4 курс / Общая токсикология (доп.) / Показатели_нормы_у_лабораторных_животных_в_токсикологическом_эксперименете

зывал,

что средняя как чисто

количественное определение, если и

может

иметь значение, то только внутри

популяции наследственно

«чистых

линий». Приходится

признать

ограниченность значения

статистическая величина какого-либо явления

или

процесса,

но

и

серия

отклонений

этой

величины

в

известном

диапазоне»

[245].

Однако

исследователи

хорошо

знают,

что

этот

«известный

диапа-

зон»,

как правило,

не

так

легко

определить.

Некоторые

специа-

листы

даже пришли к выводу, что граница между нормальным

и

ненормальным состоянием становится неуловимой, норма

превра-

щается

в фикцию, неуловимую сущность, не поддающуюся

опреде-

лению,

гносеологически

хотя

и мыслимую,

но в

практической

жиз-

ни

не

выражающую

ничего

определенного

[720].

По

мнению

Н.

М.

Амосова [10],

норма —

понятие

весьма

относительное

и

инди-

энциклопедия определяет

ее

как некое

«условное

обозначение

рав-

новесия».

Теория

естественного

отбора

дает

убедительные

объяснения

«подвижности» нормы,

нормальных

признаков

отдельного

вида

или целой

популяции.

В

любом

виде организмов,

как

писал

зиготном

состоянии,

а также явных наследственных изменений,

которые

в

случае

необходимости

могут

быть

мобилизованы

и

явиться основой высокой пластичности этих видов.

Целесообразность

строения живых организмов привлекала вни-

мание

исследователей

очень

давно.

Ламарк

тем

не

менее

был

пер-

вым,

кто

сумел

построить

эволюционную

теорию. Попытка оказа-

лась

неудачной,

так

как

в

основу

теории

Ламарк

положил

тезис

о

том,

что

прямое

и

косвенное

влияние

факторов

внешней

среды

на

организм

приводит к

приспособительным изменениям.

Ч.

Дар-

вин

исчерпывающе

разрешил

проблему

биологической

целесооб-

разности,

но отметил

ее относительный характер, выражающийся

в

приспособленности

организма

лишь к

тем

условиям

существова-

ния,

в

которых

исторически

развивался

данный

организм.

Как

известно,

наследственная

передача

признаков

происходит

четырех

различных мономеров. Эта последовательность

в дальней-

шем транслируется, реализуясь в конечном счете в

совокупность

признаков организма. Любые «ошибки»

в момент

дупликации

изменяют

пПередаваемую

информацию.

Значительные

ошибки,

сильно видоизменяющие

наследственную

информацию,

как прави-

несмотря

на

имеющиеся

«опечатки»

при

редупликации,

обладают

тем или иным отклонением от нормы. Так

как наследственная

информация

заложена

в

структуре

молекул,

а изменения инфор-

мации происходят под воздействием факторов,

которые

влияют

на

сборку

этих

молекул,

то

становится

ясно,

что

природа

мутаций

и

их

частота

определяются

физико-химическими, а

не биологически-

ми законами. Наличие мутационного

процесса обеспечивает

огром-

ное

количество вариантов в

популяции,

значительно

затрудняет

оценку и

истолкование

нормального и

ненормального

в

орга-

низмах.

Относительный

характер

биологической

нормы

и

гомеостаз

Многие

исследователи

подчеркивают

высокую

стабильность ря-

локровных животных.

Эти взгляды оформились в учение

о гомео-

стазе, истоки которого

связаны с именем выдающегося

француз-

существенном отличии

внутренней

среды

высших организмов от

внешней (космической)

среды. При

этом

он подчеркивал тесную

Дальнейшее

развитие

идеи Берпара нашли в

работах Саппоп

(1929, 1939), Л.

С. Штерн

(1935) и ряда других

исследователей.

священных

описанию

и

анализу механизмов

поддержания постоян-

ства таких показателей, как температура тела, объем

крови,

кон-

центрация

электролитов,

уровень

сахара крови и др.

Г. Н. Кас-

силь

[213]

как одну

из

наиболее

устойчивых

констант

рассматри-

вает

концентрацию

водородных

ионов в

крови. В то

же

время

характерны лишь

для

очень

малого

числа параметров. В

большин-

стве случаев такая стабильность является относительной,

так

как

наличие

колебаний

относится

к фундаментальным характеристикам

живых систем. Пытаясь получить представление о норме

для

неко-

торого

признака

биологического объекта, мы неизбежно

сталки-

ваемся

с динамическим

характером

изучаемых объектов,

т. е.

с их

ческому

является

статическое состояние, т. е.

состояние,

застывшее

во

времени.

Динамический

характер

биологических

объектов

неоспорим.

В

любых

биологических

системах

наблюдается

постоянное обнов-

ление

составляющих

элементов химического

состава

клеток,

тка-

ней и органов; жизнь предполагает постоянную

смену

особей.

От-

носительность понятия биологической нормы,

кроме прочего, спре-

деляют сезоны года, климат, географическая

широта,

высота

над

уровнем моря и другие экологические факторы,

в

зависимости

от

которых

нормальные

показатели

отклоняются

в

ту

или иную

сто-

рону.

В

связи с

этим,

принимая:

представление

о

вероятностном

характере

биологической

нормы,

нельзя

забывать

замечание

неограниченно

долго

и

с неограниченной

точностью.

На всех уровнях живой системы от молекулярно-клеточного до

целостного

организма

открыты

циклические

процессы.

Известны

ритмы

годовые,

сезонные,

лунные,

недельные,

суточные,

циркадные

(околосуточные)

и др. [163]. При

этом для

каждого

уровня орга-

низации

живой

системы

характерна

определенная

периодичность:

между

циклической

активностью

отдельных

уровней

существует

фазовый

сдвиг.

На

этом

основании

Р.

М.

Баевский

[34] относит

устойчивость

ритмов

и

их

синхронизацию

к

одной

из

важнейших

характеристик

нормы.

Экспериментальные и клинические материалы, накопленные в

последние

годы,

свидетельствуют

о

влиянии

сезонных

биоритмов

биохимические

процессы [118].

Примером

влияния сезонных условий могут служить данные

о содержании

аскорбиновой кислоты в крови и органах морских

организма

являются

минимальное

время

засыпания

и

максималь-

ная

продолжительность мединалового сна

мышей

в

весенний пе-

риод

по сравнению с

другими сезонами [119]. В этой

связи

следует

отметить

актуальность

разработки

подходов и накопления

дальней-

отсутствуют микросомальные

ферменты, в

том числе

цитохром

Р-450, которые метаболизируют

чужеродные

соединения

их окис-

обусловлена действием половых гормонов, так

как

они

появляются

только

при

половой

зрелости

(РагКе, 1967).

Существуют серьезные ограничения для жесткой

детерминации

нормы

и

в

связи

с

тем,

что

любое

измерение

всегда

производится

с некоторой

точностью.

Ни

одно

измерение

нельзя

провести

абсо-

лютно точно: как правило, мы получаем лишь

пределы,

между

ко-

торыми

заключена

истинная

величина измеряемого признака, будь

то

рост,

масса,

содержание

витаминов или микроэлементов‘в тка-

нях

и др.

Эти пределы

могут

уменьшаться

только

до

известной

сте-

следователь знает, что увеличение

точности

измерения

интересую-

щего нас признака имеет разумные

пределы. Так, например, если

ошибки

при

определении

количества

эритроцитов

в крови

у под-

опытных

животных

будут

оказывать

такое же влияние на резуль-

таты,

как и

наличие

не

учтенных

в

опыте

факторов, то дальней-

шее

совершенствование

техники подсчета красных

кровяных

телец

не даст

положительных

результатов.

В

ряде

случаев ошибки

измерения

могут

оказывать

существен-

внешних

факторов.

При измерении

любого

признака

биологическо-

го объекта

мы

получаем

не какую-то определенную величину, а

зону,

внутри

которой она

изменяется

при

переходе

от одного

изме-

рения к другому. В связи

с

этим

можно говорить, что каждая по-

лученная

в

опыте

величина

является

вероятностно-случайной,

по-

скольку

при

ее

опытном

задании

всегда

определяется некоторый

набор

ее

значений.

Говоря о

биологической

норме

применительно к

задачам

сани-

нительно высокие

темпы эволюции мелких лабораторных живот-

ных зависят от их

значительной изменчивости и плодовитости, а

токсиколого-гигиенических исследований нас

интересует,

как пра-

вило,

норма (и

отклонение от

нее) организма

животного

в

целом

или

по крайней

мере его систем

(подсистем).

Качественная

специфичность

нормы организма или его

систем

значений отдельных признаков. Большинство биологических

при-

знаков тесно взаимосвязано. Так, напряжение кислорода

в

артери-

альной крови зависит

от объема

крови

и скорости

кровотока,

от рН

и РСО., от концентрации электролитов,

температуры крови и др.

Наиболее

простым

описанием

нормы

нескольких параметров

явля-

ется

определенный

уровень

взаимосвязи

или

соотношений

между

ними, например альбумино-глобулиновый

коэффициент,

соотноше-

ние Ма/К, Са/Мо,

цветной

показатель

крови и др. В гигиениче-

ской

токсикологии

подобные

показатели

относят

в большинстве

случаев к интегральным, поскольку они

позволяют по одному по-

казателю

судить

о

состоянии

некой

подсистемы

организма.

Так,

для

токсиколога-экспериментатора

весьма

заманчиво

то

обстоя-

синдрома

используется

конкретный

комплекс показателей, кото-

рый, по

мнению

Г.

Селье,

определяет

проявления

этого

синдрома:

содержание

17-кетостероидов

в

моче,

аскорбиновой кислоты и хо-

лестерина в надпочечниках, реакция

эозинофилов

крови

и др. Пре-

имущество

этих

показателей

состоит

в том, что они позволяют до-

вольно

легко судить

о

характере

и выраженности

стрессорной ре-

акции,

развивающейся

в

организме.

пор не

существует.

Ведущее место

в биологии в

последние годы заняли

математи-

ческие

подходы к

установлению

нормы, основанные на

принципах

ветствующими

статистическими расчетами,

показывающими

сте-

пень

и достоверность

отклонения

наблюдаемого

показателя

от

контроля,

т. е.

от

нормы.

Долгое

время

биологи и

врачи

считали,

что

точный объектив-

ный

математический

анализ

фактов,

с которыми

приходится иметь

биологических

экспериментальных

данных

по

сравнению,

скажем,

с физикой

или

химией,

а также

потому,

что

живые объекты

под-

вержены

постоянному

влиянию разнообразных

внутренних

и

внеш-

тировать

научные факты

с помощью

исключительно

словесных

описаний.

В настоящее время наука в ряде

случаев

располагает соответ-

ствующим

математическим

аппаратом

для

описания

достаточно

ращения

исследователей к сжатому и точному изложению.

Но

до-

статочно

точные

утверждения

могут

быть представлены

только

с

помощью

понятий, которые

выражаются

математически

хотя

бы

в неявном

виде.

Вместе

с тем биология

и медицина, в частности

гигиена и

токсикология,

выдвинули

в

настоящее время

немало

сательным

путем.

Приведенные рассуждения

имеют

прямое отношение к

пробле-

ме нормы.

Действительно, как

это

будет показано ниже,

вероят-

тивностью и

гибкостью, хотя математическая

модель

является

все-

го лишь аппроксимацией действительности.

При

этом

важно

доби-

ваться лишь

необходимой степени точности,

так

как

чрезмерные,

ностью

пользоваться ею.

Очень

точная

модель

громоздка,

чрезмер-

но упрощенная — неточна. Но эта альтернатива

очень

часто возни-

кает

в

научной

работе

и

неспецифична

для биологии

и

медицины,

хотя

принимает

здесь

особенно

острую

форму,

так как живые су-

щества с их саморегуляцией, способностью к

приспособлению`це,-

ленаправленной

активностью

и сложными

схемами

поведения

труднее ограничить рамками общих математических законов.

Попытки вывести

норму на

основе

отдельных наблюдений не

ное— писал,

В.

И.

Ленин, объясняя

эту диалектику— ,не

суще-

ствует

иначе

как

в

той

связи,

которая

ведет к

общему.

Общее су-

ществует

лишь

в

отдельном,

через

отдельное.

Всякое

отдельное

есть (так

или

иначе)

общее. Всякое общее есть (частичка или сто-

рона

или

сущность)

отдельного.

Всякое общее

лишь

приблизи-

тельно

охватывает

все

отдельные

предметы.

Всякое

отдельное

неполно

входит

в

общее

и т. д.

и т. д. Всякое

отдельное

тысячами

переходов

связано

с другого

рода

отдельными

(вещами,

явле-

Ленина в учение о средних величинах. В. И.

Ленин

подчеркивал,

что средние величины должны вычисляться

только

в отношении

совокупности

необходимо

ее

предварительное

расчленение

на

сос-

тавные

части,

а затем уже вычисление средних величин, характе-

ризующих

каждую

из

этих

групп. «Ибо

общие

средние...

—

писал

В. И. Ленин, — говорят очень мало» 2.

Ленинские

указания являются компасом при построении

кон-

цепции

статистической

нормы.

В

этом

случае

обязательно

учиты-

вать

возраст

и

пол

животных,

у

которых изучается

данный

пока-

затель,

сезон,

когда проводится определение, и ряд других каче-

ственных

особенностей.

Только

при

таком

качественном

подходе,

при

отсутствии

существенных различий между «качественными»

группами будет правильным объединение животных в одну

сово-

купность и вычисление единой нормы.

Поскольку

результаты

случайных

массовых

измерений

(ска-

жем,

относительной

массы

внутренних

органов

у

разных

особей

одного

вида)

никак не связаны между собой и, конечно,

не

опре-

деляются

ни

предшествующими,

ни

последующими

подобными

из-

т

Ленин

В.

И.

К

вопросу

о

диалектике.

Полн.

собр.

<оч. Изд.

5-е,

т.

99,

с. 318.

?

Ленин

В.

И.

К

вопросу

о задачах

земской

статистики.

Полн.

собр.

соч.

Изд.

5-е,

т.

24,

с.

276.

|

средованно,

на основании выяснения и учета глубинных свойств

И связей в

соответствующих объектах исследования, учета влия-

ния условий

их существования.

ограниченное

число

раз может

принимать любое из своих возмож-

ных значений.

С

увеличением

числа измерений относительная

постоянного значения. Устойчивость частот составляет

замечатель-

ную особенность случайных величин — она обусловлена

существо-

ванием

вероятности.

В

этом и

состоит проявление вероятности

и ее

‘численных значений,

присущих

исследуемым

объектам

и процес-

сам,

характеризуемым

с помощью

случайных

величин.

Представ-

ление

о

вероятностном

характере

нормы позволяет, таким

обра-

содержание.

А.

Н.

Колмогоров пишет:

«По-видимому, с

чисто

фор-

‹мальной стороны о вероятности нельзя

сказать ничего больше сле-

дующего: вероятность Р(А/$) есть

число,

вокруг

которого

при

ус-

ловиях

5

и

при

предусмотренных

этими

условиями

способах

фор-

мирования

серий

имеют

тенденцию

группироваться

частоты,

причем

при

возрастании численности этих серий в разумных пре-

делах,

не

нарушающих

однородности

условий,

эта

тенденция

проявляется

со

все

большей

отчетливостью и

точностью,

достигая

‘достаточных

в

данной

конкретной

обстановке

надежности

и

точ-

ности

при

достижимых

численностях

серий» [230]. Оперируя тер-

минами теории вероятностей, следует отметить,

что

отдельные

со-

бытия

(отдельные

измерения

какого-то

признака)

характеризуются

различными

значениями

случайной

величины.

Теория

вероят-

деленной

вероятностью, а

все

множество

событий— распределе-

нием

вероятностей.

Распределение

вероятностей

случайных

собы-

тий определяется

спектром

ее

возможных

значений

и

вероятно-

стями,

характеризующими

каждый

выделенный

участок

спектра.

Так,

например,

если

набор

случайных

измерений

признака

(случайных событий) дает дискретный ряд

значений, то его рас-

пределение

задается

указанием

возможных

значений

Х1,

хо,... Хи

и соответствующих

им

вероятностей

ру, ро,

..., Ра.

Представление

о

распределении

вероятностей

является

более

рядоченности

в

системе

случайных

событий, определенную

общ-

ность в поведении ее элементов при определенных условиях.

Благодаря

представлению о распределениях

получают

выра-

жение закономерности

природы,

исследуемые

методами

теории

вероятностей,

а

биологи

получили

прекрасный

способ описания

интервале значений. Следует отметить,

что большинство парамет-

ров, изучаемых биологами, непрерывно

(рост, масса и др.) и удо-

распределения.

Биологическая

норма собственно

лежит в цент-

ральной

части

кривой, которая

теоретически

распространяется

от —<0

до +с<.

Нормальное распределение является наипростей-

пределение,

как уже было

отмечено, охватывает великое множе-

ство случаев

естественной

изменчивости в биологии и медицине.

материал в сжатой

и

стандартной форме,

т. е. осуществить

«сверт-

ку информации».

С

помощью полученных

моделей нетрудно

полу-

математические

конструкции,

хотя

они

и

выводятся

из повседнев-

ных

представлений

о случае

и шансах

и

должны

приводить

к ре-

зультатам,

которые

можно

истолковать

в

практическом

смыс-

ле» [714].

Принимая

представление

о

норме

как

о некоей

области

зна-

чений

измеряемого

признака,

мы

должны

рассматривать

эту

об-

ласть

как

доверительный интервал, в

пределах

которого

с

необ-

объектов

в

составе вероятностных

систем.

В

результате

приходит-

ся пользоваться

моделью

массового

явления,

когда

отдельные

объекты

не

обусловливают

один

другого

и

вообще

независимы

друг от друга. В

связи

с этим

анализ

природы

вероятностных пред-

ставлений

о

биологических

объектах

невозможен

без

исследования

сложных

систем

этих

объектов

и

определяющих

их

черт. Выявле-

номерностей

оказалось

возможным

благодаря

их

анализу

на

базе

категорий

необходимости

и

случайности, потенциально

возмож-

ного

и действительного

[546].

Сразу

же

возникает

вопрос

об

истинности

вероятностного

зна-

ния.

Дело

в

том, что

в

нашей

экспериментальной

работе

мы

на-

2—1476

17

явления

некоторого признака. Однако между относительной ча-

стотой

и

вероятностью существует принципиальное различие. Из

факта

устойчивости

относительной

частоты

некоторого признака

в

одной

серии опытов

отнюдь

не

следует

с

жесткой

необходимо-

стью,

что

в следующей повторной серии опытов будет наблюдать-

ся

та

же

относительная частота

признака.

В

связи

с этим истин-

веряется

в

научной

практике на основании подтверждения всех

выводов

И

следствий,

вытекающих из открытого закона.

Если

теоретический вероятностный закон найден правильно,

то

эмпири-

ческое

распределение

приближается

к

теоретическому

при

увели-

чении числа наблюдаемых фактов.

При

установлении

истинного

значения

нормы

на

практике

очень важно знать условия, при

выполнении

которых

совокупное

действие

очень

многих

случайных

причин

приводит

к

результату,

почти

не

зависящему

от

случая,

так

как

позволяет

предвидеть

ход

явлений.

Эти

условия

(в

общем

виде)

указываются

в

теоремах

Чебышева

и Бернулли

(закон больших

чисел).

Мы

приведем

теоре-

му Чебышева

(в надежде,

что

читатель

знаком

с

основными

тер-

минами

статистики):

если

рассматривается

достаточно

большое

дисперсии,

то

почти достоверным можно считать событие, состоя-

щее в том, что

отклонение среднего арифметического

случайных

величин

от

их

математических ожиданий будет

по

абсолютной

величине

сколь

угодно малым.

чительную

часть

своих сил и времени на

установление

биологиче-

ской

нормы

(или

нормальной

величины

изучаемого

признака).

Пусть

не

каждый

отдает себе в этом отчет, поскольку

нет необхо-

димости

отождествлять понятия

«норма»

и «контроль»

(хотя

меж-

ду ними

немало

общего). Показатели, снятые у нескольких

конт-

вычислять

среднее

арифметическое,

которое

и принимают

в

каче-

стве

нормы

в проводимых экспериментах. Теорема Чебышева

отве-

чает

на вопрос, при

каких

условиях

такой способ

измерения

мож-

но считать

правильным.

Будем

рассматривать

результаты

измерения

признака

у

каж-

дого

контрольного

животного как случайные

величины (так

оно и

Чебышева,

если:

1) они

попарно

независимы,

2)

имеют

одно

и то

же математическое ожидание, 3) дисперсии

их

равномерно

огра-

ничены.

Первое требование выполняется, поскольку результат каждого

измерения

не зависит

от

результатов

остальных.

Второе

требова-

ние

выполняется,

если

измерения

произведены

без

систематических

(одного знака)

ошибок.В этом случае математические

ожидания

всех

случайных

величин

одинаковы

и равны

истинному

значению