5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / РОЛЬ_НЕЙРОНОВ_ИНТРАМУРАЛЬНЫХ_ГАНГЛИЕВ
.pdfАналогичная реакция наблюдалась при таких же условиях в препаратах трахеи и бронхов крупного рогатого скота (Jolly, Desmecht, 2003). Можно сделать вывод, что при электрической стимуляции мышцы Н3-рецепторы не оказывают существенного влияния на мышечный тонус и сократительные ответы.
Блокада Н2-рецепторов на фоне стимуляции постганглионарных нервов не приводила к изменению мышечных ответов. Однако в случае введения в ванночку с препаратом аппликации гистамина ответы мышцы возрастали. В этих опытах ответы трахеи были более выражены, чем ответы мышцы бронхов. На фоне стимуляции постганглионарных нервов при блокаде Н3-рецепторов сократительные ответы препаратов трахеи и бронхов понижались до 90 %, а в случае поступления
вванночки с препаратами раствора гистамина ответы снижались до 85 и 75 % соответственно.
Таким образом, при стимуляции постганглионарных нервов, то есть в условиях, когда электрическая стимуляция способствует выделению ацетилхолина из нервных окончаний, блокада Н2-рецепто- ров была сопряжена с увеличением сократительного ответа, а блокада Н3-рецепторов — с уменьшением сокращения. Вероятно, это может быть связано с различной локализацией Н2 и Н3-рецепторов
ванатомо-физиологической системе респираторных путей. Электрическая стимуляция преганглионарных нервов на фоне
блокады Н2- и Н3-рецепторов не приводила к достоверным изменениям сократительных ответов гладкой мышцы относительно фоновых значений. Тем не менее стимуляция преганглионарных нервов увеличивала сократительные ответы мышцы в условиях введения гистамина в ванночки с препаратами.
В научной литературе имеются сведения о локализации Н3-ре- цепторов как на постганглионарных нервных окончаниях, так и на афферентных волокнах (Ichinose et al., 1989; 1996). Кроме того, имеются данные, показывающие, что H3-рецепторы могут действовать как нейронные ингибирующие авторецепторы (Repka-Ramirez, 2003).
Таким образом, можно заключить, что Н3-рецепторы сосредоточены на разных структурах дыхательных путей: на окончаниях постганглионарных нервных волокон и на чувствительных окончаниях С-волокон.
Таким образом, наибольшие сократительные ответы связаны с Н1-рецепторами, расположенными на постганглионарных холинер-
50
https://t.me/medicina_free
гических волокнах и регулирующими выход ацетилхолина из нервных окончаний. Н1-рецепторы, расположенные на гладкой мышце, в естественных условиях играют небольшую роль в сократительной реакции. Однако при блокаде Н2-рецепторов роль Н1-рецепторов мышцы увеличивается, что приводит к развитию бронхоконстрикторного эффекта. Н1-рецепторы, сопряженные со стреч-рецепторами, участвуют в кашлевом рефлексе и модулируют длительность дыхательного цикла (Крюкова и др., 2001; Canning et al., 2006; De Swert et al., 2007).
2.4. ВЛИЯНИЕ НЕЙРОНОВ ИНТРАМУРАЛЬНЫХ ГАНГЛИЕВ НА ДЕЙСТВИЕ ГИСТАМИНА В ТРАХЕЕ И БРОНХАХ
Сократительные реакции мышцы в ответ на введение гистамина связаны с нейронами интрамурального ганглия. В опытах над сенсибилизированными морскими свинками было показано, что гистамин, высвободившийся в результате дегрануляции тучных клеток, приводил к развитию бронхоспазма через активацию Н1-рецепторов нейронов парасимпатических ганглиев бронхов (Myers, Undem, 1995). Было также показано значение нейронов интрамуральных ганглиев в сокращениях гладкой мышцы крысы на гистамин (Федин, 2001; Fedin et al., 2003).
В наших опытах применение ганглиоблокатора гексаметония приводило к сильному снижению сократительных ответов трахеи и бронхов крысы в условиях преганглионарной стимуляции. Тем не менее гексаметоний при этом виде стимуляции потенцировал действие гистамина на гладкую мышцу — ответы трахеи и бронхов повышались до 121 и 111 % соответственно. В то же время при постганглионарной стимуляции ответы и трахеи, и бронхов на гистамин на фоне гексаметония уменьшались до 84 %. Подобное различие в сократительных ответах при различных видах стимуляции может говорить о модулирующей функции нейронов интрамурального ганглия в действии гистамина. Модулирующий эффект нейронов ганглия наблюдался только при низкой концентрации гистамина. Применение высоких концентраций гистамина приводило только к констрикторной реакции. Это может быть связано с присутствием в ганглиях гистаминовых рецепторов разной чувствительности. Констрикторный эффект в ответ на гистамин связан с низкочувствительными Н1-рецепторами, а дилатационный — с высокочувствительными Н3-рецепторами (Repka-
51
https://t.me/medicina_free
Ramirez, 2003). В литературе ранее отмечалось, что в модуляции холинергической нейротрансмиссии в дыхательных путях морской свинки участвуют тормозные Н3-рецепторы (Ichinose et al., 1989), NO-эргиче- ские нейроны ганглия (Calupca et al., 2000). Также была показана роль NO-эргических нейронов в модуляции мышечного ответа в верхних дыхательных путях человека (Fischer, Ho mann, 1996).
2.5. РОЛЬ ТОРМОЗНОЙ НАНХ-СИСТЕМЫ НЕЙРОНОВ ИНТРАМУРАЛЬНЫХ ГАНГЛИЕВ В ДЕЙСТВИИ ГИСТАМИНА
Одним из основных медиаторов тормозной неадренергической нехолинэргической системы является оксид азота (NO), синтезируемый NO-эргическими нейронами. В научной литературе имеются сведения о релаксационном и дилатационном эффектах, опосредованных оксидом азота в препаратах гладкой мышцы трахеи морской свинки (Matsumoto et al., 1997), кролика (Gourgoulianis et al., 1998), быка (Spicuzza et al., 2002), собаки (Vanhoutte, 2013). На препаратах мышцы трахеи морской свинки было показано, что ингибирование синтеза оксида азота НАНХ-системы приводит к увеличению тонуса гладкой мышцы, повышению величины констрикторного ответа (Maarsingh et al., 2005). У сенсибилизированных морских свинок блокирование синтеза NO повышало реактивность дыхательных путей (Friberg et al., 2006; Strapkova et al., 2008; Strapkova, Antosova, 2011).
В наших экспериментах применялся препарат ингибитор NO-син- тазы L-NAME. При электрической стимуляции преганглионарных
ипостганглионарных нервных волокон препарат L-NAME увеличивал сократительные ответы мышцы трахеи и бронхов. Гистамин на фоне препарата L-NAME взывал дозозависимые увеличения ответов.
Ответы трахеи и бронхов, при стимуляции преганглионарных волокон, возрастали до 124—125 %. При стимуляции постганглионарных волокон ответы мышцы составляли 113 и 118 % на трахее
ибронхах соответственно. В то же время при стимуляции мышцы регистрировалось дозозависимое снижение сокращений гладкой мышцы — до 83,0 % на трахее и до 88,0 % на бронхах.
Сократительные ответы, полученные при стимуляции мышцы на фоне физиологического раствора и на фоне препарата L-NAME, были примерно одинаковыми.
52
https://t.me/medicina_free
Наибольшие величины сократительных ответов регистрировались при стимуляции преганглионарных нервов, что свидетельствует о релаксационной роли оксида азота, связанной с афферентным путем. При стимуляции постганглионарных нервных волокон увеличение сократительных ответов препаратов наблюдалось в меньшей степени. Возможно, постганглионарные нервные пути не связаны с NO-эргиче- скими механизмами.
Биохимические механизмы мышечной дилатации, опосредованные оксидом азота, связаны внутриклеточным синтезом гуанилатциклазы и с последующим увеличением производства циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В литературе отмечалась важная роль этого пути воздействия NO в процессах дилатации гладкой мышцы дыхательных путей (Hwang et al., 1998, Broun et al., 2002; Antosová et al., 2008). Однако взаимосвязь между изменениями концентрации интрацеллюлярного цГМФ и внешним гистамином остается малоизученной.
В наших исследованиях было изучено влияние гистамина в низких концентрациях на сокращение мышцы трахеи и бронхов на фоне инактивации циклической гуанилатциклазы. Гистамин в присутствии метиленового синего увеличивал ответы мышцы трахеи и бронхов до 110—114 % соответственно (стимуляция преганглионарных волокон), до 108—110 % (стимуляция постганглионарных волокон). При стимуляции мышечных клеток электрическим полем сократительные ответы понижались до 88 %, ответы бронхов не менялись. При всех видах стимуляций низкие дозы гистамина на фоне действия метиленового синего не вызывали релаксационного эффекта.
53
https://t.me/medicina_free
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Физиологические эффекты гистамина связаны с применяемой концентрацией, условиями эксперимента, типом гистаминовых рецепторов, их плотностью и локализацией в системе респираторного тракта.
В зависимости от указанных факторов гистамин может оказывать различные и часто противоположные эффекты на гладкую мышцу дыхательных путей крысы. Низкие концентрации оказывают релаксационное действие на гладкую мышцу трахеи и бронхов крысы. Низкие дозы гистамина преимущественно оказывают влияние на тормозные Н2-рецепторы, опосредуя естественное мышечное расслабление. При увеличении концентрации гистамина до критического уровня происходит активация Н1-рецепторов, которые опосредуют констрикторное действие на мышцу. Повышенные концентрации гистамина способствуют возрастанию исходного мышечного тонуса. При стимуляции постганглионарных нервных волокон констрикторные эффекты гистамина усиливаются, что связано с локализацией Н1-рецепторов на постганглионарных холинергических нервных окончаниях. Увеличение концентрации гистамина до критического уровня происходит при развитии патологического процесса (например, бронхиальная астма аллергической формы). Возможно, в этом случае происходит не только интенсивное возбуждение Н1-рецепторов высокими дозами гистамина, но и повреждение высокочувствительных к низким концентрациям Н2-рецепторов.
При воздействии гистамина их активация деполяризирует пресинаптическую мембрану нервных окончаний, что стимулирует выход ацетилхолина, усиливающего сокращения гладкомышечных клеток.
Тормозные Н3-рецепторы сосредоточены на структурах НАНХсистемы и опосредуют релаксационный эффект.
Трахеобронхиальные быстро адаптирующиеся рецепторы растяжения вызывают увеличение сокращения мышцы и тесно сопряжены с гистаминовыми Н1-рецепторами. В констрикторном действии высоких доз гистамина эти типы рецепторов проявляют синергичный эффект. Нервные окончания С-волокон и Н3-рецепторы увеличивают релаксационное действие на гладкую мышцу.
54
https://t.me/medicina_free
Таким образом, нейроны интрамуральных ганглиев определяют действие физиологически низких концентраций гистамина на гладкую мышцу, характер этого влияния зависит от взаимодействия различных нервных и рецепторных структур дыхательных путей. При повышении концентраций гистамина до критических значений механизмы нервной регуляции при естественной дилатации гладкомышечных клеток нарушаются, и реакции гладкой мышцы начинают носить патологический характер.
55
https://t.me/medicina_free
ВЫВОДЫ
1.Низкие дозы гистамина активируют Н2-рецепторы и приводят к релаксационному эффекту гладкой мышцы трахеи и бронхов. Высокие дозы гистамина возбуждают Н1-рецепторы и опосредуют констрикторный эффект.
2.Для констрикторного эффекта гистамина характерен дозозависимый характер. Устранение эффекта Н2-рецепторов приводит к увеличению констрикторного эффекта, опосредованного гистамином.
При прерывании нервно-мышечной передачи сократительная реакция мышцы на гистамина снижалась. Установлено, что Н1-ре- цепторы преимущественно сосредоточены на постганглионарных холинергических нервных окончаниях. На трахее Н1-рецепторы экспрессированы в большей степени, чем на бронхах.
3. Блокада трахеобронхиальных рецепторов новокаином или Н1-ре- цепторов супрастином приводили к снижению мышечных ответов на гистамин. Истощение нервных окончаний С-волокон или блокада Н3-рецепторов приводили к увеличению ответов мышцы.
4. В условиях блокады синтеза оксида азота или ингибирования циклической гуанилат-циклазы гистамин увеличивал сократительные ответы трахеи и бронхов при стимуляции нервов.
5. Гистамин оказывает сложное действие на гладкую мышцу трахеи и бронхов крысы. Эффекты гистамина связаны с применяемой концентрацией гистамина, типом рецепторов, их плотностью, локализацией на различных структурах респираторного тракта, а также условиями эксперимента.
56
https://t.me/medicina_free
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.Абатуров, А. Е. Клиническое значение медикаментозного управления активностью гистаминовых рецепторов Н2 / А. Е. Абатуров // Здоровье ребенка. — 2008. — № 1 (10). — С. 70—82.
2.Абросимов, В. Н. Нарушения регуляции дыхания / В. Н. Абросимов. — Москва : Медицина, 1990. — 245 с.
3.Актуальные проблемы адаптационной, экологической и восстановительной медицины / Н. А. Агаджанян, В. В. Уйба, М. П. Куликова, А. В. Кочеткова. — Москва : Медика, 2006. — 208 с.
4.Баскаков, М. Б. Механизмы регуляции функций гладких мышц вторичными посредниками / М. Б. Баскаков, М. А. Медведев, Л. В. Капилевич и др. — Томск, 1996. — 154 с.
5.Баскаков, М. Б. Роль вторичных мессенджеров и Na/H-обмена
в регуляции электрической и сократительной активности гладких мышц / М. Б. Баскаков, М. А. Медведев. — Томск, 1987. —
С. 128—151.
6.Биологические основы применения фармакотерапии в неврологической практике : справочное методическое пособие / под ред. И. Л. Блинкова и Л. В. Хазиной. — Москва, 2012. — 112 с.
7.Биохимия : учебник для медицинских вузов / под ред. Е. С. Северина. — Москва : Геотар-Медиа, 2003. — 779 с.
8.Быков, В. Л. Цитология и общая гистология / В. Л. Быков. — Санкт-Петербург : Сотис, 2002. — 520 с.
9.Варламова, Н. Г. Функция внешнего дыхания у юношей и девушек в тепле и на холоде / Н. Г. Варламова, О. В. Рогачевская, Е. Р. Бойко // Изв. Коми научн. центра УрО РАН. — 2014. — Вып. 2 (18). — С. 50—54.
10.Влияние гистамина на длительность фаз дыхательного цикла / Е. Н. Крюкова, А. В. Карпушев, С. А. Фролова, А. Н. Федин // Российский физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2001. — № 87
(3). — С. 410—417.
11.Влияние дексаметазона на ацетилхолиновые и гистаминовые реакции гладкой мышцы трахеи и бронхов крысы / А. Н. Федин,
57
https://t.me/medicina_free
М. М. Нур, А. И. Кривченко, К. Г. Сурков // Пульмонология. — 2003. — № 6. — С. 11—15.
12.Геппе, Н. А. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов в терапии аллергических заболеваний у детей / Н. А. Геппе, О. А. Пахомова, М. В. Нароган // Лечащий врач. — 2002. — № 9. — С. 31.
13.Действие адренергических веществ на гладкую мышцу трахеи крысы / А. Н. Федин, А. Д. Ноздрачев, Г. И. Рыбакова, Ю. П. Пушкарев // Физиол. журн. им. Сеченова. — 1993. — № 79 (11). — С. 59—63.
14.Действие гистамина на позвоночных животных / А. Н. Федин, Е. Н. Крюкова, Э. А. Некрасова, А. И. Кривченко // XII международное совещание и V школа по эволюционной физиологии. — 2001. — С. 150.
15.Зашихин, А. Л. Развитие и ультраструктура нейромышечных контактов гладкой мышечной ткани бронхов / А. Л. Зашихин // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. — 1989. — Т. 97. — № 7. — С. 58—63.
16.Иммунология в клинической практике / под ред. проф. К. А. Лебедева // Электронная медицинская книга. — 1996. — Т. 1. — 386 с.
17.Иммунопатология и биохимические основы терапии атопических состояний / И. В. Манина, А. Ю. Сергеев, И. Н. Григорьева, Е. В. Кудрявцева // Лечащий врач. — 2012. — № 4. — С. 19—24.
18.Клинико-фармакологические особенности применения β2-агони- стов для лечения бронхиальной астмы / Д. Б. Утешев, Н. Д. Бунятян, И. А. Крылов, Х. С. Саядян // Мед. Совет. — 2008. — № 11—12.
19.Клиническая фармакология : учебник для вузов / под ред. В. Г. Кукеса. — 4-е изд., перераб. и доп. — 2009. — 1056 с.
20.Кондашевская, М. В. Тучные клетки и гепарин — ключевые звенья в адаптивных и патологических процессах / М. В. Кондашевская // Вестник РАМН. — 2010. — № 6. — С. 49—54.
21.Крутецкая, З. И. Метаболизм фосфоинозитидов и формирование кальциевого сигнала в клетках / З. И. Крутецкая, О. Е. Лебедев // Цитология. — 1992. — Т. 34, № 10. — С. 26—45.
58
https://t.me/medicina_free
22.Лашков, В. Ф. Иннервация органов дыхания / В. Ф. Лашков. — Москва : Медгиз, 1963. — 21 с.
23.Левицкий, Д. О. Кальций и биологические мембраны / Д. О. Левицкий. — Москва : Высш. школа, 1990. — 124 с.
24.Нейрохимия : учебник для биологических и медицинских вузов / под ред. акад. РАМН И. П. Ашмарина и проф. П. В. Стукалова. — Москва : Изд-во Ин-та биомедицинской химии РАМН, 1996. — 470 с.
25.Ноздрачев, А. Д. Физиология вегетативной нервной системы /
А.Д. Ноздрачев. — Ленинград : Медицина, 1983. — 327 с.
26.Орлов, С. Н. Кальмодулин / С. Н. Орлов // Итоги науки и техники. — Москва, 1987. — 209 с.
27.Орлов, С. Н. Участие кальмодулина в регуляции электрического потенциала плазматической мембраны внутриклеточным кальцием / С. Н. Орлов, Г. М. Кравцов // Биохимия. — 1983. — Т. 48, № 9. — С. 1447—1455.
28.Роль периферической нервной системы в реализации связи иммунной системы с мозгом / А. Д. Ноздрачев, Л. И. Колосова,
А.Б. Моисеева, О. В. Рябчикова // Рос. физиол. журн. им. Сеченова. — 2000. — № 86 (6). — С. 728—742.
29.Сидоров, А. В. Физиология межклеточной сигнализации / А. В. Сидоров. — Минск : БГУ, 2008. — 215 с.
30.Силантьев, А. Н. Экологическая физиология человека и животных с основами биометеорологии : учеб. пособие для студентов высш. учеб. заведений / А. Н. Силантьев, М. Н. Силантьев. — Майкоп : Изд-во АГУ, 2011. — 200 с.
31.Скок, В. И. Нервномышечная физиология / В. И. Скок, М. В. Шуба. — Ленинград, 1986. — 224 с.
32.Соколов, А. С. Гистаминергическая система и ее роль в развитии аллергии / А. С. Соколов // Фарматека. — 2001. — № 2. — С. 34—36.
33.Федин, А. Н. Взаимодействие гистамина и глюкокортикоидов с нервными структурами дыхательных путей / А. Н. Федин,
59
https://t.me/medicina_free