3 курс / Фармакология / Диссертация_Сиротенко_В_С_Антитромбогенные_свойства_новых_трициклических

62

Таблица 3.3. Антиагрегантная активность (IC50), величина острой суточной токсичности (LD50), и условный терапевтический индекс (УТИ)

ДАБ-15 и ацетилсалициловой кислоты.

3.2. Зависимость антиагрегантной активности производных 2,3,4,5-

тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола от их химической

структуры

Так как все исследуемые соединения, в той или иной степени, проявили антиагрегантный эффект, то можно заключить, что определенный вклад в активность производных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-

а]бензимидазола вносит базовая структура. Введение дополнительных заместителей в положения 8 и 9 базовой структуры приводит к резкому снижению антиагрегантной активности. Так, соединение ДАБ-15 и ДАБ-28

имеют одинаковый заместитель в положении N11, но уровень активности образца под шифром ДАБ-28 практически в два раза ниже, что может быть обусловлено дополнительным включением двух метильных радикалов в положения 8 и 9 базовой структуры. Аналогичная зависимость наблюдается у соединений под шифрами ДАБ-27 и ДАБ-29 (табл. 3.4.).

Большой вклад в активность соединений вносит комбинация структуры цепи радикала R1 и атома галогена в пара-положении. Так, в случае наличия в

4 положении атома фтора, в пара-положении должна присутствовать короткая цепь - метильный мостик, как у соединения ДАБ-15, обладающего наиболее выраженной антиагрегантной активностью. Удлинение цепи

63

заместителя (-4-фтор-1-этоксифенил) приводит к потере активности

(соединение ДАБ-25) (табл. 3.4.).

Так же важным условием является наличие радикала R1 именно в положении N11. Перемещение радикала в положение N1 приводит к значительной потере антиагрегантной активности (табл. 3.4.).

Включение в структуру заместителя гетероциклических фрагментов так же приводит к значительному снижению антиагрегантной активности. На ряду с этим и наличие алифатического заместителя так же нежелательно.

Так, соединение ДАБ-20 с диэтиламиноэтильным радикалом не имеет выраженной антиагрегантной активности (табл. 3.4.).

Включение в структуру заместителя пространственно сложных радикалов приводит к потере активности более чем в 2 раза. Так, при наличии в пара-положении бензольного кольца заместителя трехзамещенного атома углерода активность снижается на 35%.

Наименьшую активность исследуемые соединения проявляют в случае наличия в химической структуре заместителя фрагмента экранированного фенола. Так, в положении R1 у образца под шифром ДАБ-5 имеется заместитель -1-(3,5-дитретбутил-4-гидроксифенил)-этан-1-он,

антиагрегантная активность вещества при этом составила 32,8% (табл. 3.4.).

•Х

11-(2-пропанон)-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазолы

65

-1-(4-хлорфенил)-этан-1-он

-1-(3,5-дитретбутил-4-гидроксифенил)-

этан-1-он

-2,2-диметилбутан-3-он

-1-(4-фторфенил)-этан-1-он

-1-(4-метоксифенил)-этан-1-он

66

67

68

-4-фтор-1-метилфенил

*-данные достоверны по отношению к контролю, критерий Манна-Уитни (p<0,05)

#-данные достоверны по отношению к препарату сравнения, критерий Манна-Уитни (p<0,05)

Примечание: n-число проб в группе

69

Таким образом, в ходе проведенного анализа зависимости антиагрегантной активности от химической структуры производных 2,3,4,5-

тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола установлено, что высокий уровень активности обуславливает наличие заместителя только в положении

N11. Структура заместителя должна содержать бензольное кольцо с атомом галогена в пара-положении и не должна быть пространственно усложнена.

3.3. Изучение антиагрегантного действия наиболее активного

соединения под шифром ДАБ-15 в опытах in vivo.

Для дальнейшего более глубокого изучения было выбрано соединение ДАБ-15 (рис. 3.1.).

Рис. 3.1. Структурная формула соединения ДАБ-15 (11-(4-фторбензил)- 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола гидрохлорид)

Проведенные эксперименты позволили установить, что соединение ДАБ-15 обладает выраженным дозозависимым антиагрегантным действием при однократном внутрижелудочном введении крысам. Уровень агрегации в группе контрольных животных составил 33,1 отн. ед. (табл. 3.5.). Соединение ДАБ-15 в дозе 2 мг/кг (доза, соответствующая значению IC50

антиагрегантной активности in vitro) достоверно относительно контрольных значений снижало агрегацию тромбоцитов до 19,4 отн. ед., что

70

соответствовало ингибированию агрегации тромбоцитов на 36,7% (табл. 3.5.). С целью расчета ED50 (эффективная доза, в которой соединение ингибирует агрегацию тромбоцитов на 50%) исследованные дозы были увеличены до 4; 9 и 17 мг/кг. Так в дозе 4 мг/кг соединение ДАБ-15

блокировало АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов на 45,8%, а в дозах 9 и 17 мг/кг - на 63,2 и 85,1% соответственно. ED50 антиагрегантной активности соединения ДАБ-15 составила 5,6 мг/кг (табл. 3.5.).

Таблица 3.5. Антиагрегантная активность соединения ДАБ-15, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела при однократном внутрижелудочном введении белым беспородным крысам самцам на модели АДФ-индуцированной (5 мкМ) агрегации тромбоцитов invivo, (M±m) (n=6)

*-данные достоверны по отношению к контролю (критерий Манна-Уитни, p≤0,05)

Примечания:n-число животных в группе

Препарат сравнения ацетилсалициловая кислота в дозе, соответствующей значению IC50 антиагрегантной активности in vitro- 19 мг/кг, ингибировала агрегацию тромбоцитов на 29,7%. В дозах 28 и 38 мг/кг препарат сравнения приводил к снижению агрегации тромбоцитов на 57,3 и 64,4%