5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Чучалин_А_Г_Респираторная_медицина_т_1_2017

метод используется в качестве маркера лечения астмы во многих клинических испытаниях. Тем не менее отдельные измерения пикового потока весьма разнообразны, при этом изменчивость пикового потока имеет большую прогностическую ценность относительно будущих обострений, чем отдельные измерения ПСВ [25, 66]. Клиническая ценность измерений пиковых потоков также ограничена несоблюдением пациентом предписаний относительно домашнего контроля и сложностью постоянного фиксирования данных пикового потока.

Биомаркеры

В связи с появлением все новых и новых источников литературы, подтверждающих присутствие фенотипов астмы, было крайне важно выполнить разработку и дать определение биомаркеров, связанных с каждым типом астмы [80–83]. В дальнейшем будет только возрастать значимость этих биомаркеров в определении конкретных методов лечения, которые применяются для конкретного пациента. В настоящее время существует два признанных типа воспаления при БА, определяемых на основании присутствия либо отсутствия воспаления по типу Th2. Фенотип с высоким уровнем Th2, который характеризуется наличием эозинофилов периферической крови и мокроты, повышенными показателями FeNO и/или ростом маркеров, Th2-воспалением (например, периостин в сыворотке крови) [84], а также фенотип

снизким уровнем Th2, который характеризуется отсутствием какого-либо из указанных маркеров высокого статуса Th2. По сути, низкий фенотип Th2 не обладает какими-либо известными биомаркерами; данный фенотип, несомненно, требует дополнительного изучения.

Перед введением специфических биомаркеров в качестве средства для выявления пациентов с преобладающим воспалением Th2 предлагались повышенные эозинофилы крови. Изменения в уровнях эозинофилов в крови связаны с реакцией на различные методы лечения [85, 86], при этом повышенный уровень эозинофилов коррелирует

сболее тяжелой степенью заболевания [85, 87]. Уровень эозинофилов в крови больше либо равный 0,3×109/л (300 клеток/мкл) получил повсеместное признание в качестве периферийного маркера эозинофильного воспаления. Повышенный уровень эозинофилов в крови является предиктором ответа на анти-IL-5-терапию [85].

Большое число эозинофилов в мокроте прогнозирует реакцию на ИГК и повышенный риск будущих обострений [88, 89], при этом увеличение числа эозинофилов в мокроте после уменьшения дозы глюкокортикоидов прогнозирует будущее ухудшение контроля астмы [91, 92]. Изменение количества эозинофилов в мокроте на 50% считается клинически значимым маркером ответа на терапию [92–94]. Тем не менее определить коли-

чественно в клинической практике эозинофилы в мокроте может быть затруднительно, поэтому этот маркер чаще применяется в области клинических исследований.

Применение FeNO имеет некоторые преимущества по сравнению с подсчетом числа эозинофилов в мокроте. Измерение FeNO можно выполнить быстро в условиях первичной медицинской помощи, это требует менее сложных технических условий, при этом в режиме реального времени обеспечиваются объективные физиологические данные. В частности, в сочетании с более традиционными средствами диагностики этот метод может быть использован для выявления эозинофильной астмы. Рекомендации ATS поддерживают использование FeNO для диагнозов эозинофильного воспаления дыхательных путей и астмы, когда требуются объективные данные [95]. Среди основных ограничений, связанных с использованием FeNO для подтверждения диагноза астмы, указывают относительно высокую распространенность неэозинофильных фенотипов, которые характеризуются отсутствием повышенной FeNO, а также трудности клинической интерпретации значений, полученных в условиях сопутствующего использования стероидов, которые могут привести к ложноотрицательным результатам [95]. Следует отметить, что принципы ATS преимущественно относятся к пациентам с легкой и умеренной степенью бронхиальной астмы. Недавно целевая группа ERS/ATS рекомендовала отказаться от обычного использования FeNO для диагностики астмы и оценки реакции на терапию у пациентов с тяжелым течением заболевания [83]. Тем не менее FeNO можно применять в фенотипировании для выявления пациентов с высоким эозинофильным/ Th2-фенотипом, независимо от тяжести астмы [95].

Сывороточный общий IgE используется для выявления пациентов с астмой, которые с определенной вероятностью отреагируют на терапию омализумабом (это препарат, действие которого направлено на IgE). Омализумаб предотвращает связывание IgE с его рецептором на поверхности клетки и уменьшает количество свободного IgE в крови. Базовый IgE является лишь скромным предиктором ответа на терапию омализумабом [96].

Подходы к лечению астмы

Конкретные фармакологические агенты

Бронхолитики β2-Агонисты. β2-Агонисты применяются на

протяжении тысяч лет в форме эфедрин-содер- жащего травяного препарата ma huang [96]. При этом лишь в 1940-х годах была введена терапия неселективным β-агонистом изопротеренолом, и β-агонисты стали стандартом для лечения заболеваний дыхательных путей. Последующее развитие β2-селективных агентов альбутерола и тербуталина с улучшенными профилями побочных эффектов

точно отвечают на терапию сальметеролом, но сохраняют ответ на формотерол. Кроме того, у формотерола отмечен дозозависимый эффект, т.е. при увеличении дозы происходит большая бронходилатация. Сочетание быстрого эффекта и возможности многократного дозирования позволило провести соответствующие клинические исследования и рекомендовать этот препарат в качестве препарата по потребности. Сальметерол следует использовать в дозах не выше 100 мкг, так как увеличение дозы сальметерола выше 100 мкг не дает выраженного бронходилатирующего эффекта [104–113].

Несмотря на то что β2-агонисты являются высокоселективными препаратами и их активность в основном связана со стимуляцией β2-рецепторов бронхов, превышение дозы может иметь отрицательные эффекты со стороны других органов и систем. Поскольку β2-рецепторы можно обнаружить в различных тканях, например в ЛЖ, в правом предсердии, где они составляют 26% всех рецепторов, их повышенная стимуляция может вызвать тахикардию, ишемию миокарда и даже нарушение ритма, вплоть до трепетания предсердий. Стимуляция β2-рецепторов в сосудах также вызывает тахикардию в ответ на снижение диастолического давления. Метаболические изменения, такие как гипокалиемия, могут привести к увеличению интервала Q–T, что, в свою очередь, предрасполагает к развитию сердечной аритмии. Стимуляция β2-рецепторов скелетной мускулатуры вызывает тремор. У больных сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль гликемии. Эти побочные эффекты характерны для всех β2-агонистов, как пролонгированных, так и короткодействующих, но они встречаются достаточно редко.

С момента внедрения β2-агонистов в клиническую практику существует беспокойство по поводу клинических последствий десенситизации рецепторов [114–116]. Однако современные препараты, обладающие высокой селективностью, имели хороший профиль безопасности. Клинические данные свидетельствуют о том, что прием препаратов «по мере необходимости» по сравнению с курсом лечения КДБА ассоциируется со снижением числа обострений и уменьшением их тяжести [117–119].

Неблагоприятные явления, связанные с приемом ДДБА, были получены при проведении исследовании Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial [120]. Пациенты были рандомизированы

вгруппы приема сальметерола и плацебо плюс обычное лечение, в каждой из групп было приблизительно 13 000 пациентов. Не отмечалось существенного различия относительно риска смерти

вобеих группах, при этом анализ подгрупп выявил небольшое увеличение риска смерти, которое было более заметным у афроамериканских испытуемых в группе терапии сальметеролом. При этом у афроамериканских пациентов также ис-

ходно отмечались худший контроль симптомов (с большим числом обострений и госпитализаций)

иболее низкие дозы ИГК по сравнению с белыми пациентами [121]. Важно отметить, что применение ДДБА с ИГК в одном и том же дозированном ингаляторе оказалось безопасным и эффективным [122, 123].

Несмотря на противоречивые данные о безопасности терапии ДДБА в некоторых популяциях, по мнению Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, было достаточно оснований для публикации предостережения об опасности монотерапии ДДБА. Важно применять ДДБА только с сопутствующими ИГК, предупреждая при этом пациентов о потенциальных опасностях монотерапии ДДБА. Фактически в соответствии с рекомендациями Управления по контролю за продуктами и лекарствами США предпочтительно использовать комбинации ингаляторов, а не два отдельных ингалятора, чтобы исключить возможность монотерапии у пациентов [124].

Антихолинергические препараты. Холинолитики действуют в качестве бронходилататоров посредством конкуренции с ацетилхолином в нерв- но-мышечных синапсах, блокируя тем самым передачу бронхоконстрикторных рефлексов [125]. Ипратропия бромид, холинолитик короткого действия, эффективен у пациентов с ХОБЛ, но считается бронхолитиком второй линии для БА, скорее всего, в связи с тем что холинергический тонус в меньшей степени способствует бронхоспазму при БА. Рандомизированные исследования, направленные на изучение добавления холинолитиков

кβ2-агонистам, не показали каких-либо дополнительных преимуществ этой комбинации для пациентов с БА [126]. Тем не менее конкретные фенотипы астмы могут с большей вероятностью реагировать на антихолинергическую терапию, в том числе пациенты пожилого возраста с фиксированной обструкцией или с длительным анамнезом [127, 128]. Кроме того, холинолитики могут быть приемлемой альтернативой для некоторых подгрупп пациентов, которые не переносят терапию β-агонистами, или для пациентов с генотипом Arg/Arg B16.

Особое внимание в настоящее время уделяется длительно действующему холинолитику — тиотропию. У определенной категории больных отмечалось улучшение ФВД: у астматиков, которые не имеют эозинофилов в мокроте [129], а также у астматиков с сопутствующей ХОБЛ [130]. Три последних рандомизированных контролируемых исследования продемонстрировали роль тиотропия как дополнительной терапии в комбинации с ИГК и с ИГК/ДДБА у пациентов с умеренной

итяжелой БА [131–133]. Бронхолитическая реактивность на КДБА, повышенный холинергический тонус в покое (определяется более низкой ЧСС) и хроническая обструкция дыхательных путей (определяется сниженным соотношением

ОФВ1/ФЖЕЛ) — это предикторы ответа на тиотропий [134]. Тиотропия бромид♠ применяется в лечении БА на ступенях 4 и 5.

ИГК. Одним из наиболее значимых достижений медицины XX в. стало внедрение в клиническую практику глюкокортикоидных препаратов. Трудно представить себе отрасль современной медицины, где бы не использовались ГК. Широкое применение эта группа препаратов получила и в пульмонологии.

История вопроса. Еще 1896 г. Ослер лечил больных глицериновыми экстрактами из свежих надпочечников свиней. Однако только в 1929 г. Хартман и соавт. провели первые клинические испытания экстракта из коры надпочечников, доказавшие его очень высокую терапевтическую эффективность при болезни Аддисона. В 1930- е годы в одной из известнейших клиник мира Мейо (США) молодой врач Ф. Хенч обратил внимание на то, что состояние больных с ревматическими заболеваниями значительно улучшается при беременности или возникновении желтухи. Появилось предположение, что это как-то связано с обнаружением в организме больных неких стероидных веществ, близких по строению к половым гормонам, которые выделяются при беременности в повышенных количествах, или к желчным кислотам (накапливаются при желтухе). И только через 20 лет это предположение удалось проверить. Именно в это время независимо друг от друга швейцарский химик Т. Рейхштейн и американский биохимик Э. Кендэлл выделили кортикостероиды из коркового вещества надпочечников. В 1937 г. был синтезирован первый стероид — дезоксикортон, причем синтезирован он был раньше, чем выделен в чистом виде из экстракта коры надпочечников. Затем в 1948 г. был выделен кортизон. Полученного кортизона хватило для проведения клинических испытаний, и в 1949 г. появились публикации о его высокой эффективности при ревматоидном артрите. 21 сентября 1948 г. больному ревматоидным артритом была сделана инъекция достаточно большой дозы кортизона с ярко выраженным эффектом, что и положило начало современной эре глюкокортикоидной терапии, спасшей и спасающей и сейчас миллионы жизней. В 1950 г. Ф. Хенч, Э. Кендэлл и Т. Рейхштейн были удостоены Нобелевской премии. Основным представителем ГК в организме является кортизол, продукт его метаболизма кортизон — первый искусственный синтезированный глюкокортикоид.

Практически сразу было начато применение ГК в лечении тяжелых форм БА, однако, несмотря на положительный ответ на терапию, их применение ограничивалось выраженными системными побочными эффектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероидиндуцированного сахарного диабета, синдрома Иценко–Кушинга и т.д. Именно поэтому врачи и

пациенты считали назначение ГК крайней мерой, «терапией отчаяния». Попытки ингаляционного применения системных ГК не увенчались успехом, поскольку независимо от способа введения этих препаратов сохранялись их системные осложнения, а терапевтический эффект был минимальным [135].

Практически сразу после создания системных ГК встал вопрос о разработке их топических форм. Для этого потребовалось около 30 лет. Первая публикация об успешном применении топических стероидов датирована 1971 г. и касалась применения беклометазона дипропионата при аллергическом рините, а в 1972 г. этот препарат был успешно применен для лечения БА. В настоящее время ИГК являются базисными, т.е. основными, в лечении всех патогенетических вариантов БА персистирующего течения, начиная с БА легкой степени [136, 138].

Системные глюкокортикоиды применяются в лечении астмы с 1940-х годов и по-прежнему считаются краеугольным камнем контроля обострений. Тем не менее системное применение глюкокортикоидов приводит к появлению различных нежелательных побочных эффектов. Введение ИГК в 1970-х годах открыло новую эру в лечении астмы. Как и в случае бронходилататоров, доставка препарата непосредственно в легкие путем использования ингаляционных препаратов минимизирует системную токсичность и улучшает терапевтический эффект.

Механизм действия ИГК, как и системных ГК, многогранен. Их противовоспалительный эффект связан со стабилизирующим действием на биологические мембраны, уменьшением капиллярной проницаемости, что объясняет их яркий противоотечный эффект. Глюкокортикоиды стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом, предупреждает деструктивные процессы в тканях и вместе с тем уменьшает выраженность воспалительных реакций. В отличие от других противовоспалительных средств, у них наиболее четко выражено антипролиферативное действие. ИГК угнетают пролиферацию фибробластов и их активность в синтезе коллагена, а следовательно, и склеротические процессы в бронхиальном дереве в целом [139, 140].

Противовоспалительный эффект проявляется на уровне генов, кодирующих синтез белков, участвующих в развитии воспаления. Они ингибируют экспрессию генов провоспалительных цитокинов (IL-1, -6, -8, гранулоцитарно-макро- фагальный колониестимулирующий фактор), металлопротеиназ (коллагеназы, стромелизины и др.), активатора плазминогена, циклооксигеназы, NO-синтетазы. Стероиды усиливают экспрессию генов ингибитора липокортина, угнетают эозинофилопоэз и вызывают апоптоз зрелых эозинофи-

лов крови, чем снижают содержание эозинофилов в тканях бронхиального дерева [141–143].

Глюкокортикоидам свойственно также мощное противоаллергическое действие, обусловленное снижением продукции IgE, повышением гистаминсвязывающей способности крови, стабилизацией мембран ТК и уменьшением высвобождения из них медиаторов аллергии, снижением чувствительности периферических тканей к гистамину и серотонину с одновременным повышением чувствительности к адреналину, β2-агонистам и др. [144–146]. В табл. 8.12 и 8.13 указаны эквипотентные дозы ИГК.

Частота развития побочных эффектов и их выраженность при лечении пероральными и топическими стероидами резко различаются, что имеет несколько причин: пероральные стероиды назначают в дозах, исчисляющихся миллиграммами, топические — микрограммами; топические стероиды действуют местно, и их системные эффекты обусловлены только той дозой, которая попадает в кровоток; это часть проглоченной фракции и легочная фракция препарата, они мизерны по сравнению с дозой перорального стероида, поступающей в системный кровоток. Таким образом, влияние ИГК на состояние гипоталамо-гипофи- зарной системы носит дозозависимый характер и улавливается только при анализе биохимических параметров [147].

ИГК отличаются от системных ГК фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что

лечение ИГК является местным (топическим), это обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях [148, 149]. Количество ИГК, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также от техники выполнения ингаляции. Около 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей, поэтому обучение правильной технике ингаляции и ее контроль при каждом визите к врачу — залог успешного лечения БА [150].

Еще раз подчеркнем, что топические формы стероидов практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах. Тем не менее, как показывает опыт, назначение ИГК по-прежнему вызывает опасения у пациентов, и врачи тоже назначают их с осторожностью. Во-первых, пациенты считают, что их заболевание находится в той стадии, когда можно еще не принимать ИГК. Зачастую и врачи, не занимающиеся лечением БА, отговаривают пациентов от приема базисных ингаляционных препаратов, в том числе и ИГК. Нередко пациенты и даже врачи отождествляют осложнения от длительного приема системных ГК и осложнения от приема ИГК, путают понятия «поддерживающая терапия для контроля заболевания» и «привыкание к лекарственным препаратам». Кроме того, многие больные пытаются использовать ИГК для купирования симптомов астмы и, не получая желаемого эффекта, считают

их неэффективными. Таким образом, неправильная тактика лечения БА приводит к усугублению симптомов заболевания, снижению качества жизни, развитию толерантности к лекарственным препаратам и соответственно — к расширению их использования.

Между тем несвоевременная и неадекватная стероидная терапия может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, при которых требуется уже гораздо более серьезная системная стероидная терапия, которая даже при небольших дозах способствует развитию ятрогении.

Сведения о влиянии ИГК на рост ребенка неоднозначны. По имеющимся данным, темпы роста могут замедляться на фоне лечения высокими дозами ИГК, но этот эффект определенно ниже, чем влияние БА.

Спризнанием центральной роли воспаления

впатофизиологии астмы современные стратегии лечения в настоящее время делают акцент на применении ИГК для долгосрочного контроля симптомов. Глюкокортикоиды подавляют воспалительные реакции путем активного воздействия на передачу сигнала и пути экспрессии генов, связываются с конкретным цитоплазматическим рецептором. С помощью глюкокортикоидов приток воспалительных клеток в дыхательных путях и маркеры воспаления дыхательных путей при астме снижаются [151, 152].

Масштабный метаанализ показал, что ИГК сокращают обострения астмы на 55% по сравнению с плацебо [153] и уменьшают риск госпитализации на 50% [154]. Кроме того, уменьшается риск смерти от астмы с использованием ИГК по типу «доза–ответ». [155]. В результате ИГК считаются первой линией терапии для всех пациентов, нуждающихся в приеме β-агонистов более чем 2 раза

внеделю. К предикторам реагирования на ИГК относятся уровень FeNO свыше 47 ppb, обрати-

мость на β2-агонисты и сниженный ОФВ1, а также присутствие повышенных эозинофилов в мокроте (до 3%). [152, 156–161].

Первоначально рекомендации относительно применения ИГК у больных с легкой или умеренной персистирующей астмой делали особый акцент на их приеме от 1 до 2 раз ежедневно. В последнее время поступает все больше данных о том, что ИГК могут оказывать эффективное действие по снижению симптомов астмы и контролю заболевания и по схеме периодического использования как у детей, так и у взрослых [162–164]. Несмотря на эти исследования, по-прежнему нет единого мнения о прерывистом использовании ИГК; безусловно, ИГК нельзя принимать с перерывами в случае тяжелой формы заболевания.

На рынке представлено множество различных ингаляционных глюкокортикоидных препаратов и устройств по их доставке. Ингаляторы отличаются по размеру частиц в диапазоне от аэродинамиче-

ского диаметра средней массы примерно 1 мк до устройств с крупными частицами (от 2 до 5 мк). Устройства доставки включают сухие порошковые ингаляторы (ПИ) и дозированные аэрозольные ингаляторы. Выбор ИГК осуществляется на усмотрение врача в соответствии с потребностями пациента и часто опирается на стоимость, удобство дозирования и снижение побочных эффектов.

Фиксированные комбинации ингаляционных глюкокортикоидов и длительно действующих β2- агонистов

Возможность эффективного лечения БА с использованием комбинированной терапии ИГК и ДДБА привела к внедрению в клиническую практику препаратов, сочетающих фиксированные дозы ИГК и ДДБА в одном ингаляторе. Такой режим терапии позволяет больным почувствовать облегчение симптомов благодаря ДДБА, тем самым усиливая комплаенс, и одновременно получать поддерживающую дозу ИГК, которая воздействует на воспаление в дыхательных путях и улучшает контроль над заболеванием. Более того, использование фиксированных комбинаций снижает прямые и непрямые затраты на лечение по сравнению с применением тех же лекарственных средств в отдельных ингаляторах.

Спарринг-эффект ДДБА и ИГК. ИГК увеличивают количество β-рецепторов и повышают их активность. β-Рецепторы, в свою очередь, запускают каскад внутриклеточных биохимических реакций, что приводит к активированию глюкокортикоидного рецептора и образованию активного комплекса ГК + ГКР под действием меньших доз ИГК, увеличивают транслокацию активного стеро- ид-рецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени (глюкокортикоидчувствительный элемент, ГЧЭ). Это приводит к усилению противовоспалительной активности и вновь, в свою очередь, к повышению синтеза β-рецепторов. Использование монотерапии β2-агонистами может приводить к развитию феномена down-регуляции β-рецепторов, что ведет к тяжелым последствиям для пациентов, вплоть до развития астматических состояний [104, 165–167]. Пролонгированные β2-агонисты могут назначаться только в дополнение к ИГК. Регулярное применение ДДБА для плановой терапии требует обязательного сочетания их с ИГК. В настоящее время существуют четыре препарата с фиксированными комбинациями: салметерол + флутиказон, будесонид + формотерол, беклометазон + формотерол, мометазон + формотерол, вилантерол + флутиказона фуроат.

Комбинированная терапия в режиме единого ингалятора

Высокая лабильность клинической картины, недостаточное следование врачебным рекомендациям, приверженность пациента к лечению «по потребности» заставляет оптимизировать подходы к режимам лекарственной терапии БА, в том

числе и фиксированными комбинациями ИГК/ ДДБА.

Одной из самых важных задач в лечении пациентов с БА является предотвращение обострений, так как именно они являются причиной прогрессирования заболевания, снижения качества жизни и инвалидизации [168–171]. Экстраполяция данных рандомизированных клинических исследований показывает, что даже при использовании максимально возможных доз ГК и β2-агонистов длительного действия примерно у 1/3 больных в течение года возможно развитие обострений БА [172].

Терапия БА с помощью будесонида/формотерола или беклометазона/формотерола в фиксированных комбинациях предусматривает назначение этих препаратов на регулярной основе и дополнительные ингаляции для купирования симптомов БА. Такой режим получил название «терапия единым ингалятором». Лечение в этом режиме обеспечивает достижение лучшего контроля заболевания, снижая риск обострений БА, улучшая качество жизни пациентов и их приверженность к терапии на фоне более низких среднесуточных доз ИГК. Формотерол действует так же быстро и купирует симптомы астмы так же надежно, как и бронхолитики короткого действия. В то же время с каждой ингаляцией пациент получает дополнительную противовоспалительную терапию ИГК и, таким образом, реализует возможность ежедневной и правильной коррекции терапии [171–179].

В отличие от традиционной концепции фармакотерапии БА, которая не предусматривает возможности быстрой коррекции доз ИГК при появлении симптомов заболевания, в режиме терапии единым ингалятором пациенты:

•получают дополнительные дозы не только симпатомиметиков, но и ИГК сразу же при появлении симптомов;

•получают дополнительные дозы ИГК, чтобы быстро корректировать воспаление, возникаемое и усиливаемое при появлении даже легких симптомов БА;

•используют препараты в оптимальной дозе, соответствующей состоянию больного, что позволяет избежать использования избыточных

доз ИГК.

Антагонисты лейкотриенов

Источником лейкотриенов является метаболизм арахидоновой кислоты клеточных мембран. Лейкотриеновые рецепторы гладкой мускулатуры дыхательных путей и макрофагов служат промежуточным звеном бронхоспазмов, гиперсекреции слизи, отека слизистой оболочки. Монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст относятся к антагонистам рецепторов (АРЛ) Цис-ЛТ1, прием всех этих препаратов осуществляется перорально 1 либо 2 раза в день [180].

АРЛ оказывают незначительный бронходилататорный эффект, они также способны уменьшать

симптомы астмы и частоту обострений. Также известны их физиологические преимущества (улучшение спирометрии и параметров воспаления дыхательных путей) [181]. Для некоторых подгрупп пациентов с чувствительной к ацетилсалициловой кислоте (Аспирину♠) астмой прием АРЛ может давать очень хороший эффект [182, 183], однако также есть основания предполагать, что АРЛ адекватны в качестве монотерапии при легкой форме персистирующей астмы [181, 184]. Несмотря на то что АРЛ применяются в терапии разнообразных симптомов астмы, они менее эффективны, чем низкие дозы ИГК. АРЛ можно использовать в качестве монотерапии в случае астмы, вызываемой физическими нагрузками, а также у пациентов с относительно слабыми симптомами астмы, которые не требуют терапии ИГК [185, 186]. При этом пациентам, которым требуется терапия ИГК для контроля астмы, часто не показана АРЛ-монотерапия. Таким образом, основная роль АРЛ — дополнение к ИГК, причем добавление АРЛ обычно приводит к снижению дозы глюкокортикоида или улучшению контроля астмы [174, 175]. По данным недавних клинических исследований, замена ИГК на АРЛ

укурильщиков с астмой приводит к аналогичным симптоматическим преимуществам, возможно, по причине нарушенных терапевтических ответов на ИГК в этой группе больных [187, 188].

Монтелукаст — антагонист лейкотриеновых рецепторов, является эффективным противовоспалительным препаратом, позволяющим достичь контролируемого течения бронхиальной астмы при БА легкого персистирующего течения в виде монотерапии, а в комбинации с ИГК и в виде комбинированной терапии (ИГК + ДДБА). Особую эффективность препарат демонстрирует при аспириновой, «холодовой», аллергической и астме физического усилия, а также при сочетании БА и АР. Все это позволило расширить показания к применению данной группы препаратов, что нашло свое отражение в рекомендациях новой версии GINA. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов является важным аспектом противовоспалительной терапии. В настоящее время опубликованы данные популяционных и когортных исследований, в которых показана эффективность монтелукаста как в комбинации с ИГК и ИГК + ДДБА при более тяжелых формах заболевания, так и при сочетании БА и АР [189–194, 196].

Сразу после внедрения антагонистов лейкотриенов в реальную клиническую практику были описаны случаи синдрома Чарджа–Стросс

уочень небольшого количества пациентов. Было установлено, что во всех рассматриваемых случаях возникновение этого синдрома стало следствием отмены терапии системными стероидами, что, в свою очередь, привело к манифестации легочного васкулита, который ранее расценивался как

вариант течения бронхиальной астмы. Как полагают, имеющийся васкулит маскировался приемом преднизолона и был установлен в результате снижения дозы данного препарата или его полной отмены после начала терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов [197].

Ингибиторы ФДЭ (теофиллин). Теофиллин — это хорошо известный ингибитор ФДЭ с умеренными противовоспалительными свойствами. Из-за своего узкого терапевтического индекса теофиллин широко в лечении астмы не применяется. Тем не менее открытие дополнительных противовоспалительных свойств, которые, возможно, опосредуются деацетилированием гистонов, привело к всплеску интереса к нему [198]. Добавление теофиллина к существующей схеме лекарственных препаратов для трудно поддающейся лечению астмы улучшает контроль. Связанные с дозой побочные эффекты, например анорексия, сердцебиение, аритмия и судороги, требуют тщательного клинического и лабораторного контроля. Были разработаны новые специфические ингибирующие препараты ФДЭ-4, профиль безопасности которых лучше, чем у теофиллина. Рофлумиласт оказался эффективным

вулучшении ОФВ1 при астме [199–201], но для лечения астмы не рекомендован, однако, безусловно, обладает бронходилататорными и противовоспалительными свойствами, которые могут быть полезны при астме.

Таргетная терапия БА. Омализумаб создан на основе каркаса гуманизированных АТ IgG, в который имплантирован определяющий комплементарность участок мышиных анти-IgE АТ. Процесс «гуманизации» гарантирует наличие не более 5% веществ мышиного происхождения в составе молекулы омализумаба, минимизируя вероятность иммунного ответа. Препарат связывает только свободный IgE и формирует небольшие, биологически инертные комплексы. Омализумаб не может связывать IgE, уже связанный с рецептором, что практически сводит к нулю риск анафилактических реакций [202].

Эффективность и безопасность препарата омализумаб были доказаны многими клиническими исследованиями.

Влияние омализумаба на ремоделирование дыхательных путей. Ремоделирование дыхательных путей — центральная особенность астмы [203]. Это выражается в утолщении lamina reticularis и

вструктурных изменениях эпителия (истончение эпителия, субэпителиальный фиброз и инфильтрация клетками воспаления), в подслизистой оболочке (гиперплазия бокаловидных клеток, пролиферация миофибробластов), в гладкомышечной ткани (гиперплазия и гипертрофия), в сосудистой сети (неоваскуляризация) стенок дыхательных путей. Эти особенности и как последствие физиологическое явление ГДП характерны для тяжелой астмы [204–207]. Может ли анти-IgE-терапия пре-

дотвратить ремоделирование дыхательных путей? В исследованиях с экспериментальными животными были получены следующие результаты: у мышей, получавших анти-IgE-терапию одновременно с КДП, наблюдалось достоверное уменьшение воспаления в дыхательных путях в сравнении с мышами, получавшими КДП или КДП + IgG, что подтверждено анализом мокроты и морфологическим исследованием. При проведении ан- ти-IgE-терапии также наблюдалось достоверное снижение спровоцированной КДП гиперреактивности, проявлявшейся выбросом метахолина. У мышей, получавших анти-IgE-терапию, наблюдались значительно менее выраженные явления ремоделирования бронхиальной стенки, вызванного КДП, в сравнении с мышами, получавшими КДП и КДП + IgG (менее значительное утолщение стенок дыхательных путей, метаплазия слизистых желез и субэпителиальный фиброз). Полученные в этом исследовании данные дают возможность предположить, что анти-IgE-терапия может быть эффективным средством для улучшения функции легких и предотвращения структурных изменений

убольных БА [208].

Вцелях клинической оценки влияния омализумаба на процессы ремоделирования дыхательных путей было проведено исследование, дизайн которого предполагал использование омализумаба на протяжении 6 лет. Все участники имели сенсибилизацию к шерсти кошек, КДП и тяжелое течение БА. Течение болезни (симптомы, ночные симптомы и потребность в препаратах «скорой помощи») оценивали через год после окончания 6-летнего курса лечения омализумабом. Через 3 года после прекращения лечения омализумабом 12 из 18 пациентов отметили улучшение или достигнутое в ходе терапии стабильное течение БА. Выраженность гиперчувствительности к аллергенам кошки было все еще значительно ниже (p<0,02), чем у пациентов, которые не получали этого лечения. Большинство пациентов в этом исследовании имели стабильную астму даже спустя 3 года после прекращения лечения. Итак, даже такой недолгий период лечения омализумабом в течение 6 лет может быть достаточным для иммунной системы, чтобы взять на себя контроль IgE-активности. Еще раз важно подчеркнуть, что после отмены омализумаба прежнее тяжелое течение не возвращалось, большинство больных оставались на уровне, достигнутом благодаря применению этого препарата [208]. Полученные данные подтвердили способность омализумаба сдерживать процессы воспаления и ремоделирования дыхательных путей [207]. Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях, в том числе и в России [209, 210].

Добавление омализумаба к терапии ингаляционными стероидами при астме сопровождается улучшением у значительной части больных и снижает число обострений астмы на 19–75%

(вне зависимости от использования β2-агонистов длительного действия или антилейкотриеновых средств) [210]. Таким образом, оказывая выраженное противоаллергическое и противовоспалительное действие, омализумаб значительно улучшает течение БА.

Вопросы безопасности препарата омализумаб. По данным проведенных клинических исследований, омализумаб имеет высокий профиль безопасности. Было показано, что частота развития нежелательных реакций среди пациентов, получавших омализумаб, была сравнима с группой плацебо. Из нежелательных явлений наиболее частыми (>1/100÷1/10) были: боль, отек, эритема

изуд в месте введения препарата, а также головная боль. Они развивались чаще всего в течение первого часа от момента введения и сохранялись до нескольких дней, однако их выраженность значительно снижалась с каждым последующим введением [211]. Среди серьезных нежелательных эффектов отмечены анафилактические реакции (<0,1%) в течение 2 ч после введения препарата, что требовало прекращения лечения, причем до настоящего момента не удалось определить закономерности их развития. Имеются отдельные сообщения о возможности развития тяжелой идиопатической тромбоцитопении, алопеции, аллергического гранулематозного ангиита (синдром Чарджа–Стросс) [209]. Требует дальнейшего изучения возможность анафилактических реакций

исвязь с развитием синдрома Чарджа–Стросс. Однако все-таки проблема эозинофилии является ключевой в оценке диагноза бронхиальной астмы. Если БА сопровождается эозинофилией >12– 15%, то всегда следует расширить обследование в целях исключения легочного васкулита и других системных заболеваний, а также решить вопрос, нет ли у больного БА грибковой сенсибилизации или паразитоза.

Основным показанием для применения омализумаба является атопическая БА тяжелого течения, неконтролируемая с помощью высоких доз ингаляционных ГК и ДДБА.

Это лечение улучшает течение других IgEопосредованных заболеваний, таких как АР. Терапия моноклональными анти-IgE АТ снижает также аллергию к пищевым аллергенам [212–216].

Появляются все новые и новые виды целевых биологических методов лечения, которые в

настоящее время находятся в фазе II и III соответствующих испытаний. Меполизумаб (гуманизированное моноклональное АТ к IL-5) продемонстрировал эффективность в снижении частоты обострений у пациентов с тяжелой астмой [218]. Анти-IL-5-АТ значительно снижают дифференцировку, созревание и миграцию эозинофилов [219]. Другие биологические агенты могут оказаться перспективными для пациентов с тяжелой формой астмы и персистирующим эозинофильным воспалением, в том числе АТ к α-рецепторам

IL-13 и -4 [220, 221]. Появление новых методов лечения астмы перспективно для облегчения страданий пациентов с тяжелой астмой, которым не помогают все доступные методы лечения, и имеющих побочные эффекты высоких доз оральных ИГК.

Макролиды и астма. Как было показано, макролиды эффективны в подгруппе пациентов с астмой, у которых имеются признаки микоплазм в дыхательных путях, обнаруженные с помощью ПЦР [222, 223]. Данные положительные результаты вызвали интерес в отношении более широкого использования макролидов для плохо поддающейся лечению астмы. Дополнительные рандомизированные контролируемые исследования показали разнонаправленные эффекты, вызывающие улучшение состояния больных астмой [224–226]. В последнее время макролиды вновь на повестке дня в качестве потенциального лечения для пациентов с тяжелой неэозинофильной или нейтрофильной астмой. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях было продемонстрировано уменьшение числа обострений у пациентов с неэозинофильной астмой при терапии макролидами; однако такие результаты отмечались только в подгрупповом анализе [227]. Таким образом, роль макролидов остается спорной, при этом в недавнем ATS/ERS-докладе о тяжелой астме было рекомендовано не применять их для лечения таких пациентов [228]. Очевидно, что требуется проведение дальнейших исследований в целях разрешения этой полемики.

Другие виды терапии

АСИТ может быть терапией выбора у детей старше 5 лет, подростков и взрослых, если аллергия играет ведущую роль, например БА с аллергическим риноконъюнктивитом. В настоящее время существует два метода АСИТ: подкожная АСИТ (ПКИТ) и сублингвальная АСИТ (СЛИТ).

СЛИТ и ПКИТ могут быть применены у пациентов с легкой и среднетяжелой БА, ассоциированной с аллергическим риноконъюнктивитом, при условии, что БА контролируется фармакотерапией.

Врезультате АСИТ ожидаются умеренный клинический эффект в отношении симптомов БА

истероид-спарринговый эффект.

Внастоящее время АСИТ не может быть рекомендована в качестве монотерапии БА, в случае если астма является единственным клиническим проявлением респираторной аллергии [229–232].

Немедикаментозное лечение

Считается, что гиперреактивность гладких мышц дыхательных путей служит ключевым фактором при астме. Многочисленные исследования выявили рост массы гладкой мускулатуры дыхательных путей в случаях фатальной и нефатальной астмы. Клеточный механизм увеличенной массы гладких мышц при астме представляет собой баланс между

гипертрофией гладкой мускулатуры и ее пролиферацией [214]. Benayoun и соавт. [233] обнаружили, что у пациентов с умеренной степенью бронхиальной астмы наблюдался увеличенный диаметр клеток гладких мышц дыхательных путей по сравнению с контрольной группой. Увеличение массы гладких мышц коррелирует с тяжестью астмы, что позволяет сделать предположение о ключевой роли гипертрофии гладкой мускулатуры в развитии ГДП. И наоборот, Woodruff и соавт. [234] показали, что гиперплазия гладких мышц наблюдается в случаях астмы легкой либо умеренной степени без изменения клеточного размера или экспрессии генов.

Актуальные альтернативные немедикаментозные подходы к лечению астмы сосредоточены на механическом уменьшении массы гладкой мускулатуры дыхательных путей, что должно улучшить физиологическое функционирование. В одном из исследований было продемонстрировано, что применение контролируемой тепловой энергии с помощью радиочастотного катетера в целях уменьшения массы гладких мышц снижает чувствительность к метахолину у собак [235]. Бронхиальная термопластика — это новая процедура для увеличенной массы гладкой мускулатуры, предназначенная для лечения астмы. В ходе термопластики контролируемая тепловая энергия поступает в стенку дыхательных путей, тем самым снижая массу гладких мышц. В исследованиях термопластики у пациентов с умеренно тяжелой БА снижалась реактивность дыхательных путей к действию вдыхаемого бронхоконстриктора и повышалась функция легких [236]. Лечение приводит к улучшению симптоматики и качества жизни, снижению использования лекарственных препаратов для облегчения симптомов у пациентов с умеренной или тяжелой астмой [237].

Данное лечение требует проведения серии трех бронхоскопий, что подвергает пациентов сопутствующему этой процедуре риску. Долгосрочные 5-летние данные показывают устойчивое улучшение в течении астмы, снижение обострений и сокращение использования лекарственных средств, а также отсутствие доказательств долгосрочных побочных эффектов [238]. Несмотря на это, в 2014 г. в соответствии с рекомендациями ERS/ATS по лечению тяжелой астмы было рекомендовано отказаться от широкого использования бронхиальной термопластики. Кроме того, было высказано предположение о том, что данная процедура должна быть рекомендована к проведению в контексте клинических испытаний либо в большом научно-исследовательском центре в сочетании с регистром, направленным на выявление предикторов ответа. В основе этих рекомендаций — недостаточное количество данных долгосрочной безопасности, а также отсутствие у данной процедуры параметра универсальной эффективности для всех больных тяжелой астмой [239].

Ступенчатый подход к терапии бронхиальной астмы (рис. 8.21)

Ступень 1: препараты, купирующие симптомы, по потребности.

Предпочтительный выбор: КДБА по потребности. Короткодействующие агонисты высокоэффективны для быстрого облегчения симптомов БА (уровень доказательности А), однако этот вариант лечения может применяться только у пациентов с очень редкими (<2 раз в месяц) дневными симптомами короткой продолжительности (несколько часов), у которых отсутствуют ночные симптомы и отмечается нормальная функция легких. Более частые симптомы БА или наличие факторов риска обострения требуют перехода на другую ступень или усиление терапии на 1-й ступени.

Другие варианты: регулярная терапия низкими дозами ИГК в дополнение к КДБА по потребности должна быть рассмотрена для пациентов с риском обострений (уровень доказательности В).

Ступень 2: низкие дозы препаратов для длительного контроля плюс препараты, купирующие симптомы, по потребности. Лечение низкими дозами ИГК редуцирует симптомы БА, повышает функцию легких, улучшает качество жизни, уменьшает риск обострений, госпитализаций и смертельных исходов из-за БА (уровень доказательности А).

Другие варианты

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов хотя и менее эффективны, чем ИГК (уровень доказательности А), но могут применяться в качестве начальной контролирующей терапии у некоторых пациентов, которые не могут или не хотят применять ИГК, у пациентов, отмечающих выраженные побочные эффекты от ИГК, а также у больных с сопутствующим АР (уровень доказательности В).

Теофиллины замедленного высвобождения имеют низкую эффективность при БА (уровень доказательности В) и характеризуются высокой частотой побочных эффектов, которые при применении высоких доз могут быть жизнеугрожающими.

Ступень 3: один или два контролирующих препарата плюс препарат, купирующий симптомы, по потребности. Предпочтительный выбор (взрослые/подростки): комбинация низких доз ИГК/ ДДБА как поддерживающая терапия плюс КДБА по потребности или комбинация низких доз ИГК/ формотерол (будесонид или беклометазон) в качестве поддерживающей терапии и для купирования симптомов по потребности (метод единого ингалятора).

У пациентов групп риска ИГК/формотерол в качестве единого ингалятора значительно редуцирует обострения и обеспечивает такой же уровень контроля БА при относительно низких дозах ИГК.

Одним из таких вариантов у взрослых и подростков может быть повышение доз ИГК до