3 курс / Фармакология / Антикоагулянтная_терапия_при_тромбозе_глубоких_вен_Р_Е_Калинин_2019

При окклюзии собственной бедренной вены (СБВ) и работающей глубокой бедренной вены (ГБВ) заметного отека бедра не наблюдается, что связано с высокой компенсаторной способностью последней. При тромбозе коллатералей встречается более яркая клиническая симптоматика с отеком бедра и голени [79, 81, 104, 124].

На практике изолированное поражение только наружной или общей подвздошных вен (НарПВ, ОПВ) встречается редко, чаще всего наблюдается вовлечение в патологический процесс бедренных вен и ПкВ, вен голени. Таким образом, данная локализация определяет понятие «илеофеморальный тромбоз». Симптомокомплекс ярко выражен, с развитием тяжести и напряжения всей конечности. Интенсивность болевого синдрома не всегда соответствует выраженности отека, который может захватывать не только всю конечность, но и распространяться на мошонку, ягодицу и переднюю брюшную стенку на стороне поражения. Цианоз имеет диффузный характер, распространяется на всю конечность и может захватывать нижние отделы живота и ягодичную область.

Клиническая картина тромбоза нижней полой вены не всегда складывается из отека и цианоза нижней половины туловища, обеих нижних конечностей, расширение вен передней брюшной стенки. Например, при неокклюзионном тромбозе, который исходит из одной общей подвздошной вены, клиническая картина будет соответствовать одностороннему илеофеморальному тромбозу, а при флотирующем тромбе из почечных или гонадных вен может иметь бессимптомный характер.

Учитывая скрытую симптоматику тромбоза нижней полой вены, необходимо выполнение не только стандартных инструментальных методов, таких как ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) и флебография, но и дополнительных - компьютерной и магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости. Описаны случаи экстравазальной компрессии при гепатоцеллюлярной карциноме, гигантской кисте печени, поликистозе и раке почки, разрыве аневризмы брюшного отдела аорты [197].

Однако не только механическая компрессия при онкологическом заболевании может привести к замедлению кровотока и последующему тромбообразованию. Еще в XIX в. французский терапевт Арман Труссо отметил сочетание ТГВ и опухоли [164]. В настоящее время известно, что при злокачественных новообразованиях состояние гиперкоагуляции

поддерживают провоспалительные цитокины (интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли-α), раковый прокоагулянт (α-цистеиновая проте-аза) [104, 105]. Именно поэтому при клиническом обследовании больного, сборе анамнеза у врача должна присутствовать онкологическая настороженность.

В диагностике ТГВ необходимо сопоставлять клиническую картину заболевания и факторы риска. У 80% больных ТГВ имеется один фактор риска, у 40% - 2 и у 10% - 3 фактора риска [79]. Вероятность у больного венозного тромбоза может быть оценена по индексу Wells, по которому сумма баллов отражает низкую, среднюю, высокую вероятность заболевания (табл. 2.1) [8, 104, 105].

Таблица 2.1. Вероятность тромбоза глубоких вен нижних

конечностей по индексу Wells

Таким образом, учитывая высокую заболеваемость среди населения и внедрение в клиническую практику инструментальных методов исследования, следует отдать должное клинической диагностике, потому что умение распознать зачастую малосимптомность ТГВ позволяет выбрать последующий правильный алгоритм обследования. Необходимо подчеркнуть, что высокая частота бессимптомных ТГВ, возможные геморрагические осложнения и рецидивы заболевания на фоне АКТ делают лабораторные и инструментальные методы крайне востребованными.

Лабораторной диагностике венозного тромбоза в клинической практике уделяется мало внимания, по-видимому, это обусловлено наличием высокотехнологичных методов: УЗДС, флебографии. Однако в лечебнопрофилактических учреждениях практическим врачам приходится опираться на знания физикальных методов, показателей свертывающей

системы крови, что заставляет соблюдать так называемую тромбоэмболическую настороженность.

Распространенным лабораторным маркером ТГВ в диагностике венозного тромбоза является определение уровня D-димера. Данный показатель имеет высокую чувствительность, но низкую специфичность [104, 105]. По мнению В.В. Кургунцева, отрицательная прогностическая значимость нормального значения D-димера возрастает с уменьшением степени тяжести факторов риска, и у пациентов с низкой степенью риска отрицательный результат исключает венозный тромбоз на 95-99% [26]. Л.Э. Шульгина считает, что при нормальном значении уровня D-димера и отсутствии клинической картины ТГВ у пациентов с высоким риском ВТЭО развитие ТГВ маловероятно [121]. Следовательно, проведение УЗДС целесообразно у пациентов с повышенным уровнем D-димера (>500 мкг/л в возрасте до 50 лет) и высоким риском ТГВ и ТЭЛА.

В последнее время наиболее актуальным в лабораторной практике является выделение групп риска рецидива заболевания на фоне АКТ в зависимости от показателей коагуляции.

М.М. Абдурахманов и соавт. утверждают, что на фоне варфарино-терапии тест на международное нормализованное отношение (МНО) может быть использован для выделения группы риска развития рецидива венозного тромбоза [1]. В зарубежной литературе отмечается, что на фоне варфаринотерапии при уровне МНО <2,0 риск развития рецидива ТГВ в 4,5 раза выше, чем при его нахождении в терапевтическом диапазоне [219]. Однако и у последних также имеется риск ретромбоза, который составляет 7% за первый год АКТ [252]. О.О. Белявская при сравнении тестов коагуляции у пациентов, принимавших риварок-сабан и дабигатрана этексилат, отметила, что наиболее полезными тестами для оценки гипокоагуляционного эффекта были протромбин и активированное парциальное тромбопластиновое время [10].

Также у больных, у которых наблюдается превышение уровня D-димера >500 мкг/л, увеличивается риск рецидива венозного тромбоза примерно в 2,6 раза по сравнению с пациентами с нормальным показателем [242]. Высока важность лабораторных и инструментальных методов в оценке рецидива ТГВ. А.Д. Белова и соавт. наблюдали у пациентов с ретромбозом значение МНО 1,35 только к 6-м суткам, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) увеличилось с 28 с в течение 5 дней до 39 с в последующие дни, а уровень D-димера не превышал 235 мг/л в первые 6 дней [9].

К современным лабораторным тестам по оценке эффективности и безопасности АКТ относятся тромбодинамика, тромбоэластография, тромбоэластометрия, тест генерации тромбина.

Тест тромбодинамики - это современный тест свертывающей системы крови, суть которого заключается в видеорегистрации роста фибринового сгустка в режиме реального времени от имитированной поврежденной сосудистой стенки с расчетом количественных параметров данного процесса. Повреждение венозной стенки создают искусственно на пластиковой поверхности, нанося на нее тканевый фактор, с которым взаимодействует плазма пациента, запуская рост фибрино-вого сгустка.

Основными показателями теста тромбодинамики являются стационарная скорость роста сгустка (в норме - 20-29 мкм/мин), время задержки роста сгустка (в норме - 0,5-1,8 мин), начальная скорость сгустка (в норме - 38-56 мкм/мин), наличие спонтанных сгустков.

И.И. Серебрийский и соавт. считают, что высокой чувствительностью к гиперкоагуляции среди остальных лабораторных методов обладает тест тромбодинамики [88].

А.Ю. Крылов и соавт. констатируют более высокую чувствительность теста тромбодинамики к состоянию гипокоагуляции по параметру скорость роста сгустка, чем контроль за АЧТВ на фоне терапии гепарином [50].

А.В. Черняков и соавт. утверждают, что появление спонтанных сгустков в тесте тромбодинамики у пациентов с ТГВ на фоне стандартной АКТ не приводит к ухудшению результатов лечения [29, 47].

Н.Н. Лебедев и соавт. на основании тестов тромбодинамики, агрегации тромбоцитов и коагулограммы снизили риск рецидивов заболевания с 72 и 10 до 0,75%, а геморрагических осложнений - до 0,2% [54].

Метод тромбоэластографии основан на длительном мониторирова-нии вязкости цельной крови пациента. В пробирку погружают чувствительную нить, которая начинает скручиваться при сгущении крови.

Чувствительный датчик анализирует интенсивность деформации нити и выстраивает график, отображающий время начала образования сгустка, его роста и разрешения. Полученные результаты говорят о фибри-нолитической активности сгустка, количестве тромбоцитов и фибриногена, об эффективности плазменного гемостаза. Противоположный метод детекции, когда вращается штифт, а колебания передаются на пробирку и рассчитываются параметры перемещения пробирки вокруг своей оси, называется тромбоэластометрией. Преимущества данных методов - простота (необходимы только цельная кровь больного и анализатор), постоянство получения информации и возможность измерения активности

гемостаза, исключая воздействие лекарственных препаратов. Например, при гепаринотерапии можно использовать пробирки с гепариназой и проводить измерения системы гемостаза на фоне АКТ. О.Ю. Петрова и соавт. считают, что тромбоэластография, с учетом которой возможна медикаментозная коррекция системы гемостаза и фибринолиза, улучшает профилактику ВТЭО у онкологических пациентов [91].

Таким образом, оценка лабораторных показателей гемостаза претерпевает новые изменения, направленные не только на выявление пациентов с угрозой тромботических осложнений, но и на оценку эффективности АКТ и выявления группы риска рецидива заболевания. Однако стоимость данных тест-систем ограничивает их использование в клинической практике лечебно-профилактических учреждений. Также необходимо отметить, что тест тромбодинамики и тромбоэластография не дают оценку характера головки тромба и риска развития ТЭЛА.

Несмотря на достаточно изученную симптоматику заболевания, по данным В.Л. Леменева и соавт., при анализе клинической и ультразвуковой картины 206 пациентов с ТГВ асимптомное течение встречалось у 37 (18%), а у 25 (68%) заболевание привело к развитию ТЭЛА [46]. Наблюдения П.Г. Швальба и соавт. показывают, что ТЭЛА регистрируется в 70% случаев, однако флотирующий характер тромбов встречается только в 55,56% случаев, что свидетельствует о непредсказуемости течения заболевания [98].

Таким образом, в арсенале сосудистого хирурга должен быть метод диагностики, позволяющий проводить точное, неинвазивное, быстрое динамическое наблюдение за характером тромботического процесса с минимальным количеством осложнений, и в соответствии с полученными результатами врач должен определять тактику ведения пациентов. Именно поэтому основным инструментальным методом исследования ТГВ, по нашему мнению, является УЗДС вен нижних конечностей.

Одной из важных задач УЗДС является визуализация проксимальной границы тромба, определение ее характера: окклюзионный, пристеночный, флотирующий [30, 46, 104, 118, 139]. На наличие тромба указывает неполная сжимаемость вены. Достоверным признаком флотирующего тромба является отсутствие фиксации к стенкам вены, движение в потоке крови, визуализация в режиме цветового дуплексного картирования циркулярного потока крови вокруг тромба в поперечном и продольном направлении [22, 59, 67, 72, 120]. Г.А. Пучкова при проведении компрессионных проб также акцентирует внимание на состоянии просвета и диаметра вены [97].

В определении показаний к хирургической профилактике ТЭЛА важна длина флотирующей части тромба. В Российских национальных рекомендациях по

ВТЭО показанием к имплантации кава-фильтра (КФ) является протяженный флотирующий тромб >4 см с узким основанием [104, 105].

Однако не во всех случаях наличие протяженного флотирующего тромба может привести к развитию ТЭЛА [20, 76, 80, 98, 124, 139, 270]. В своей работе В.Л. Леменев и соавт. показывают, что ТЭЛА чаще всего развивается при локализации флотирующего тромба в ОБВ, тогда как локализация тромбов в нижней полой вене (НПВ) только в 10% наблюдений осложняется ТЭЛА [46]. По данным П.Г. Швальба и соавт., высокую эмбологенную опасность представляет локализация проксимальной границы тромба в ОБВ и суральных венах (6,45 и 6,25% соответственно), а илеофеморальный тромбоз приводит к развитию ТЭЛА только в 2,2% случаев [98].

Тромботическое поражение подкожных вен может приводить к миграции тромбов через перфорантные вены в глубокие. М.Г. Орел [76] отметил расширенные перфорантные вены у пациентов с ТГВ (перфо-ранты Бойда - 28,2%, Коккет III - 27,5%, мышечные - 32,9% случаев), а распространение тромботического процесса через них на глубокие вены - в 22,1% случаев. Именно поэтому включение в протокол исследования вен голени и перфорантов является необходимым условием при подозрении на ТГВ, особенно с асимптомным течением заболевания.

По мнению И.М. Игнатьева, локализация флотирующих тромбов в ОБВ объясняется различным диаметром ее самой, СБВ и большой подкожной вены (БПВ) [72]. Таким образом, на данный сегмент следует обращать особое внимание, особенно при наличии в нем флотирующего тромба.

Длина и локализация флотирующей части являются определяющими в тактике ведения пациента. Однако в литературе встречаются

данные, рассматривающие эмбологенный характер тромба с позиции нескольких критериев. Оценка ультразвуковой плотности и конфигурации флотирующих тромбов является прогностическим критерием эмболоопасности и характеризует степень его зрелости. Так, нечеткий, размытый контур свидетельствует о «молодости» верхушки тромба, а его низкая плотность делает риск миграции высоким [136].

И.М. Гольдина и соавт. указывают, что при гиперэхогенной структуре тромба частота ТЭЛА составила 5,4%, а при гипоэхогенной структуре - 22% случаев

[22].

Н.А. Постнова и соавт. отметили, что флотирующий тромб давностью менее 7 дней имеет низкую ультразвуковую плотность и в поперечном скане имеет трехслойное распределение цвета, что характерно для жидкостных скоплений. Авторы связывают это феномен с наличием жидкостного ободка вокруг флотирующей верхушки тромба. В сроки более 7-10 дней, когда

наблюдались признаки фиксации тромба, появлялась мозаичная структура цветовой карты, но повышение плотности не отмечалось. Если головка тромба не фиксировалась, то сохранялась нечетко выраженная трехслойная структура цветовой карты [38].

А.О. Ивченко и соавт. предложили алгоритм диагностики венозного тромбоза с учетом показателей коэффициента плотности тромба, который рассчитывается при сравнительном анализе клинических, ультрасонографических, морфологических данных [102].

И.М. Гольдина предложила ультразвуковой интегральный показатель - степень подвижности тромба, который определяется не только длиной флотирующей части, но и степенью стеноза вены [21]. Автор утверждает, что высокая подвижность наблюдается при стенозе вены тромбом <50% и его длине >5 см, а низкая подвижность - соответственно при стенозе вены тромбом >50% и его длине <5 см [22, 122].

Таким образом, ультразвуковыми критериями эмбологенных тромбов являются не только длина, но и его наименьший поперечный размер, неровный контур, гетерогенная или анэхогенная структура верхушки тромба.

Также в клинической практике встречаются случаи трансформации окклюзионной формы тромбоза во флотирующий. В.А. Сафонов и соавт. при наблюдении 565 больных острым венозным тромбозом описали подобные случаи у четырех пациентов на 8-12-е сутки с начала лечения [16].

УЗДС проксимальной границы тромба в динамике является важной составляющей адекватной АКТ на стационарном и амбулаторном этапах. И пока изучаются возможности теста тромбодинамики, дуплексное

сканирование является достоверным подтверждением эффективности лечения в условиях реальной клинической практики [92, 105]. Положительная динамика на фоне антикоагуляции характеризуется отсутствием роста тромба, уменьшением его в размерах, лизисом или фиксацией флотирующей части, повышением эхогенности [23].

Ю.Т. Цуканов и соавт. отметили, что регресс тромбоза вен в процессе АКТ происходит в среднем 5,37 (95% доверительный интервал - 4,89-5,84) суток и может идти по пути тромболизиса с минимальным повреждением венозной стенки [137].

М.Р. Кузнецов и соавт. подчеркивали, что время, необходимое для фиксации верхушки тромба при использовании антагонистов витамина К (АВК), составило в среднем 14,37 ± 3,19 дня, применение фраксипа-рина - 7,49 ± 3,66, клексана - 9,54 ± 2,86 и при использовании риварок-сабана - 7,89 ± 2,77 дня [149].

Таким образом, УЗДС является основным методом исследования, позволяющим определять локализацию, характер тромботического поражения и соответствующую тактику лечения пациента, проводить ультразвуковую динамику проксимальной части тромба и совместно с лабораторными данными оценивать эффективность проводимого лечения. В настоящее время в литературе эффективность лечения больных ТГВ оценивается с позиции реканализации пораженного сегмента и осложнений антикоагуляции, а процесс лизиса проксимальной части тромба, сроков фиксации флотирующего тромба на стационарном этапе с применением различных вариантов АКТ освещен мало и требует детального рассмотрения.

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ТРОМБОЗОМ ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Вопрос о выборе тактики лечения пациентов с ТГВ остается актуальным в литературе. Сторонники хирургических методов лечения активно пропагандируют открытые и эндоваскулярные методы, утверждая, что они позволяют добиться снижения симптомов ПТБ в отдаленном периоде [57,

70, 72, 87, 111, 115, 131, 174, 193, 210, 243, 250]. D.K. Moaveni указал, что противовоспалительные эффекты и процесс реканализации при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ) реализуются в меньшей степени при сохранении тромба в просвете вены [201]. В клинических рекомендациях Американского общества сосудистых хирургов и Американского венозного форума предпочтение отдается именно катетерному тромболизису и фармакомеханической тромбэк-томии при раннем лечении илеофеморальных тромбозов [190].

Противоположная тактика ведения пациентов с илеофеморальным тромбозом изложена в 9-й редакции рекомендаций Американской коллегии торакальных врачей (2012), в которой обоснованным считается назначение АКТ [191].

Безусловно, при анализе литературы встречаются противоречивые данные о выборе метода лечения пациентов с ТГВ, но, пожалуй, важным остается то, что нельзя категорически ссылаться только на неэффективность АКТ или противопоказания к ней, так как АКТ всегда применяется после хирургических методов лечения венозного тромбоза [82, 83, 142, 229].

В Российских клинических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО указано, что основой лечения больных ТГВ, в том числе и бессимптомного, является АКТ, которая должна быть назначена уже при его подозрении, до инструментального подтверждения диагноза [104, 105].

На стационарном этапе возможно применение в качестве стартовой терапии лечебных доз нефракционированного гепарина (НФГ) или НМГ. В последнее время отдается предпочтение подкожному введению НМГ из-за низких рисков осложнений, затем пациента необходимо переводить на пероральные антикоагулянты (АВК или НОАК).

Одним из самых уязвимых звеньев варфаринотерапии является переход с прямых антикоагулянтов на АВК, который может проходить по так называемой длинной схеме - с 7-10-х суток и короткой схеме - в 24-48 ч от

момента госпитализации [1, 44]. В связи с особенностью фармакодинамики препарата это требует больших сроков пребывания больного в стационаре. В результате пациенты сталкиваются с трудностями подбора дозы варфарина в амбулаторном периоде, что может приводить к рецидивам заболевания и кровотечениям [133, 260].

Другим вариантом АКТ является перевод пациентов на НОАК. При использовании дабигатрана этексилата переход осуществляется только после 5-дневного курса НМГ или НФГ. При использовании ривароксабана и апиксабана допускается 2-дневная терапия парентеральными антикоагулянтами с последующим переводом на НОАК. Однако последние 2 антикоагулянта можно использовать в качестве монотерапии для раннего лечения пациентов с проксимальным ТГВ, гемодина-мически стабильной ТЭЛА, которым не проводились тромболизис или хирургические методы лечения и профилактики ВТЭО [105].

Использование НМГ в качестве продленной терапии ТГВ возможно у пациентов с онкологическими заболеваниями и у беременных. При этом в первый месяц применяется лечебная доза с последующим ее снижением до

75% исходной дозировки [14, 90, 105, 164, 165, 209, 261].

При выборе антикоагулянта необходимо учитывать плюсы и минусы препаратов, индивидуальные особенности и экономические возможности пациентов. Например, АВК-терапия зависит от комплаентности пациента и способности контролировать уровень МНО. Преимущества варфаринотерапии в том, что препарат известен уже более 50 лет и хорошо изучен во многих исследованиях, имеет низкую стоимость и антидот при передозировке. Недостатки варфаринотерапии в том, что препарат имеет узкое терапевтическое окно со значимым риском кровотечений, длинный период полувыведения и время достижения антикоагулянтного эффекта. Его применение ограничивается высоким риском нежелательных взаимодействий с различными лекарственными средствами и пищевыми продуктами [60, 160, 205].

В связи с этим возможно применение НОАК, которые оказывают селективное ингибирующее действие на ключевые факторы свертывания крови: Ха-фактор (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан℘,

бетриксабан℘, разаксабан℘, эриксабан℘) и IIa-фактор (дабигатрана этексилат, бивалирудин, аргатробан℘). Недостатки новых препаратов: ограничение применения у пациентов с пониженными функциями почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), высокая стоимость [78].

О.В. Шаталова и соавт. проанализировали затраты лечения пациентов с ТГВ и ТЭЛА с использованием ривароксабана и варфарина [141]. На одном