- •СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
- •КЛАССИФИКАЦИЯ
- •Сульфакарбамид (Уросульфан)
- •Сульфален
- •Салазодиметоксин
- •3) Сульфаниламиды местного применения
- •СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ
- •ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
- •Препараты для местного применения
- •Комбинированные препараты
- •Продукты
- •(морковь,томаты, бобовые, цветная капуста, шпинат).
- •Вторичная резистентность
- •ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
- •Меры профилактики: запивать щелочной минеральной водой или содовым раствором.
- •ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
- •Сульфадимидин
- •Сульфадимезин
- •Несколько менее токсичен, чем «сульфаниламид».
- •Уросульфан
- •По активности близок к сульфадимидину.
- •Наиболее высокие концентрации препарата создаются в моче.
- •Ранее применялся при инфекциях мочевыводящих путей, сейчас не используется.
- •Сульфадиазин
- •Сульфазин
- •Сульфаметоксазол
- •Сульфамонометоксин
- •Сульфадиметоксин
- •Сульфаметоксипиридазин
- •Сульфапиридазин
- •Обладают сходными фармакокинетическими свойствами.
- •Осложнения: пиодермия, миокардиты, гломерулонефрит, гепатит, неврит, септикопиемия. Лечение аллергических токсикодермий проводится только в стационаре.
- •Сульфален
- •Близок к сульфалену.
- •Комбинация сульфадоксина с антиметаболитом пириметамином используется для профилактики и лечения малярии.
- •Фталилсульфатиазол
- •Фталазол
- •Практически не всасывается в ЖКТ.
- •Создает высокие концентрации в просвете кишечника.
- •Препарат для местного использования.
- •При его применении в результате диссоциации медленно высвобождаются ионы серебра, оказывающие антимикробное действие, которое не зависит от содержания парааминобензойной кислоты в месте применения.
- •В связи с этим он сохраняет активность при проникновении в экссудаты и некротизированные ткани.
- •Активен против многих возбудителей раневых инфекций - стафилококков, синегнойной палочки, кишечной палочки, протея, клебсиелл и грибов Candida.
- •Нежелательные реакции
- •Иногда отмечается транзиторная лейкопения (при длительном применении на больших поверхностях).
- •Показания
- •Крем 1%, наносится тонким слоем на пораженную поверхность 2 раза в день.
- •По антимикробному спектру близок к сульфаниламидам, но активность в 20-100 раз выше.
- •Следует отметить, что наблюдаемый in vitro синергизм компонентов в клинических условиях не подтвердился, и действие комбинированных препаратов обусловлено главным образом наличием триметоприма.
- •Поэтому при терапии инфекций дыхательных путей триметоприм эквивалентен по эффективности комбинации сульфаниламид/триметоприм, но лучше переносится.
- •Наиболее известным препаратом из данной группы является сульфаметоксазол/триметоприм (ко-тримоксазол).
- •Другие препараты не имеют перед ним никаких преимуществ и сейчас практически не применяются.
- •Резистентность к ко-тримоксазолу в России (1998-2000 гг.) составляет у S.pneumoniae более 60%, H.influenzae и внебольничных уропатогенных штаммов E.coli - около 27%, нозокомиальных штаммов E.coli - около 30%, шигелл - около 100%.
- •Представляет собой сочетание 5 частей сульфаметоксазола (сульфаниламид средней продолжительности действия) и 1 части триметоприма.
- •H.influenzae, H.ducreyi;
- •неферментирующие бактерии - B.cepacia, S.maltophilia.
- •Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ, хорошо распределяется в организме, создает высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, внутреннем ухе, моче, предстательной железе.
- •Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек мозга. Выводится преимущественно с мочой. T1/2 сульфаметоксазола - 10-12 ч, триметоприма -8-10 ч
- •Побочные эффекты
- •Показания
- •Стафилококковые инфекции (препарат второго ряда).
- •Инфекции, вызванные S.maltophilia, B.cepacia.
- •ХИНОЛОНЫ
- •МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
- •Особенности
- •Достоинства
- •Резистентность первичная (природная) к фторхинолонам у
- •-Cepacia.
- •Вторичная резистентность развивается медленно
- •Клебсиеллы
- •АНАЭРОБНЫЕ БАКТЕРИИ
- •СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ ФТОРХИНОЛОНОВ
- •Bacteroides (fragilis, spp.)
- •ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
- •ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
- •Бактерицидный эффект -
- •СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ
- •Нет перекрестного характера с сульфаниламидами и антибиотиками.
- •ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
- •ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ПРЕПАРАТАМИ ДРУГИХ ГРУПП
- •СПЕКТР АКТИВНОСТИ
- •ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
18
Резистентность первичная (природная) к фторхинолонам у
-бледной трепонемы, -грибов, -вирусов, -простейших,
-метициллинрезистентных стафилококков, -Enterococcus faecium, Ps.
-Cepacia.
Вторичная резистентность развивается медленно
если возникает - распространяется и на многие антибиотики (поэтому фторхинолоны - препараты глубокого резерва)
В связи с наличием у хинолонов двух мишеней действия устойчивость к ним формируется ступенеобразно. После возникновения и селекции мутаций в генах фермента, являющегося первичной мишенью антибактериальный эффект проявляется за счет подавления активности фермента, являющегося вторичной мишенью. Если воздействие хинолонов на микроорганизм продолжается, то возможно возникновение и селекция мутаций во вторичной мишени и, как следствие, дальнейшее повышение МПК.
Считается, что фторхинолоны, обладающие приблизительно одинаковым сродством к обеим топоизомеразам, в наименьшей степени способствуют селекции устойчивости. Это связано с тем, что для формирования устойчивого штамма мутации должны произойти одновременно в генах обоих ферментов, вероятность же двойных мутаций существенно ниже, чем одиночных.
Распространение приобретенной устойчивости. Формирование приобретенной устойчивости к хинолонам описано практически у всех микроорганизмов, обладающих природной чувствительностью к этим препаратам. Однако распространение устойчивости среди некоторых микроорганизмов приобретает особое значение.
Устойчивость среди грамотрицательных бактерий. У грамотрицательных бактерий основной мишенью действия всех фторхинолонов является ДНКгираза; топоизомераза IV менее чувствительна. Соответственно, при селекции устойчивости как in vitro, так и in vivo вначале формируются штаммы с мутациями в генах ДНКгиразы, а затем и в генах топоизомеразы IV. Среди клинических штаммов грамотрицательных бактерий (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter, Haemophilus, Neisseria и Moraxella), проявляющих сниженную чувствительность к фторхинолонам, чаще всего выявляют замену серина, находящегося в 83м положении ДНКгиразы, на какуюлибо другую аминокислоту (тирозин, фенилаланин, или изолейцин).
У грамотрицательных бактерий, в подавляющем большинстве случаев, выявляют полную перекрестную резистентность между пефлоксацином, офлоксацином, ципрофлоксацином, ломефлоксацином, левофлоксацином, спарфлоксацином, гатифлоксацином и моксифлоксацином. В отношении небольшого количества штаммов грамотрицательных бактерий, устойчивых к перечисленным препаратам, активность могут сохранять клинафлоксацин, ситафлоксацин и гемифлоксацин [29]. Некоторые уропатогенные энтеробактерии могут быть устойчивыми к норфлоксацину, но сохранять чувствительность ко всем другим фторхинолонам.
Перечисленные закономерности в формировании перекрестной устойчивости к фторхинолонам среди грамотрицательных микроорганизмов важны для планирования рациональной антибактериальной терапии и интерпретации результатов микробиологических исследований.
Среди грамотрицательных возбудителей инфекций дыхательных путей (H.influenzae, M.catarrhalis) устойчивость к фторхинолонам до настоящего времени является казуистикой и не имеет практического значения.
Для грамотрицательных микроорганизмов возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей устойчивость к фторхинолонам также не характерна. Так, среди уропатогенных E.coli в России частота устойчивости к налидиксовой кислоте не превышает 5,5%, а к ципрофлоксацину 2,2%.
19
Устойчивость к хинолонам описана среди возбудителей кишечных инфекций сальмонелл, шигелл и кампилобактерий, однако частота значительно варьирует в различных географических регионах.
Важной проблемой в ЮгоВосточной Азии является устойчивость к фторхинолонам N.gonorrhoeae, достигающая 3070% [32-36]. На территории России устойчивость гонококков к фторхинолонам до последнего времени не являлась значимой проблемой, однако недавно в Москве начали регистрировать штаммы гонококков со значительно сниженной чувствительностью к фторхинолонам (собственные неопубликованные данные). Эти наблюдения требуют пересмотра существующей практики лечения гонореи.
В отличие от возбудителей внебольничных инфекций, среди некоторых госпитальных патогенов частота устойчивости к фторхинолонам достигает значимого уровня, существенно сказывающегося на клинической эффективности этих препаратов. В первую очередь, речь идет о P.aeruginosa. Так, по данным Национальной системы по контролю за нозокомиальными инфекциями (США) в отделениях интенсивной терапии устойчивость к фторхинолонам среди этих микроорганизмов в среднем составляет 23% [30]. Высокий уровень устойчивости к фторхинолонам характерен и для других неферментирующих микроорганизмов. На территории России в отделениях реанимации частота устойчивости к ципрофлоксацину среди P.aeruginosa и Acinetobacter spp. варьирует от 13 до 53%
Устойчивость среди грамположительных микроорганизмов. Наибольшее значение грамположительных микроорганизмов имеет устойчивость к фторхинолонам S.pneumoniae, связана практически только с мутациями в генах gyrA и parC. Мутации в генах gyrB и parE существенного значения не имеют. Причем, чем больше мутаций присутствует в генах ДНКгиразы и топоизомеразы IV, тем выше значения МПК всех фторхинолонов.
Однако клиническое значение повышения МПК определяется не только микробиологическими параметрами, но и фармакокинетикой и фармакодинамикой препаратов (проблемы фармакодинамики будут рассмотрены в соответствующем разделе). При низких исходных значениях МПК конкретного фторхинолона даже после нескольких мутаций в мишенях действия и значительном повышении величины МПК препарат может сохранять клинически значимую активность. Таким образом, в результате нескольких мутаций штамм пневмококков может приобрести клинически значимую устойчивость к офлоксацину, но сохранить чувствительность к спарфлоксацину и моксифлоксацину, несмотря на повышение МПК этих препаратов. Величины МПК указанных препаратов в отношении S.pneumoniae, устойчивых к ципрофлоксацину и офлоксацину, как правило, менее 1 мкг/мл.
До недавнего времени проблема устойчивости пневмококков к фторхинолонам не рассматривалась как достаточно актуальная, несмотря на сообщения из отдельных географических регионов о выделении устойчивых штаммов. Так в Гонконге в 1998 г 5,5% штаммов проявляли сниженную чувствительность к левофлоксацину, а 2,2% к тровафлоксацину [37]. Однако наибольший резонанс вызвала публикация из Канады о росте резистентности к ципрофлоксацину от 0 в 1993 г до 1,7% в 1997-1998 гг. Среди пациентов старше 65 лет частота выделения устойчивых штаммов достигает 2,6%. Авторы связывают этот рост с общим увеличением потребления фторхинолонов в стране от 0,8 до 5,5 назначений на 100 человек населения в год [38].
Данных об устойчивости пневмококков к фторхинолонам на территории России ограничены, однако снижение чувствительности к офлоксацину не является редкостью. Так в Москве в 19992000 гг. снижение чувствительности к офлоксацину было обнаружено у 8%, единичные штаммы проявляют устойчивость к левофлоксацину, спарфлоксацину и моксифлоксацину [39].
Анализируя складывающуюся ситуацию, прежде всего, следует напомнить, что устойчивость пневмококков к левофлоксацину нельзя рассматривать изолированно от устойчивости к другим фторхинолонам. Селекция устойчивости, скорее всего, происходит на фоне применения фторхинолонов с низкой антипневмококковой активностью. Причем применяться они могут по показаниям, не связанным с инфекциями дыхательных путей. Основной причиной, вероятно, является широкое применение фторхинолонов при инфекциях мочевыводящих путей и другой локализации.