3 курс / Фармакология / Антикоагулянтная_терапия_при_тромбозе_глубоких_вен_Р_Е_Калинин_2019
.pdf
Таблица 4.12. Динамика показателей коагулограммы и
биохимических показателей крови у пациентов 1-й группы в стационаре
*Показатели, статистически значимо отличающиеся от показателей до лечения (p<0,05).
**Различия недостоверны в сравнении с исходными показателями (p>0,05).
Таблица 4.13. Динамика показателей коагулограммы и
биохимических показателей крови у пациентов 2-й группы в стационаре
*Показатели, статистически значимо отличающиеся от показателей до лечения (p <0,05).
**Различия недостоверны в сравнении с исходными показателями (p>0,05).
Рис. 4.33. Значения уровня международного нормализованного отношения (МНО) на 8-10-е сутки у пациентов 2-й группы
этапе АКТ эноксапарином натрия (см. табл. 4.13). Достоверных отличий от исходных данных по уровню ТВ не получено. К 4-5-му дню оно нарастало
(29,6 ± 8,3 с; р >0,05), на 8-10-й день уменьшилось (21,2 ± 9,2 с; р >0,05).
Биохимические показатели находились в норме, достоверных отличий в динамике не получено (см. табл. 4.13).
Таким образом, у пациентов получавших НМГ и варфарин, наблюдаются изменения показателей коагулограммы в сторону гипокоа-гуляции за счет уровня МНО и АЧТВ. У пациентов, принимавших ривароксабан, достоверных отличий в показателях коагулограммы не отмечено. Однако об эффективности его применения свидетельствуют данные УЗДС.
В 3-й группе достоверных отличий в изменении коагулограммы не наблюдалось, как и не выявлено отрицательной динамики по данным
УЗДС (табл. 4.14).
Подводя итог стационарного этапа лечения, можно отметить, что современная АКТ включает препараты, которые не требуют лабораторного контроля. Только у пациентов, принимающих варфарин, необходим контроль уровня МНО. В нашем исследовании целевое значение МНО (2,0-
Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по хирургии сайта https://meduniver.com/
3,0) достигалось только на 8-10-е сутки у 71,2% пациентов, что является хорошим показателем. Однако его низкое значение (гиперкоагуляция) имело место у 12,3% пациентов, что приводило к нарастанию тромба и требовало изменения тактики лечения. Именно поэтому объективным критерием эффективности АКТ можно считать
Таблица 4.14. Динамика показателей коагулограммы и
биохимических показателей крови у пациентов 3-й группы в стационаре
*Показатели, статистически значимо отличающиеся от показателей до лечения (p <0,05).
**Различия недостоверны в сравнении с исходными показателями (p>0,05).
УЗДС, с помощью которого можно наблюдать динамику уменьшения размеров флотирующей части и отсутствие нарастания тромба.
Глава 5. ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ И РЕЗУЛЬТАТЫ РЕКАНАЛИЗАЦИИ ГЛУБОКИХ ВЕН ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ НА АМБУЛАТОРНОМ ЭТАПЕ ЛЕЧЕНИЯ
В литературе принято разделять весь период АКТ на следующие фазы: вводная (initial therapy) - в течение 5-7 дней, основная (долгосрочная, longterm) - до 3 мес и продленная (extended) - более 3 мес [165, 188, 248].
Основными задачами стационарного лечения являются стабилизация проксимальной части тромба, предотвращение его фрагментации и развития ТЭЛА. Задачи амбулаторного этапа - предотвращение рецидива заболевания, снижение риска геморрагических осложнений, уменьшение проявлений ПТБ.
Предотвращение рецидива ТГВ - один из самых важных практических вопросов амбулаторного ведения пациента, принимающего антикоагулянты, и борьба с данной угрозой определяет длительность АКТ.
Определение длительности АКТ представляет собой одну из самых трудных задач для клинициста, потому что врач постоянно балансирует между риском рецидива ТГВ или, наоборот, риском развития геморрагических осложнений. Так, например, по данным регистра RIETE, смертность на фоне геморрагических осложнений при продленной антикоагуляции составила 19,7%, а летальность от ВТЭО - только 12,1%. При этом смертность от ВТЭО уменьшалась с течением времени (16,1% за 3 мес и 2,0% в дальнейшем), а смертность от кровотечений не менялась с течением времени (20,2% за 3 мес и 18,2% в дальнейшем) [93]. В основе решения данной задачи должен быть положен индивидуальный подход к каждому пациенту с учетом оценки пользы и риска от продления АКТ. Для определения пользы от приема антикоагулянта рассчитывают вероятность рецидива ВТЭО. Существуют факторы риска с максимальным прогностическим потенциалом к образованию рецидива ВТЭО.
Одним из первых факторов риска является тип ВТЭО:
идиопатический или вторичный. Проведенные исследования показали, что частота ретромбозов вдвое больше при идиопатическом типе ТГВ, чем при вторичных тромбозах.
Локализация и протяженность ТГВ напрямую определяют частоту ретромбоза. Так, за 3 мес наблюдения при проксимальном тромбозе частота рецидива составляет 11,8%, при бедренно-подколенном тромбозе - 5%.
Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по хирургии сайта https://meduniver.com/
Полученные результаты согласуются с общепринятыми рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО: продолжительность антикоагуляции составляет 3 мес при дистальном тромбозе с обратимыми факторами риска, 6 мес - при проксимальном спровоцированном тромбозе, не менее 3 мес - при идиопатическом ТГВ с продлением АКТ на неопределенно долгий срок. При рецидивах ВТЭО и наличии постоянного КФ неопределенно долго [104, 105].
Беременность и прием гормональной терапии. Женщины с ВТЭО,
ассоциированными с беременностью, имеют меньшую вероятность ретромбоза, но большую вероятность рецидива во время последующей беременности.
Онкология. Частота рецидива ВТЭО при анализе регистра RIETE за 3 мес составила 6,6% при наличии отдаленных злокачественных метастазов, 3,2% - при наличии локальных опухолевых образований и 1,4% - у пациентов без онкологического заболевания. По данным Российских клинических рекомендаций (2015), длительность лечения данной категории пациентов составляет 3-6 мес. В дальнейшем АКТ продлевают на неопределенно долгий срок или до излечения онкологического заболевания. Применение НМГ предпочтительнее терапии АВК, а при невозможности их применения предлагается использование НОАК [165].
Особенностью данных больных является метастатическое поражение многих органов, включая те, в которых происходит метаболизм антикоагулянтных препаратов. При анализе 92 онкологических пациентов с ТГВ выявлены отдаленные метастазы в печени у 10 пациентов, что привело к сложностям подбора дозы варфарина из-за высокого риска кровотечений [281].
Так, в крупном исследовании CLOT [282] у 672 пациентов со злокачественными новообразованиями в группе НМГ удалось снизить риск рецидива ВТЭО до 9% по сравнению с 17% в группе с АВК, при этом риск больших кровотечений не увеличился.
Уровень D-димера. Исследование PROLONG показало, что у пациентов с нормальным уровнем D-димера частота ретромбоза составила 6,2%, а при повышенном показателе частота была 15% при отсутствии продленной профилактики и 2,9% - при продолжении
профилактики ВТЭО. В исследовании PROLONG II проведен анализ уровня D- димера через каждые 2 мес после прекращения АКТ. Высокая частота рецидива ТГВ (27% случаев) наблюдалась у пациентов с повышенным значением D-димера и низкая частота ретромбоза (7,9% случаев) - при его нормальном значении.
Таким образом, определение D-димера обладает важной прогностической значимостью, если анализ проводится через 4 нед на протяжении первых 3 мес после прекращения АКТ, что может оказаться полезным при выявлении пациентов с повышенным риском ретромбозов.
Тромбофилии. Носители мутаций генов протромбина G20210A и нарушения со стороны V фактора имеют высокий риск рецидива ВТЭО.
Возраст и пол. Риск рецидива ВТЭО у мужчин превышает аналогичный риск у женщин. Данные в отношении возраста в литературе противоречивы. Однако повышенный уровень D-димера встречается, как правило, в старческом возрасте, поэтому определение данного показателя оправдано в данной группе пациентов. Представленные факторы включены в шкалы по оценке риска развития рецидива ВТЭО. К ним относятся шкалы DASH и Vienna prediction model, которые позволяют количественно рассчитать риск развития рецидива заболевания.
Для оценки риска развития кровотечений на фоне приема антикоагулянтов были разработаны шкалы HAS-BLED, HEMORR2HAGES, ATRIA,
CHADS2, CHA2DS2-VASC. Однако данные шкалы применялись только у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне приема АВК, и адаптация указанных шкал к пациентам с ТГВ так и не была выполнена.
Таким образом, длительность приема антикоагулянта определяется врачом из соотношения риска и пользы от продленной АКТ у каждого конкретного пациента с учетом индивидуальных клинических факторов риска и факторов, связанных с тромбозом.
Важной составляющей эффективности амбулаторного лечения является соблюдение пациентами регламента фармакотерапии, который оставляет желать лучшего.
И.А. Золотухин и соавт., наблюдая за 254 пациентами, отметили неудовлетворительное качество амбулаторного лечения [3, 84]. Каждый 5-й пациент (20,5%) не использовал антикоагулянты после выписки из стационара и каждый 3-й (29,6%) преждевременно прекращал их прием. Прием варфарина был бесконтрольным у 29,1% пациентов, а каждый 5-й (21,7%) нерегулярно контролировал уровень МНО. Продолжительность курса лечения и адекватность контроля дозы АВК соблюдали 31% пациентов. Продолжив наблюдение, авторы отметили,
что наиболее часто рецидив возникал у пациентов с имплантированным КФ (43%), реже с пликацией НПВ (28%) и в группе пациентов, получавших только АКТ (25%) [3].
Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по хирургии сайта https://meduniver.com/
Невыполнение рекомендаций может быть обусловлено двумя причинами. Во-первых, пациент может намеренно отказаться от назначенной терапии из-за сомнения в эффективности препарата, боязни побочных эффектов, высокой стоимости. Во-вторых, пациент может неточно выполнять рекомендации врача из-за неаккуратности, забывчивости, что особенно часто встречается у пожилых [4, 9, 63, 159, 184, 189, 200, 221, 233]. В
последнем случае повысить приверженность к лечению может простая схема дозирования препарата, например, прием одной таблетки в день.
Данной альтернативой мог стать прием ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠) по одной таблетке в сутки. Проведенные исследования показали, что риск повторных эпизодов ВТЭО снизился на 93% при использовании АВК, а снижение риска на фоне приема ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠) составило всего 35% [194, 218, 246, 254]. Кроме того, результаты исследования EINSTEIN CHOICE также свидетельствуют, что применение ацетилсалициловой кислоты менее эффективно в сравнении с оральным антикоагулянтом в уменьшении риска ВТЭО при одинаковой частоте больших и клинически значимых кровотечений. По сведениям Ассоциации флебологов России, прием ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠) в дозе 100 мг 1 раз в сутки можно применять для вторичной профилактики ВТЭО при индивидуальной непереносимости всех антикоагулянтов, а также если пациент отказывается от АКТ [105]. Согласно современным клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов, эффективной АКТ варфарином считается, если доля времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне составляет 70%.
[152]. В Российских клинических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактики ВТЭО указывается, что данный показатель должен превышать
60% [105].
По данным метаанализа клинических исследований в США, доля времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне на фоне приема АВК составила 55% [234].
Б.С. Суковатых и соавт. пишут, что при лечении пациентов с ТГВ данный показатель составляет 66% [71, 152].
При дистальном ТГВ с неэффективной АКТ, как отмечается в литературе, частота рецидива заболевания составляет 20% в течение 3 мес [244]. М.В. Хруслов в свою очередь подчеркивает, что за 3-месячный период
наблюдения пациентов с данным уровнем поражения средняя доля времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне по методу Rosendaal
составила 43% [133, 150].
В.И. Петровым и соавт. варфарин был назначен 75,5% пациентам, МНО определяли у 97%, среди них терапевтический диапазон МНО достигнут лишь у 28% пациентов [7].
Е.В. Иванов выделил следующие недостатки преемственности пациентов к АКТ варфарином: позднее обращение, несоблюдение инструкции по применению, отсутствие лабораторного контроля. Эти недостатки встречаются у 59% пациентов [34].
Таким образом, авторы высказывают предположение, что варфаринотерапия в реальной практике приводит к тому, что оптимальный терапевтический коридор гипокоагуляции не достигается, это в свою очередь не может обеспечить эффективность и безопасность лечения вне стационара.
Улучшить качество и безопасность терапии АВК может внедрение в лечебный процесс системы антикоагулянтных клиник. Данные клиники включают первичные центры и центральные медицинские учреждения. Первичные центры - это центральные районные больницы, фельдшерскоакушерские пункты, районные поликлиники, имеющие экспресслабораторное оборудование (портативные коагулометры) и оснащенные специальными компьютерными программами, которые позволяют проводить мониторинг результатов уровня МНО. Пациент сдает анализ крови, результат об уровне МНО заносится в программу, которая помогает врачу подобрать дозу препарата, рассчитать дату следующего визита. Компьютерная программа анализирует полученные данные и с учетом индивидуальных особенностей (сопутствующая патология, прием лекарственных препаратов, влияющих на свертываемость крови, дополнительные лабораторные тесты) выделяет пациентов с высоким риском осложнений. Полученная информация передается посредством мобильной связи на сервер центрального медицинского учреждения, которым могут быть городская или областная клиническая больница, кардиологический диспансер и другие клинические отделения, где имеется большой опыт проведения АКТ. Основными функциями этого центра являются обработка и хранение полученной информации, оповещение пациента о результатах анализа и коррекция дозы варфарина [150].
По данным Н.А. Воробьевой и соавт. [283], внедрение антикоагу-лянтных кабинетов позволило уменьшить число негативных клинических исходов в среднем на 13%, сократить количество госпитализаций
в среднем на 8%, увеличить время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне с 34 до 70%.
Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по хирургии сайта https://meduniver.com/
Таким образом, создание антикоагулянтных кабинетов позволяет усовершенствовать существующий алгоритм применения АВК и уменьшить частоту рецидива ТГВ и геморрагических осложнений у пациентов, принимающих пролонгированную терапию варфарином.
Проводя адекватную фармакотерапию, не нужно забывать о комплексном лечении данной когорты пациентов, в частности о венотонизирующей и ангиопротективной терапии, эластической компрессии и двигательном режиме, что является важным в профилактике ХВН.
В литературе последних лет работам по изучению идиопатического ТГВ уделено особое внимание. В его патогенезе имеется прямая зависимость между структурными изменениями свертывающей, фибринолитической систем и эндотелиальной дисфункцией; медикаментозная коррекция последней может улучшить результаты лечения больных [116].
Было выявлено, что при моделировании венозного тромбоза на лабораторных животных отмечалось повышение показателей эндотелиальной дисфункции (уровня малонового диальдегида, супероксиддисмутазы) и снижение метаболитов оксида азота. Применение очищенной микро-низированной флавоноидной фракции в эксперименте привело к повышению уровня оксида азота и снижению малонового диальдегида, что позволяет судить о необходимости комплексного подхода к лечению больных ТГВ.
Вэкспериментах на крысах выявлены структурные изменения эндотелиоцитов сосудистой стенки тромбированных вен задних конечностей, что имеет большое значение не только в патогенезе заболевания, но и позволяет судить о значимости эндотелиотропной терапии у больных ТГВ
[116].
Вклинической практике проведены исследования комплексного лечения ТГВ с применением препаратов, восстанавливающих состояние эндотелия: трентала, L-лизина эсцината, антиоксидантного комплекса/ликореда. Отмечены снижение повышенных показателей перекисного окисления липидов, восстановление метаболитов оксида азота, регресс клинической симптоматики [116].
Активное ведение пациентов с ТГВ при стабилизации тромботического процесса на амбулаторном этапе с включением ежедневной дозированной ходьбы позволяет повысить качество АКТ [95]. Ю.Т. Цуканов и соавт. [138] при сравнении пациентов без активного двигательного режима и с рекомендацией ежедневной дозированной ходьбы отметили статистически значимое уменьшение объективной (отечный синдром)
и субъективной (динамика боли, утомляемости) симптоматики, что способствовало скорому восстановлению трудоспособности.
Важной составляющей комплексной терапии является эластическая компрессия нижних конечностей. В настоящий момент в мире встречаются неоднозначные мнения о необходимости применения компрессионной терапии в профилактике ПТБ. По данным Американской коллегии торакальных врачей (2016), пациентам с ТГВ не рекомендуется использовать компрессионную терапию для профилактики ПТБ (уровень доказательности 2b), но ее применение для уменьшения симптомов венозной недостаточности часто оправдано. По данным Ассоциации флебологов России, пациентам с ТГВ показаны компрессионный трикотаж 2-3-го класса компрессии (чулки, колготы) или бинты длинной растяжимости на срок не менее 2 лет после перенесенного тромбоза [24, 105, 124]. Выполнение рекомендации напрямую зависит и от самого пациента. Если встречаются случаи несоблюдения регламента АКТ, что можно сказать о компрессионном лечении. Регламент компрессионной терапии на амбулаторном этапе выполняют не все пациенты. По данным И.А. Золотухина и соавт. [3], всего 25-31% пациентов соблюдают рекомендации по использованию компрессионной терапии. Однако отказ от компрессии, по данным Е.В. Иванова [32], приводит к венозной экземе в 20% случаев, которая развивается на фоне ПТБ.
Взаключение необходимо отметить, что лечение пациентов в амбулаторных условиях возможно только при неэмболоопасных тромбозах при локализации не выше паховой складки. Длительность АКТ определяется локализацией проксимальной границы тромба, наличием эпизодов ТЭЛА и соотношением пользы и риска рецидива заболевания в сравнении с риском геморрагических осложнений. Результаты клинических исследований показали, что АВК не всегда обеспечивают необходимый уровень антикоагуляции, а время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне - ниже рекомендуемого уровня. Однако не стоит забывать о том, что эффективность АКТ определяется не только выбором того или иного препарата, но и приверженностью пациента к лечению и требует индивидуального подхода к назначению антикоагулянта.
Влитературе анализ динамики лизиса и фиксации тромба на стационарном этапе, сроков наступления реканализации, частоты геморрагических осложнений, рецидивов заболевания в амбулаторном периоде при применении НОАК представлен недостаточно. Влияние показателей эффективности и безопасности АКТ необходимо сопоставить с показателями КЖ, исследование которого является актуальным направлением во флебологии.
Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по хирургии сайта https://meduniver.com/