4 курс / Фак. Терапия / Внутренние_болезни_ревматология_Чупахина_В_А_,_Большакова_Т_Ю_,

В целях своевременной диагностики гематологических осложнений рекомендуется исследовать общийанализкровипервые3 мес– 1 раз в2 недели, вторые3 мес– 1 раз вмесяц, затем– каждые3 мес.

Метотрексат

Является антагонистом фолиевой кислоты, необходимой для синтеза ДНК и РНК. В многочисленных исследованиях было показано, что при использовании метотрексата клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными средствами, в том числе и цитостатическими, что объясняется не только его иммунодепрессивным, но и противовоспалительным действием.

Рекомендуемые дозы при лечении РеА составляют 7,5-15 мг в неделю, при этом допустим одномоментный прием препарата (как альтернатива традиционной схемы 2,5 мг 3 раза через 12 часов). Показан при персистировании клинической симптоматики, нарушающей трудоспособность больного, в течение 3 месяцев и более, несмотря на адекватную дозу НПВП, появлении деструктивных изменений в суставах [], а также при агрессивном течении заболевания с высокой активностьюивисцеральными поражениями.

Среди побочных эффектов фигурируют желудочно-кишечные (тошнота, рвота, боли в животе), гепатотоксичность, гематологические нарушения (лейкопения, вплоть до агранулоцитоза, тромбоцитопения; возможно развитие мегалобластной анемии как следствие дефицита фолиевой кислоты), развитие стоматита, обратимая азооспермия и олигоспермия у мужчин и нарушение ментсруального цикла у женщин, крайне редко – интерстициальное поражение легких. Риск перечисленных осложнений (за исключением гематологических и пневмонита) можно снизить добавлением фолиевой кислоты (5 мг 1 раз в неделю в день приема метотрексата или на следующий день). Существенным преимуществом метотрексата перед другими цитостатическими агнетами является его низкий онкогенныйпотенциал.

Требуется аккуратный мониторинг за показателями периферической крови и активности аминотрансфераз (в начале лечения и при каждом увеличении дозы нереже1 разавнеделю, затемнереже1 разавмесяц).

Дополнительныеметодылечения

При высокой степени активности заболевания может потребоваться проведение экстракорпоральных методов терапии (плазмаферез - 3-4 сеанса с интерва- ломв3-4 дня).

Такие подходы в лечении РеА, как интеферонотерапия (интрон-А 3 млн ЕД 3- 4 инъекции на курс с интервалом в 6-7 дней), применение индукторов интерферона (циклоферон 12,5% - 2 мл в/м 10-дневным курсом или двумя 5-дневными курсами), системная энзимотерапия (вобэнзим, флогэнзим), находятся на стадии экспериментальных исследований - и потому пока что не могут быть рекомендованыдляширокогоприменения.

Учитывая важное значение, придаваемое состоянию проницаемости стенки кишечника в патогенезе РеА, следует уделять должное внимание нормализации кишечноймикрофлоры(хилак-форте, линекс, бактисубтилидр.).

41

Физиотерапия

Традиционным для нашей отечественной медицины является широкое использование физических факторов в лечении РеА. Выбор метода лечения зависит от фазызаболевания.

Диспансеризацияимедико-социальнаяэкспертиза

После выписки из стационара больные РеА должны находиться под динамическим диспансерным наблюдением ревматолога (участкового терапевта) в течение 1 года при острой форме заболевания и более длительно – при хронических вариантах РеА. Клинико-лабораторный контроль (общий анализ крови, мочи, острофазовые реакции) осуществляется каждые 3 месяца. Если в качестве базисной терапии больной получает цитостатики – уровень лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов контролируют ежемесячно, активность аминотрансфераз – не реже 1 разав3 месяца.

Профилактика

Общие гигиенические меры профилактики кишечных инфекций, а также предупреждение заражения урогенитальным хламидиозом с помощью презерватива. В случае РеА вызванного хламидиями необходимо обследование на хламидиоз и лечениеполовыхпартнеров.

42

Ситуационныезадачи Задача №1. У 32-летней женщины в течение 6 месяцев - симметричный поли-

артрит мелких суставов кистей, утренняя скованность в течение 2-х часов, слабость, потливость. Рентгенологические изменения в суставах определяются. Какиелабораторныеданныемогутспособствоватьустановлениюдиагноза?

А. Повышениеуровнясеромукоидаисиаловыхкислоткрови Б. УскорениеСОЭ В. Выявлениеревматоидногофакторасывороткикрови

Г. ПовышениеуровняиммуноглобулинаСсывороткикрови Д. Снижениегемоглобина

Задача №2. Больная, 62 лет, в течение 20 лет у нее возникают приступы острого артрита. В процесс вовлекались как правило один, реже два сустава, длительность атаки исчислялась 1-2 неделями. Год назад после очередного приступа болей в голеностопном суставе боли полностью не прошли, в процесс стали вовлекаться новые суставы. При осмотре ушных раковин выявляются твердые, безболезненные, белесые образования размером с пшено. При УЗИ - исследовании выявлен каменьлевойпочки. Наиболеевероятныйдиагноз?

А. Ревматоидныйартрит Б. Первичныйартроз В. БолезньБехтерева

Г. Хронический подагрический полиартрит Задача №3. У больного, 30 лет, в течение 8 месяцев имеется олигоартрит с по-

ражением коленного и голеностопного суставов, утренняя скованность в течение 5-10 мин. При обследовании: СОЭ 25 мм/час, гемоглобин 122 г/л, количество лейкоцитов и формулабез изменений. Анализ мочи в норме. Ревматоидный фактор сыворотки крови отрицательный. Рентгенологические изменения в суставах отсутствуют. Рентгенография грудного отдела позвоночника выявила симметричноерасположениеостеофитов. Какоезаболеваниенаиболеевероятно?

Задача №4. У 45-летнего больного в течение двух месяцев беспокоят боли в голеностопных суставах. Лечение реопирином мало эффективно. Последнее время постоянные боли в позвоночнике. Объективно: припухлость голеностопных суставов, больше правого, ограничение подвижности поясничного отдела позвоночника. Рентгенологически выявлено сужение суставной щели кресцово - подвздошногосочленения, собеихсторонсиндесмофиты. Чтоубольного?

А. Системнаякраснаяволчанка

43

Б. Подагрическийартрит В. Реактивныйартрит Г. БолезньБехтерева

Задача №5. Какой из перечисленных ниже противовоспалительных препаратов сочетает в себе наиболее выраженный противовоспалительный эффект с умеренновыраженнымповреждающимвозлействиемнаслизистуюжелудка?

А. Вольтарен Б. Метиндол В. Напросен Г. Аспирин Д. Бруфен

Задача №6. Больной 16 лет поступил по поводуболей в левомколенномсуставе, лихорадку до 39 градусов, слабость, потливость. 3 недели назад перенес ангину. Неделю назад были боли в локтевых суставах. Объективно: левый коленный сустав увеличен в объеме, гиперемирован, горячий на ощупь, болезненный при пальпации и движениях. Другие суставы и внутренние органы без особенностей. Миндалины не изменены. Анализ крови: Hb140 г/л, лейк.- 16,5х10/9 л, нейтр.- 78%, СОЭ-60 мм/час.

1.Дайтехарактеристику заболеваниясустава

2.Вероятныйдиагноз? Какиезаболевания могутегоподтверждать?

3.Рольперенесеннойангины?

4.КакиеизменениямогутбытьнаЭКГ?

5.Какоелечениеназначите?

Задача №7. Больная 32 лет, госпитализирована по поводу эритематозной сыпи на коленях. Заболела остро 2 дня назад, когда одновременно появилась лихорадка до 38 градусов, без озноба и боли в коленных и голеностопных суставах. В детстве перенесла тонзилэктомию и аппендэктомию. 3 недели назад был понос в течение суток. Объективно: напередней поверхности голеней красные, горячие и болезненные при пальпации пятна с плотным основанием, до 3 см в диаметре. Всего 10. суставы не изменены. Лимфоузлы не увеличены. Температура-38,2 градуса. Пульс90 в мин. АД-130/70 мм рт ст. В остальном без особенностей.

Анализкрови:Hb140 г/л, лейк.- 11х10/9 л, тромб.- 350х10/9л, СОЭ-47 мм/ч.

1.Вероятныйдиагноз

2.Какиенаиболее частыепричиныданногозаболевания?

3.Какой минимум дополнительных исследований необходим при уточнении диагноза?

4.Какаяэтиологиянаиболеевероятна?

5.Какоелечениетребуется?

Задача №8. Больной 35 лет поступил с жалобами на острые боли в левом коленном суставе, голеностопных, пястно-фаланговых суставах, слабость, потливость, лихорадку (до 40), резь при мочеиспускании, боль и резь в глазах, гнойное отделяемое их глаз. Состояние больного средней тяжести. Бледен. Пальпируются единичные подчелюстные лимфоузлы. Припухлость, покраснение и болезненность указанных суставов. Тоны сердца приглушены, ЧСС-92 в мин., дыхание везикулярное, ЧДД-24 а мин. Анализ крови: лейк.-11х10-9л, СОЭ-47 мм/час.

44

Кровь стерильна. Анализ мочи: лейк.- 25-30 в п/зр. Посев отделяемого уретры: грамположительные палочки и диплококки. Реакция Борде-Жангу отрицательная.

1.Выделите3 патологическихсиндрома.

2.Вашдиагноз?

3.Какоедополнительноеисследованиемочипоказано?

4.ОчемговоритотрицательнаяреакцияБорде-Жангу?

5.Лечебная тактика.

7. СписоктемпоУИРС, УИРкурсантов, предлагаемыйкафедрой:

1.«ДифференциальнаядиагностикаРеАсболезньюБехтерева»

2.«ЭтиологияРеА»

3.«СовременноелечениеРеА»

Тема4. Дифференцированнаятерапияартропатий.

2. Значениеизучаемойтемы:

Лечение заболеваний суставов является актуальной проблемой, так как в последние годы изменилось течение многих заболеваний, часто остается высокая активность процесса. В лечении ряда заболеваний появились новые базисные препаратыибиологические методылечения.

Поэтому учебное значение данной темы: иметь представление о дифференцированной терапии артропатий. Профессиональное значение темы: подготовка высокоспециализированного специалиста, хорошо ориентирующегося в вопросах дифференцированной терапии артропатий. Личностное значение темы: развитие ответственности будущего врача за своевременную диагностику и адекватнуютерапиюартропатий.

3.Цели занятия: на основании теоретических знаний и практических умений обучающийсядолжензнать:

Уметь: собрать анамнез и обследовать больного с патологией суставов, читать рентгенограммы суставов, формулировать диагноз и назначать лечение( уметь выписыватьосновныерецепты).

4.Планизучениятемы:

4.1.самостоятельнаяработа:

-курациябольныхспатологиейсуставовсзаписью висторииболезни. 40 мин.

4.2.Исходныйконтрользнаний: Приложение№1- 20 мин.

4.3.Самостоятельнаяработапотеме:

-разборбольныхс- 50 мин.

-заслушивание рефератов на тему: : «Инфликсимаб (ремикейд)- эффективный препарат в лечении ревматоидного артрита и болезни Бехтерева», «Мабтерано- вый биомедицинский подход в лечении ревматоидного артрита и болезни Бехте- рева»-15мин; -выписать рецепты: диклофенак в таблетках и инъекциях, ДОНА, терафлекс, циклофосфан.- 10 мин.

45

4.4. Итоговыйконтрользнаний:

-решение ситуационныхзадач; (Приложение№2)- 30 мин -подведениеитогов- 5 мин

5. Основныепонятияиположениятемы:

лечение артропатий должно быть комплексным и включает назначение нестероидных противовоспалительных препаратов(НПВП) для снятия болевого синдрома, синдрома воспаления, базисная терапия, биологическая терапия, методы реабилитацииипоказаниякхирургическомулечению.

Нестероидные противовоспалительныепрепараты(НПВП)

НПВП препараты первой линии при лечении ревматоидного артрита, снятия синовита при остеоартрозе, при реактивном артрите, снятия болевого приступа при подагре и других артропатиях. Механизм действия НПВП связан с угнетением синтеза простагландинов, кининов, активных кислородных радикалов и других провоспалительных медиаторов, подавлением адгезии нейтрофилов к эндотелию за счет ингибирования экспрессии адгезивных молекул (в частности, L- селектина). В последнее время доказано, что НПВП обладают также способностью уменьшать деструкцию тканей за счет торможения клеточной пролиферации.

На сегодняшний день насчитывается около 50 лекарственных форм, относящихся к НПВП. Необходимо отметить, что дублируемая из руководства в руководство химическая классификация НПВП немного что дает практикующему врачу. С клинической точки зрения, более важным представляется подразделение данной группы лекарственных средств на классы, в зависимости от слективностиингибированияразличныхизоферментовциклооксигеназы (ЦОГ).

В настоящее время широко распространилась концепция о том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты НПВП определяются ингибированием ЦОГ-2, а развитие побочных эффектов – подавлением ЦОГ-1 – изоферментов, регулирующих синтез соответственно «провоспалительных» и «цитопротективных» простагландинов. Этаконцепция послужила основой для разработки класса так называемых «селективных ингибиторов ЦОГ-2» (целекоксиб, мелоксикам, нимесулид, эторикоксиб). В процессе многочисленных клинических исследований было показано, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 столь же эффективны, как и «неселективные» НПВП, но реже вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечноготракта(ЖКТ).

Особое внимание в последние годы уделяется кардиоваскулярной безопасности селективных ЦОГ-2 ингибиторов, сосудистые эффекты которых (подавление синтеза PGI2 и отсутствие действия на синтез тромбоксана (Тх) А2) противоположны действию ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (подавление синтеза Тх А2 и отсутствие влияния на продукцию PGI2) и, исходя из теоретических предпосылок, могут приводить к усилению тенденции к гиперкоагуляции. Тем не менее, по мнению ряда исследователей, увеличение риска тромбозов на фоне лечения селективными ингибиторами ЦОГ-2 представляется маловероятным и не подтверждается при анализе результатов их применения в клинической практике.

46

Среди нежелательных эффектов НПВП – влияние на функцию почек (c возможным снижением клубочковой фильтрации, задержкой жидкости, развитием интерстициального нефрита), печени (лекарственный гепатит), центральной нервной системы (головная боль, головокружение, галлюцинации, депрессия, редко – нарушение памяти, сонливость), поражение кожных покровов (крапивница, узловатая эритема, фотосенсибилизация), развитие гематологических нарушений (лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, снижение агрегационных свойств тромбоцитов), провоцирование бронхоспазма. НПВП могут снижать эффективность диуретиков, ингибиторов АПФ, сердечных гликозидов, повышать риск развития кровотечений на фоне приема антикоагулянтов. При одновременном приеме с метотрексатом может усиливаться миелодепрессивное действие последнего.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 характеризуются лучшей переносимостью, в редких случаях наблюдается зуд кожи, крапивница, диарея, бронхоспазм, значительно реже, по сравнению с другими НПВП, они индуцируют развитие НПВПассоциированной гастропатии (язвообразование, перфорация, кровотечение), а такжеотличаютсязначительноболеенизкойтоксичностью вотношениипочек.

Многолетняя клиническая практика показала, что выбор того или иного НПВП для каждого больного, как правило, происходит эмпирически, путем постепенного подбора препарата при неэффективности предыдущего в течение 7- 10 дней.

Кратность приема НПВП зависит от периода их полувыведения. Препараты с коротким периодом выведения (1-8 часов) назначают 3-4 раза в сутки, с периодом полувыведения средней длительности (10-20 часов) – 2 раза в сутки, с более длительнымпериодомполувыведения– 1 развсутки.

Последние годы спектр "неселективных" НПВП расширился за счет лекарственных средств, которые обеспечивают быстрое развитие анальгетического эффектаиудовлетворительнуюпереносимость. Книмотносятдиклофенаккалияи лорноксикам (ксефокам). К преимуществам фармакокинетики этих препаратов относятся короткий период полувыведения, отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции, длительное накопление в области воспаления. Благодаря этим качествам эти лекарства имеют хорошее соотношение польза/риск. Особенностью этих лекарств является то, что они являются мощными сбалансированными ингибиторами ЦОГ. Быстрота наступления обезболивающего действия служит основанием для назначения этих средств в первую очередь для купирования острых болевых синдромов различной интенсивности. Потенциал лекарственного воздействия лорноксикама в 10 раз выше, чем пироксикама. Лорноксикам вызывает локальную блокаду синтеза ПГ в таламических центрах болевой чувствительности. Он стимулирует выработку эндогенного динорфина и эндорфина, что ведет к физиологической активации путей снятия боли. Лорноксикам обладает настолько выраженным анальгетическим эффектом, что в определенных ситуациях может заменять или сочетаться с опиоидными анальгетиками при лечении умеренной и сильной боли. При достаточно длительном применении (12 нед) препарат не повышал систолическое артеральное давление и оказывал ста-

47

билизирующее действие на частоту сердечных сокращений и сердечный ритм. Имеетсяопытповнутрисуставномувведениюксефокама.

Следует упомянуть о новом и весьма перспективном НПВП – ацеклофенаке (Аэртал, Никомед), применяемом обычно в дозе 100 мг 2 раза в день, по своей противовоспалительной и анальгетической эффективности, как минимум, не уступающему другим представителям этого класса (а согласно некоторым исследованиям, превосходящим такие эталонные препараты, как диклофенак). Его особенностью является преимущественное ингибирование ЦОГ-2 (а следовательно, лучшая переносимость и меньшее количество побочных эффектов со стороны ЖКТ). Кроме того, имеются данные в пользу возможного благоприятного влияния ацеклофенака на метаболизм матрикса хрящевой ткани. Полученные в результате исследования in vitro данные о влиянии 13 НПВП на синтез гликозамингликанов (ГАГ) суставного хряща позволили J. Dingle (1999) подразделить изучаемые лекарственные препараты на 3 категории: 1) стимулирующие синтез хрящевого матрикса (такие, как ацеклофенак, тенидап, толметин); 2) не оказывающие существенного влияния на матричный синтез (такие, как пирокси-

кам, тиапрофеновая кислота, аспирин); 3) способные существенным образом ингибировать синтез матрикса (такие, как напроксен, ибупрофен, индометацин, нимесулид). В эксперименте не обнаружили негативного влияния ацеклофенака и диклофенака на клеточную пролиферацию и синтез ГАГ в сухожилиях человека, вотличие отиндометацинаинапроксена.

Следует обратить внимание на «селективные» НПВП нового поколения, целебрекс(целекоксиб), аркоксиа(эторикоксиб).

Ниже приведены рекомендуемые дозы НПВП (согласно Федеральному руководствупоиспользованиюлекарственных средств, Москва, 2001).

Для профилактики и лечения «НПВП-гастропатии» используется весь арсенал противоязвенных средств: блокаторы Н2-рецепторов гистамина (квамател), ингибиторы протонной помпы (омепразол, омез, ультоп, ланзоптол, париет), антациды, синтетический аналог Pg Е1 – мизопростол (в том числе, в виде комбинированных средств типа артротека, содержащего диклофенак натрия и мизопро-

48

стол). Кроме того, пытаются изменить способ введения препарата – в виде свечей или инъекций, что, к сожалению, не снимает угрозы тяжелого ЖКТосложнения, поскольку все эти препараты оказывают системное подавление ЦОГ-1, анеместное– вслизистойоболочкежелудкаидругихорганов

При слабо или умеренно выраженных признаках воспаления определенное улучшение может быть достигнуто применением мазей, кремов или гелей, со-

держащих НПВП – диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, мелоксикам и др. Дей-

ствие мазей может быть усилено за счет добавления ДМСО (при соотношении мазь: ДМСОот5:1 до10:1.

Глюкокортикостероидныепрепараты

К терапии первой линии РеА в случае моно-, олигоартрита с умеренной или высокой активностью относится внутрисуставное введение глюкокортикоидов. Это согласуется с рекомендациями Британских экспертов по ведению РеА (2002). Показаниями для этого вида терапии являются также артриты отдельных, особенно беспокоящих (функционально значимых) суставов у больных в остальном с хорошо контролируемым полиартритом в ожидании эффекта от системной терапии. Кроме того, потребность во внутрисуставных инъекциях ГКС может возникнуть при противопоказаниях к другим видам лечения (активная язва желудка, аллергиякомногимпрепаратам) илиихнеэффективности.

Локальное введение медленно растворимого препарата глюкокортикостероида имеет собой цель быстро подавить воспаление в пораженной структуре (синовиальная оболочка сустава, сухожильного влагалища, бурсы, энтезис) дипроспан+лидокаин.

При РА высокие дозы ГКС назначаются только при висцеральных поражениях. ВнастоящеевремяприРАрекомендуетсяприменениенизкихдозГКС.

Показаниядляназначения низкихдозГКС

1.Подавления воспаления суставов до начала действия базисных противовоспалительныхпрепаратов(БПВП).

2.Подавления воспаления суставов при обострении заболевания или развития осложненийтерапииБВПВ.

3.НеэффективностьНПВПиБПВП.

4.ПротивопоказаниякназначениюНПВП

5.Достижениеремиссиипринекоторыхвариантах РА.

ПульстерапияГКС

Применяется у пациентов с тяжелыми системными проявлениями РА. Иногда позволяет достигнуть быстрого (в течение 24ч), нократковременного подавления активности воспаления суставов. Поскольку положительное влияние пульстерапии ГКС на прогрессирование деструкции суставов и прогноз не доказано, применение(безособыхпоказаний) нерекомендуется.

Локальная(внутрисуставная) терапия

Применяется для подавления артрита в начале болезни или обострений синовита в отдельном или нескольких суставах, улучшения функции суставов. Приводит только к временному улучшению. Влияние на прогрессирование деструкциисуставовнедоказано.

49

БПВПприлеченииРАиболезниБехтерева

Терапия БПВП должна проводиться всем без исключения пациентам с достоверным РА. Терапия БПВП уменьшает боль в суставах, улучшает функциональную активность и замедляет прогрессирование деструкции суставов. Эффективная терапия БПВП снижает общую стоимость медицинского обслуживания пациентов с РА. Длительность лечения БПВП не ограничена, даже несмотря на снижение активности заболевания и достижение ремиссии. Суточная доза метотрексата 7,5-12,5 мг 2 раза в неделю в сочетании с фолиевой кислотой. Циклофосфамид в суточной дозе 50-100 мг. Препараты золота применяются при РА, пробная доза 10 мг в/м, поддерживающая доза 25-50 мг в неделю до суммарной дозы 1000 мг. Затем 50 мг в 2-4 недели. Помнить о побочных эффектах этого препарата: нефропатия, язвенный стоматит, кожная сыпь. При назначении цитостатиков обязательный контроль крови каждые 2 недели. Сульфасалазин 2-3 г в сутки в два приема после еды. Побочные явления: ЖКТ-расстройства, нарушениефункциипечени, лейкопения.

В последние годы в арсенале противоревматической терапии появился новый базисный препарат – лефлуномид (Арава). Механизм действия заключается в торможении пролиферативной активности активированных Т-лимфоцитов, угнетении синтеза провоспалительных цитокинов, АТ, нуклеарного фактора NF-kB, активирующего гены, кодирующие синтез провоспалительных медиаторных субстанций, угнетении ЦОГ – 2, а также повышение продукции фактора, блокирующего пролиферацию Т-и В-лимфоцитов. Лечение аравой начинают с однократного приема ударной дозы 100 мг в течение 3 дней, поддерживающая терапия20 мг.

Ферментнаятерапия– вобензим, флогэнзим.

Биологическаятерапия– новыйтиппатогенетическойтерапии.

Биологические препараты заменяют собой, или иммитируют, или блокируют собойэффектыэндогенныхбиологическихвеществ.

“Мишень” биологической терапии – конкретные клетки или цитокины. Избирательноевоздействиенаоднозвеновпатогенетическойцепи.

Антицитокиноваятерапия

-антителакФНО-ά

-антителакИЛ-1

-антителакИЛ-6

Уменьшается продукция медиаторов воспаления, металлопротеиназ, участвующихвдеструкциихрящаи кости

БлокаторФНО-ά

Ифликсимаб(Ремикейд) – моноклонаьныеАТкФНО-ά.

Адалимумаб(Хумира)

Этанерцепт– рекомбинантныйрастворимыйФНО-ά. рецептор Анакинра– рекомбинантныйрастворимыйантагонистИЛ-1в

50