аминами на базе трилизина или тетрафункциональными тиолами (тетратиол пентаэритроланабазеПЭГ),используемыхвкачествесшивателя.Адгезиякживой ткани обеспечивается за счет реакции с ее аминными группами. А адгезионная матрица формируется благодаря реакции с сшивателем. Полимерные противораневые повязки, созданные по этому принципу, широко используются под марками DuraSeal и CoSeal.

3.7. Цианоакрилаты

Цианоакрилаты имеют при двойной связи два заместителя с сильным электронегативным эффектом, что делает ее высоко реакционноспособной. В реакцию Михаэля эта группа вступает в слабощелочных условиях в присутствии таких слабых оснований как вода и амины. В ходе реакции Михаэля эти основания присоединяются к двойной связи с образованием цвиттер-иона, который далее реагирует с подходящим субстратом (Рисунок 5).

Процесс полимеризации происходит до тех пор, пока не используются все мономеры либо пока кислотные агенты его не прервут. В ходе полимеризации аминные группы живой ткани встраиваются в полимерную цепь по реакции Михаэля, выступая в качестве инициаторов полимеризации. Собственно, это и обеспечивает адгезию междубиологической тканью и формируемым полимерным покрытием на базе полицианоакрилата.

Рисунок 5. Полимеризация цианоакрилатов в присутствии слабых оснований.

Процесс обычно занимает несколько секунд, что обеспечивает быструю изоляцию поверхности раны. Однако клиническое использование подобных полимерных повязок ограниченно из-за возможности токсикации остаточным мономером.

17

3.8. Альдегиды

Если изолирующая повязка должна служить длительное время, то в полимерное покрытие нужно вводить альдегиды. Высокая реакционная способность альдегидов хорошо известна. При реакции с аминами альдегиды образуют основания Шиффа (имины) с отщеплением молекулы воды (Рисунок 6). С тиолами они формируют тиоацетали, а с 1,2-аминотиолами тиоазолидины.

R H

Имины

Рисунок 6а. Реакция альдегидов с аминами с формированием оснований Шиффа.

R OH

Тиоацеталь

Рисунок 6 б. Реакция альдегидов с тиолами.

Рисунок 6 в. Реакция альдегидов с 1,2-аминотиолами.

Все эти реакции при комнатной температуре проходят за время от секунд до несколькихминут.Однакопрочностьобразующихсяхимическихсвязейневысока, так что эти связи можно рассматривать как динамические. Прочность связей

18

зависит от рН окружающей среды, они наиболее стабильны в слабокислых условиях. Из-за высокой химической реакционной способности альдегидные группы часто используются для модификации полимерной основы. Например, гидроксильные группы в гидротине окисляют периодатом, превращая их в альдегидные.Вхрящах эти группы формируютпрочныековалентныесвязи между полимерным имплантом и живой тканью. В некоторых полимерных повязках альдегиды используются в качестве сшивающего агента. Например, формальдегид или глутаровый альдегид часто используют в комбинации с желатином. Лизиновые остатки в желатине реагируют с этими альдегидами с формированием геля. Имеющиеся в желатине остатки резорцина также включаются в формирование адгезивной матрицы за счет реакций электрофильного ароматического замещения. В ходе процесса сшивания адгезия к живой ткани достигается реакциями с присутствующими в ней аминными группами. Несмотря на высокий потенциал, использование альдегидов ограничивается их высокой цито- и гемотоксичностью.

3.9.Пирокатехин

Вдополнение к химически реакционноспособным функциональным группам в полимерныесвязующиевводяттакжебиометические функциональныегруппыдля повышения адгезии к живым тканям. Производные пирокатехина часто используются в качестве функциональных групп в полимерных покрытиях для повышения адгезии к биологическим тканям. Этот выбор обусловлен тем, что производные пирокатехина по своему строению подобны функциональным группам белкам мускулов, отвечающих за адгезию внутри мускульного пучка. Примером таких соединений является 3,4-дигидроксифенилаланин. Если пирокатехин окислить до хинона, он может реагировать с аминами, используя несколько реакционных последовательностей. Бензольный фрагмент пирокатехина в хинонной форме может реагировать с аминами живых тканей по реакции типа Михаэля. Исследования показали, что основные превращения обусловлены реакциями типа Михаэле и лишь малая их доля приводит к образованию продуктов типа оснований Шиффа. Пироккатехин может создавать и невалентные связи с живой тканью, например, водородные, или за счет хелатообразования с металлами либо π-π взаимодействия. Эти же взаимодействия играют заметную роль при формировании адгезивной матрицы. Хотя пирокатехин обладает такой массой привлекательных свойств, необходимость окисления для перевода в хиноную форма требует использования таких окислителей как инзимы, которые обладают токсическим эффектом.

19

3.10. Изоцианаты и азиды

Арилазиды и изоцианаты используются в качестве функциональных групп, обеспечивающих адгезию полимерных материалов к биологическим тканям. Арил азиды активируются УФ излучением. Облучение приводит к отщеплению молекулы азота и генерации нитрена, который и участвует в дальнейших химических превращениях, обеспечивающих адгезионное связывание. Например, нитрен можетреагироватьс аминами. При этом возникает азо-связь. При создании полимерных противораневых повязок арилазиды используются для включения п- азидобензойной кислоты в основу хитозана. Для этого смесь облучают 30 с светом с длиной волны 254 нм, что и приводит к включению этого фрагмента в основу хитозана через промежуточный нитрен. В результате получается производное хитозана, которое способно переходить в форму гидрогеля, имеющую высокое сродство к живой ткани.

Изоцианаты есть другой класс функциональных групп с высокой реакционной способностью.Привзаимодействии саминами они свысокой скоростьюобразуют высокопрочные мочевинные связи. Изоцианаты взаимодействуют с водой, превращаясь в первичные амины, которые вступают во взаимодействие с оставшимися изоцианатными группами, образуя адгезионную матрицу.

3.11. Энзимы

Многие полимерные раневые покрытия приготовляют из природных полимеров, таких как белки, так что для их создания используют биохимические процессы с применением различных энзимов. Фибриновый клей состоит из человеческого белка тромбина и очищенного фиброгена с фактором XIII. При смешивании тромбин расщепляет фиброген на пептиды А и Б, которые являются его мономерной формой. Мономеры фибрина самопроизвольно самоорганизуются в полимер за счет образования сетки водородных связей. Одновременно тромбин активизирует фактор XIII. Этот фактор (трансглютоминаза) катализирует формирование амидных связей между аминами лизина и карбоксильными группами глутамина, который содержится в глутамине, компоненте фиброина. Реакция сопровождается выделением аммиака (Рисунок 10). Во время процесса сшивания фиброин реагирует также с другими остатками лизина и глутамина, которые присутствуют на поверхности живой ткани. Во все эти процессы включены ионы кальция. Фиброиновый клей и биосовместим и биоразлагается, однако его адгезионная способность относительно мала. В результате он используется для закрытия небольших ран и крепления нетяжелых покрытий с лекарственными средствами. Как альтернативу кальцийчувствительной трансглютоминазы в фиброиновом клее используют

20