2. Современные подходы к лечению токсидермии.

В настоящее время считается, что необходимым условием успешного лечения токсидермии является устранение причины, вызвавшей болезнь. Объем лечения зависит от тяжести общего состояния и степени выраженности поражений кожи. Назначают обильное питье, слабительные и мочегонные средства, антигистаминные препараты, энтеросорбенты (энтеросгель, рекицен и др.), кортикостероидные гормоны в средних (преднизолон по 30-40 мг/сут). А при синдроме Лайелла необходима ранняя госпитализация больных в реанимационное отделение и проведения интенсивной терапии с целью предотвращения присоединения вторичной инфекции, развития моно - или полиорганной недостаточности при осложнении заболевания сепсисом [25, 19, 7]. Это связано со значительным испарением жидкости с пораженных поверхностей, большой потерей белка, что способствует быстрому инфицированию на фоне сниженных факторов клеточной и гуморальной защиты.

В комплекс лечения входят: экстракорпоральная гемосорбция (лучше на гидрогелевом антипротеазном сорбенте) - от 2-3 (при проведении в первые двое суток заболевания) до 5-6 сеансов (в более поздние сроки) или плазмоферез. С целью поддержания водного, электролитного, белкового баланса вводят внутривенно капельно до 2 литров (иногда 3-3,5 литра) жидкости в сутки: реополиглюкин или гемодез, изотонический раствор хлорида натрия, 10% раствор хлорида кальция, раствор Рингера в 5% растворе глюкозы, а так же плазму и/или альбумин, применяют ингибиторы протеаз (контрикал и другие) [192, 122]. При гипокалиемии вводят панангин и хлорид кальция, при гиперкалиемии - фуросемид. Кортикостероидные гормоны вводят парантерально (преднизалон в среднем по 150мг/сут, целестон, дексаметазон и другие). Системное назначение антибиотиков

показано при вторичном инфицировании или при подозрении на него. Кроме того, назначают антигистаминные препараты, витамин С, гепарин подкожно (100-200 ЕД/кг в сутки), сердечные средства. Важное значение имеет уход за больным: теплая палата с бактерицидными лампами под согревающим каркасом; смена стерильного нательного и постельного белья 2-3 раза в сутки; вместо повязок – марлевые «рубашки»; обильное питье; питание концентрированной жидкой пищей, при затруднении глотания – питательные клизмы; для выведения лекарственных веществ, вызвавших заболевание. Наружное лечение заключается в орошении эрозий кортикостероидными аэрозолями (оксикорт, оксициклозоль и другие), смазывании их водными растворами анилиновых красителей; назначают так же ксероформную, дерматоловую, солкосериловую мази, мази с кортикостероидными гормонами (флуцинар, дипрогент, целестодерм, элаком). При поражении слизистых оболочек рта показаны полоскания вяжущими, дезинфицирующими, обезболивающими растворами: настой ромашки, шалфея, эвкалипта, а так же яичный белок – для смазываний слизистой оболочки. При поражении глаз применяют цинковые или гидрокортизоновые капли. Успешно используется гиперборическая оксигенация (5-7 процедур), ускоряющая заживление эрозий. Профилактика заключается в рациональном применении медикоментозных средств с учетом их периносимости (данные анамнеза, аллергическое тестирование), недопустимости полипрогмазии [36].

При лечении синдрома Стивенса-Джонсона применяют котикостероидные гормоны (преднизалон внутрь по 30-60 мг в сутки) в комплексе с гемосорбцией и плазмоферезом. В случае присоединения вторичной инфекции - антибиотикотерапия; местно - дезинфицирующие и подсушивающие средства. Консультация окулиста и уролога по поводу конъюктивита и уретрита [38]. Несмотря на сходность патогенеза и часто единый (пусковой) момент синдромных поражений кожи, нет достаточных оснований для отождествления синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла, так как для каждого из этих заболеваний характерна разная тяжесть

процесса, площадь поражения и различная степень угрозы возникновения осложнений вплоть до летального исхода [174, 170, 28, 96, 32, 93, 62, 130,

186].

Исследования последних десятилетий, существенно расширившие наши представления о значении иммунных расстройств в патогенезе многоформной экссудативной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла, способствовали активному внедрению в практику методов иммунокоррекции. Была убедительно показана необходимость и дана в целом положительная оценка препаратов с достаточно различимым механизмом действия, относящихся к группе иммуномодуляторов, а также препаратов, обладающих активным стимулирующим действием на различные звенья иммунитета [49, 101, 79, 84, 141, 148].

Арсенал медикаментозных препаратов при лечении синдрома Лайелла, с одной стороны, весьма широкий: антибиотики, антигистаминные средства, кортикостероиды, симптоматические препараты и даже цитостатики (5- фторурацил) [105, 106, 112, 95, 125]. С другой стороны, количество фармакологических препаратов для лечения синдрома Лайелла должно быть строго лимитировано и четко определено жизненными показаниями [183, 151, 168].

Достаточно много работ посвящено использованию антигистаминных препаратов в лечении больных с поражением кожи, так как сенсибилизированное состояние организма или аллергически отягощенный анамнез является ведущим в патогенезе токсидермий [110, 97, 70].

Повышение эффективности терапии осуществляют включением в комплекс лечебных мероприятий помимо общей и местной (наружной) терапии, иммунокорригирующих методов. Необходимо отметить, что наряду с лечением заболевания, иммунотерапия направлена на профилактику его рецидивов.

1. В современной литературе воспалительные процессы у взрослых любой локализации, характеризующиеся вялым течением, частыми

рецидивами и трудно поддающиеся лечению традиционными средствами рассматриваются как клинические проявления вторичного иммунного дефицита [58, 39].

2. Разработаны основные принципы назначения иммунокорректоров. К ним относятся:

• применение препаратов в качестве дополнения к традиционной

этиотропной терапии;

• обязательная оценка характера и степени иммунных нарушений;

• совпадение характера исходных иммунных нарушений и мишеней действия избранных корректоров и их комбинаций;

• учет побочных действий препаратов;

• профиль действия модуляторов сохраняется на различных заболеваниях, но только при наличии однотипных иммунных расстройств;

• выраженность эффекта коррекции выше в остром периоде

заболевания, чем в ремиссии;

• продолжительность устранения исходных нарушений иммунитета составляет от 1 до 9 месяцев;

• при многократном введении модуляторов спектр действия

препаратов сохраняется, а выраженность эффекта возрастает;

• иммунокорректоры не влияют на основные показатели;

• устранение дефицита одного звена иммунитета может способствовать стимуляции другого;

• препарат полностью реализует свои эффекты только при

использовании в оптимальных дозах;

• производится предварительное определение отвечаемости больных на те же иммунокоррегирующие воздействия [35, 20, 77, 102].

Применение иммунокорригирующих средств приводило, в той или иной степени, к повышению функциональной активности нейтрофилов, что явилось одним из основных механизмов их терапевтического воздействия.

В связи с этим, весьма перспективным является изучение препарата на основе экстракта из культуры термофильного штамма золотистого стафилококка (торговое название рузам).

Препарат Рузам представляет собой бесцветную прозрачную жидкость

• вытяжку из термофильного штамма золотистого стафиликокка. Рузам обладает антиаллергической и противовоспалительной активностью, способствует активации клеточного звена иммунитета [40, 46]. Показаниями к его применению является широкий спектр аллергических заболеваний.

Особый интерес представляют вещества, созданные на основе эндогенных субстратов. Такого рода препараты особенно важны в терапии аллергических заболеваний и, в первую очередь, наиболее распространенных из них - бронхиальной астмы, аллергических ринитов, атопического дерматита. Исключительно большое значение для нового направления поиска лекарственных средств для патогенетической терапии указанных заболеваний имеют полученные в последние годы доказательсва мультисистемности атопии, проявляющейся в функционально- морфологических изменениях различных отделов ЖКТ [45]. На большом клиническом материале показано, что воспалительные изменения слизистой ЖКТ аллергической природы, наблюдаемые в 98% случаев у больных бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и другими аллергическими заболеваниями, поддерживаются длительной персистенцией хелико- и кампило - бактерией. Нельзя исключить участие в этом процессе и других микроорганизмов, колонизирующих респираторный и желудочно-кишечный тракт [45].

Для изучения антиаллергических свойств Рузама использовались экспериментальные модели аллергии. Важнейшей из них, наиболее адекватной бронхиальной астме у человека и весьма информативной является модель аллергического воспаления легких у морских свинок. Основу этого аллергического процесса, индуцируемого аэрозольным введением антигена (овальбумина), составляет эозинофильное воспаление,

характеризующиеся инфильтрацией паренхимы легких эозинофиллами, повышением цитоза в бронхоальвеолярном смыве (БАС), а так же резким увеличением количества эозинофилов и нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) (в 4-5 и 6-7 раз по сравнению с исходным уровнем, соответственно). Кроме того, аллергический характер воспаления подтверждается усилением дегрануляции тучных клеток, уменьшением возврата бронхоальвеолярной жидкости (вследствие спазма бронхов), значительным увеличением медиаторов аллергии и воспаления в БАЛ - гистамина, PGE, LTC, ТВхВ. Развитие аллергического воспаления в легких морских свинок сопровождалось гиперплазией бронхоассоциированной лимфоидной ткани [44]. Рузам при курсовом ингаляционном введении (ежедневно 1 раз в день в течение 6 дней) в дозе 40 мкг белка/мл эффективно снижал проявление аллергической воспалительной реакции в легких морских свинок: достоверно уменьшал показатель цитоза; по данным эндопульмональной цитограммы, значительно снижал процентное содержание эозинофилов (в 2 раза) и нейтрофилов (в 2,7 раза) в БАЛ и межальвеолярных перегородках. По абсолютным показателям выявлена та же закономерность: значительное снижение количества эозинофилов в БАС (в 2 раза) и снижение количества нейтрофилов (в 3 раза). По данным морфометрии Рузам в 4 раза уменьшал содержание полиморфноядерных лейкоцитов, преимущественно эозинофилов, в легких (до нормы), нормализовал содержание тучных клеток в легком и индекс дегрануляции. При гистологическом исследовании легких практически отсутствовали явления воспаления и обструктивной эмфиземы, характерные для контрольной группы. Кроме того, объем возврата БАС (показатель степени расширения бронхов под воздействием проводимой терапии) достоверно возрастал и приближался к контрольным цифрам. В отличие от Рузама кромогликат натрия в условиях данной модели оказывал лишь слабый эффект на аллергический процесс в легких, который оценивали по тем же показателям.

Выявленные терапевтические эффекты Рузама, в первую очередь, значительное снижение числа эозинофилов в БАЛ и подавление Th-2- зависимой эозинофильной инфильтрации в легких говорят о том, что одним из механизмов действия Рузама является индукция апоптоза эозинофилов и нейтрофилов или какой-то иной путь подавления синтеза или экспрессии рецепторов ключевых Th-2-зависимых цитокинов. Не менее существенную роль может играть и другой механизм, заключающийся в торможении под действием Рузама миграции Т-лимфоцитов в легкие, инициируемой разрешающей дозой антигена.

Действие Рузама исследовали и на другой классической модели аллергии - реакции пассивной кожной анафилаксии у крыс по Goose a. Blair, которую вызывали с помощью внутрикожной инъекции гомологичной сыворотки с титром IgE-антител 1:128 и введения через 48 часов разрешающей дозы овальбумина и Evansblue (в/в). Эффект оценивали по площади окрашенного пятна на внутренней поверхности кожи спины крыс. Рузам в очень низкой концентрации (0,01%) при локальном воздействии вызвал значительное ингибирование ПКА равное 43%, тогда как полькортолон в дозе, в 10 раз превышавшей дозу Рузама (0,1%) тормозил ПКА на 60%.

Выраженная антиаллергическая активность Рузама была показана в тесте дегрануляции базофилов иммунизированной морской свинки in vitro. Рузам в концентрации 0,12, 0,06 и 0,006 мг/мл, не проявляя дозовой зависимости, значительно ингибировал дегрануляцию базофилов по сравнению с контролем - на 83,106 и 101% соответственно. Результаты экспериментов, проведенных с участием последних 2 моделей, свидетельствуют, что Рузам одинаково эффективно воздействует как на цитокин-зависимый, так и IgE-зависимые механизмы аллергического процесса.

Исследование активности Рузама на моделях клеточного и гуморального иммунитета in vivo показало, что некоторые структурные

компоненты бактерий являются регуляторами системы иммунитета, важными регуляторами центральной метаболической системы цитохрома Р- 450 и сопряженной с ней NO-синтазной системы [43].

На наш взгляд, включение экстракта из культуры термофильного штамма золотистого стафилококка в комплексную терапию токсидермий, позволит значительно повысить клиническую эффективность лечебных мероприятий при этом дерматозе.