1.3.3. Токсикодинамика

Токсикодинамика - раздел токсикологии, изучающий механизмы токсического действияксенобиотика и формы проявления токсического процесса.

Механизм токсического действия. В современной токсикологии по- прежнему доминирует теория рецепторов токсичности, предложенная Пау­лем Эрлихом в 1915 г. Согласно этой теории токсикант действует не на весь оргшшзм "(биомассу), а сообразно своей тропности поступает лишь в опреде­ленные органы и ткани и соединяется с рецепторами, на которые он оказыва­ет действие. Почему так происходит - на сегодняшний день остается вероят­ностной гипотезой, но факт избирательного действия - не оспорим. Учиты­вая, что в современной медицине термин «рецептор» употребляется излишне часто, его заменили на понятие «структура-мишень»(рис. 3).

Рисунок 3. Общие механизмы токсического действия (схема).

Таким образом, токсикант, поступая в организм, избирательно дейст­вует на «структуры-мишени», что запускает каскад реакций, проявляющихся как токсический процесс. Это первый постулат токсикодинамики. Второй постулат гласит, что с увеличением дозы токсикант оккупирует все большее количество рецепторов, в том числе и такие, которые для токсиканта не яв­ляются специфичными.

Механизм токсического действия - это, прежде всего, действие ток­сиканта на макромолекулы и клеточные структуры. В самом общем виде все варианты действия токсикантов на структуры-мишени могут быть система­тизированы следующим образом:

1. Действие на ферменты:

• ингибирование (инактивация) ферментов: действие токсиканта - структурного аналога субстрата, что приводит к ингибированию активного центра; воздействие на простетическую часть и др.;

• активация ферментов;

2. Действие на нуклеиновые кислоты.

3. Действие на мембрану клетки.

4. Инактивация ферментов дыхательной цепи.

5. Активация свободно-радикальных механизмов повреждения:

• инактиация системы антирадикальной защиты;

• активация процессов пероксидации.

2. Повреждение (инактивация) хромопротеидов.

3. Повреждение клеточных структур за счет собственной фермента­тивной активности токсиканта.

4. Срыв гормонального звена регуляции гомеостаза.

( Токсическое действие на уровне целостного организма может быть

описано следующими вариантами:

1. Нейротоксическое действие- избирательное повреждение меха­низме генерации, передачи и проведения нервных импульсов.

2. Общеядовитое действие- избирательное нарушение механизмов энергетического обмена.

3. Пулъмонотоксическое действие -структурно-функцинальные нарушения в системе внешнего дыхания, в том числе повреждение аэро- гематического барьера легких.

4. Цитотоксическое действие- специфическое нарушение пласти­ческого обмена в клетках, что проявялетя органотоксичным действием: неф- ротоксическим, гепатотоксическим, миелотоксическим и др. - структурно- функциональными повреждениями в соответствующих органах и тканях.

5. Кардиотоксическое действие- нарушение функций миокарда (возбудимости, проводимости, сократимости).

6. Сосудистое (вазотоксическое) действиенарушение механизмов поддержания сосудистого тонуса, приводящее к острой сосудистой недоста­точности.

7. Раздражающее действие- действие на рефлексогенные зоны в покровных тканях, приводящее к запуску чрезмерных (запредельных) защит­но-приспособительных и патологических реакций.

8. Прижигающее действие -деструктивно-воспалительное действие 'на покровные ткани (кожу, слизистые).

Как следует из представленного перечисления вариантов токсическо­го действия, принципиально все ксенобиотики могут быть разделены на ве­щества, которые оказывают токсического действие непосредственно на месте аппликации (раздражающее, прижигающее), и на вещества, оказывающие свое действие при распределении во внутренних средах организма. Исходя из такого подхода, различают следующие виды токсического действия:

1. местное действие - действие, реализующееся на месте контакта;

2. резорбтивное действие - токсическое действие на структуры- мишени, реализуемое при распределении токсиканта во внутренних средах организма;

3) рефлекторное действие - действие на рефлексогенные зоны, в ре­зультате которого запускаются защитно-приспособительные или патологиче­ские рефлексы.

1.4. Учение о токсическом процессе

Учение о токсическом процессе как результате взаимодействия токси­канта и биологической системы (клетки, органа или системы, организма, по­пуляции) разработал видный отечественный токсиколог С.А. Куценко (1948 - 2006). Основные положения данной концепции заключаются в следующем.

Под токсическим процессом понимается процесс формирования ком­плекса реакций биосистемы на действие токсиканта, которые приводят к по­вреждению системы, т.е. нарушению её функций и жизнеспособности, а при определенной дозе - к гибели биосистемы.

Механизмы формирования токсического процесса определяются структурой вещества (рис. 4). Механизм токсического действия определяет «качество» токсического процесса, т.е. его основные проявления на данном уровне организации биосистемы. Выраженность токсического процесса оп­ределяется количеством вещества, т.е. действующей токсической дозой.

Рисунок 4. Основные характеристики (параметры) токсического действия вещества (по С .А. Куценко, 2004)

Основная и наиболее изученная форма токсического процесса - это ин­токсикация, т.е. болезнь химической этиологии. Однако отравление - далеко не единственная форма токсического процесса. Проявления токсического процесса прежде определяются уровнем организации биологической систе-

'—._NТоксический процесс на клеточном у£овне__может проявляться сле­дующими формами:

• обратимыми структурно-функциональными изменениями клетки (из­менение формы, сродства к красителям, количества органелл и т.д.);

• преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз);

• мутациями (генотоксичность).

Токсический процесс со стороны органа или системы проявляется:

• функциональными реакциями (например, миоз, одышка, падение ар­териального давления, нейтрофильный лейкоцитоз и т.д.);

• структурным поражением органа (в таких случаях говорят о нефро- токсичности, гепатотоксичности, кардиотоксичности, нейротоксичности и проч.);

• неопластическими процессами.

Однако особый интерес для врача представляют формы токсического процесса, выявляемые на уровне целостного орг анизма. Проявления токсиче­ского процесса на уровне целостного организма многообразны и могут быть описаны следующими основными вариантами: —" 1. Интоксикации - болезни химической этиологии.

2. Транзиторные токсические реакции - обратимые, быстро проходя­щие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (например, раздражение слизистых оболочек).

3. Аллобиотические состояния (аллобиоз)- наступающее при воздейст­вии химического фактора изменение чувствительности организма к инфек­ционным, химическим, лучевым, другим физическим воздействиям и психо­генным нагрузкам (иммуносупрессия, аллергизация, толерантность к вещест­ву, астения и т.д.);

4. Специальные формы токсического процесса - беспороговые стохас­тические (случайные) процессы, имеющие в основе как правило, поврежде­ния генома клетки (например, канцерогенез, мутагенез, тератогенез).

Токсическое действие веществ, регистрируемое на популянионном и } биогеоценологическомуровне, может быть обо:шаченсГгак экогоксйческое. Экотоксическое действие, как правило, исследуют врачи профилактики либо в порядке текущего планового надзора, либо в процессе заданных исследова­ний. Экотоксичность на уровне популяции проявляется:

• ростом заболеваемости, смертности, числа врожденных дефектов раз­вития,

• нарушением демографических характеристик популяции: уменьше­ние рождаемости, изменение соотношения возрастов, полов и т.д.;

• падением средней продолжительности жизни членов популяции.

Глубокое понимание множественности форм проявлений токсического процесса современным врачом совершенно необходимо для правильной ор­ганизации мероприятия по санации выявленных очагов химической опасно­сти для отдельного человека и населения в целом.