют особое значение (Angelino, 2001).

Депрессия

Депрессия — самое частое психическое расстройство у ВИЧ-инфицированных. В литературе приводятся разные показатели распространенности депрессии, вплоть до 40% (Angelino, 2001). Депрессия — серьезное заболевание с тяжелыми осложнениями: до 15-20% больных с повторными депрессивными приступами совершают самоубийство. Депрессия часто нарушает физическое, социальное и личное благополу-

чие человека (Low-Beer, 2000).

Депрессия влияет на все стороны жизни и может серьезно ухудшать качество жизни. Для депрессии характерны подавленное настроение, упадок сил, потеря жизненных интересов. Больные утрачивают способность испытывать удовольствие и удовлетворение от того, что раньше эти чувства вызывало; они могут чувствовать себя больными, обессиленными и обреченными. Также характерны чувство вины и неполноценности и самобичевание (Angelino, 2001). Часто депрессия сопровождается нейровегетативными расстройствами, такими как потеря аппетита, нарушения сна (ранние утренние пробуждения), слабость. При депрессии нередки соматические жалобы, например на боли или головокружение. Зачастую тяжесть симптоматики меняется в течение дня: усиливается утром и уменьшается вечером. Возможны также нарушения концентрации внимания и когнитивных функций (так называемая депрессивная псевдодеменция). У разных больных проявления депрессии сильно различаются, поэтому распознать депрессию иногда бывает трудно.

В диагностике помогают два простых вопроса:

8.Приходилось ли вам за последний месяц часто испытывать чувство подавленности или безнадежности?

9.Приходилось ли вам за последний месяц часто испытывать безразличие, утрату интересов или способности испытывать удовольствие?

Американская специальная комиссия по профилактике рекомендует врачам общей практики использовать эти вопросы для выявления депрессии. Если хотя бы на один из этих вопросов пациент отвечает утвердительно, рекомендуется провести дополнительные исследования (Pignone, 2002). Для диагностики депрессии рекомендуется использовать следующие критерии из МКБ-10:

а) постоянно подавленное настроение; б) утрата интересов и способности испытывать удовольствие; в) упадок сил, снижение активности;

г) нарушения сна или удлинение сна; д) снижение или повышение аппетита; е) плохая концентрация внимания;

ж) заниженная самооценка, неуверенность в себе; з) идеи виновности или собственной никчемности;

442 Психические расстройства у ВИЧ-инфицированных

и) психомоторная заторможенность или возбуждение; к) намерения причинить себе вред, суицидальные мысли или попытки.

Если симптомы сохраняются более двух недель, и если имеется не менее двух симптомов из первых трех и не менее одного из остальных, показано лечение.

Любой из этих симптомов может быть реакцией на жизненные обстоятельства и тяжелые события. В этих случаях потребности в неотложном лечении нет. Слишком долгое сохранение симптомов (более двух недель) может означать начало депрессивного эпизода. В этом случае показано лечение (Ebert, 2001). Активное лечение также требуется при суицидальных намерениях. Отмечено, что риск самоубийства у ВИЧ-инфицированных выше, чем у населения в целом, пик суицидальных намерений и попыток приходится примерно на период через 1-2 года после постановки диагноза ВИЧ-инфекции. Однако в последнее время у ВИЧ-инфицированных частота самоубийств снижается — вероятно, это связано с успехами лечения после появления ВААРТ (Einsiedel, 2001).

Лечение

При депрессии используют два вида лечения: медикаментозную терапию и психотерапию. Поскольку в этой главе невозможно обсудить вопросы психотерапии, мы остановимся на медикаментозной терапии. В целом депрессию у ВИЧ-инфицированных лечат так же, как у остальных пациентов. Медикаментозная терапия — обязательная часть лечения депрессии. Она состоит из трех этапов: лечение приступа, поддерживающее лечение и профилактика рецидива. Цель лечения — полностью избавить больного от приступов депрессии. После устранения симптомов лечение продолжают не менее 6 мес. В конце лечения препараты отменяют постепенно, в течение нескольких недель.

Иногда от начала лечения до того, как больной почувствует улучшение, проходит две недели. Однако побочные эффекты могут появиться раньше, и об этом больных следует предупреждать заранее. Лечение признают неэффективным, если улучшения не наступает через 4-6 недель приема препарата в стандартной дозе (или при достижении терапевтической сывороточной концентрации) (Benkert, 2003).

В этом случае следует подумать о переходе на антидепрессант другого класса. Опять же, прежде чем эффект нового препарата станет заметен, пройдет 2-4 недели. Если выбрать другую тактику — добавить к прежнему препарату антидепрессант другой группы (например, литий или тиреоидные гормоны) — результат может проявиться раньше. Иногда хороший эффект достигается при комбинировании двух антидепрессантов. Такая тактика должна использоваться только опытными специалистами. Врач, не имеющий большого опыта в лечении психических расстройств, должен ограничить свой арсенал тре- мя-четырьмя антидепрессантами. В этом случае ему будет легче наблюдать за побочными эффектами и результатами лечения.

При выборе антидепрессантов учитывают профиль побочных эффектов — седативный или психостимулирующий. Важно учесть также, какие препараты больной принимал до этого: тот препарат, который помогал раньше, поможет данному больному и в другой раз (Ebert, 2001).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Для лечения депрессии у ВИЧ-инфицированных препаратами первого ряда считаются ингибиторы обратного захвата серотонина, так как они эффективны и хорошо переносятся. Если начинать лечение с низких доз, риск побочных эффектов снижается.

Недавно появились данные о том, что ингибиторы обратного захвата серотонина увеличивают риск самоубийства, особенно у детей и подростков. При внимательном изучении этих данных обнаруживается, что они противоречивы и в отношении взрослых спорны. В большинстве стран частота самоубийств у населения в целом в последние годы снизилась, хотя антидепрессанты — и ингибиторы обратного захвата серотонина в особенности — стали использоваться чаще. Кроме того, установить связь между лечением и самоубийствами трудно, так как последние происходят редко, даже у больных депрессией, поэтому статистически оценить риск самоубийств с лечением трудно, особенно в коротких клинических испытаниях.

В целом, складывается впечатление, что у взрослых ингибиторы обратного захвата серотонина не повышают риск самоубийства, однако чтобы окончательно выяснить этот вопрос, требуются долгосрочные исследования (Gunnel, 2004). Тем не менее, врачи должны тщательно наблюдать больных с психическими расстройствами независимо от того, какое лечение им назначено, чтобы выявить риск самоубийства, суицидальные намерения или намерения причинить себе вред, и чтобы вовремя предпринять необходимые меры.

бензодиазепинами — относится ко всем ингибиторам обратного захвата серотонина.

в) См. выше.

* Примечание: ингибиторы обратного захвата серотонина нельзя назначать одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы, в частности с моклобемидом (Аурориксом™). При печеночной или почечной недостаточности нужно снизить дозу. (Angelino, 2001; Benkert, 2001; Einsiedel, 2001).

Трициклические антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты — препараты, получившие название по своей химической структуре, содержащей три кольца — эффективны и хорошо изучены у ВИЧ-инфицированных. Однако препараты этого класса часто вызывают побочные эффекты. Следует иметь в виду их М-холиноблокирующее действие: эти препараты противопоказаны больным с задержкой мочи и закрытоугольной глаукомой, они не рекомендуются также больным с блокадой ножек пучка Гиса. Кроме того, с дозой трициклические антидепрессантов как в меньшую, так и большую сторону ошибиться легче, чем с дозами ингибиторов обратного захвата серотонина. Поэтому по возможности нужно следить за сывороточными уровнями этих препаратов.

444 Психические расстройства у ВИЧ-инфицированных

Таблица 2. Трициклические антидепрессанты

Дополнительную информацию см. Angelino, 2001; Benkert, 2001; Einsiedel, 2001.

Другие препараты и методы

Существует множество других антидепрессантов, однако к настоящему времени опыта их использования у ВИЧ-инфицированных немного. К этим препаратам относятся норадренергический и серотонинергический препарат миртазапин (в отличие от ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов, по имеющимся на сегодня данным, этот препарат не вызывает нарушений половой функции) и комбинированный ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина венлафаксин. Селективный ингибитор обратного захвата норадреналина ребоксетин представляет особый интерес для лечения ВИЧ-инфицированных, так как в его метаболизме не участвует цитохром P450 (CYP450) (Carvalhal, 2003).

Таблица 3. Другие антидепрессанты

Дополнительную информацию см. Angelino, 2001; Benkert, 2003.