5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Проблемы_современной_антибиотикотерапии_инфекций_респираторной_1
.pdfФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
«Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
ООО «Центр клинической фармакологии и фармакотерапии»
Проблемы современной антибиотикотерапии
инфекций респираторной системы
(учебно-методическое пособие)
Ставрополь – 2017
УДК 615.11:616.9 – 616.022 ББК 52.81 я 7
П 78
Проблемы современной антибиотикотерапии инфекций респираторной системы: учеб.–метод. пособие / М.В.Батурина, В.А.Батурин, Е.В.Щетинин, Е.А.Куницина, Н.Е.Афанасьев / Ставрополь : изд-во СтГМУ. – 2017. - с. 47.
Учебно-методическое пособие предназначено для врачей всех специальностей, клинических ординаторов и студентов старших курсов медицинских вузов. В первую очередь пособие рекомендуется врачам - клиническим фармакологам, терапевтам и реаниматологам.
Рецензенты:
Алиева Е.В. - профессор кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом бактериологии СтГМУ, д.м.н.
Манвелян Э.А. – профессор кафедры медицинской биохимии, клинической лабораторной диагностики и фармации СКФУ, д.ф.н.
УДК 615.11:616.9 – 616.022 ББК 52.81 я 7 П 78
© Ставропольский государственный медицинский университет, 2017
©ООО Центр клинической фармакологии
ифармакотерапии, 2017
2 2
«Рациональная антибиотикотерапия - это всегда искусство врача, основанное на знании и комплексном учете всех ее многочисленных аспектов, объединяемых в 4 большие группы: микробиологические, фармакокинетические, клинические и фармакоэкономические» Ю.Б.Белоусов, С.М.Шатунов. (Антибактериальная химиотерапия. М., 2002)
ВВЕДЕНИЕ
В последние годы произошли существенные изменения как в структуре патогенных микроорганизмов, участвующих в развитии инфекционных процессов, так и чувствительности бактерий к противомикробным средствам. Появились новые противомикробные средства, внедрение которых повышает результативность терапии. В связи с этим возникла потребность учесть произошедшие изменения в построении лечения антибактериальными средствами и пересмотреть стандартные подходы к назначению стартовой антибиотикотерапии при лечении больных в поликлинике и стационаре. В учебно-методическом пособии учтены региональные особенности формирования резистентности микроорганизмов, которые опираются на данные многолетнего мониторинга чувствительности микроорганизмов к противомикробным средствам, полученные в бактериологической лаборатории Центра клинической фармакологии и фармакотерапии.
Противомикробные средства существенно отличаются по фармакологическим характеристикам от других лекарств. Уникальность антибактериальных препаратов (АБП) заключается в следующем:
1.Их активность связана с воздействием на микроорганизмы, а не на «мишени» макроорганизма.
2.После появления в клинической практике активность АБП в течение ряда лет закономерно снижается.
3.Снижение активности связано с формированием резистентности микроорганизмов к АБП.
4.Устойчивость микроорганизмов к АБП опасна для человечества из-за возможности появления панрезистентных бактерий. Обсуждается риск наступления «постантибиотической эры».
5.Клинический эффект АБП может быть предсказан по исследованиям in vitro.
6.Существует альтернатива применению АБП – профилактика! Соблюдение правил санитарно-противоэпидемического режима, асептика и антисептика, вакцинация.
3 3
7.При обоснованности использования нельзя заменить АБП другими методами лечения, эффективность которых не подтверждена методами
доказательной медицины.
Именно опасность формирования устойчивости к антибиотикам, в первую очередь, побуждает требовать жесткого соблюдения правил их использования.
Вместе с тем анализ сложившейся практики использования АБП позволяет сформулировать ряд важнейших проблем современной антибиотикотерапии в практическом здравоохранении:
1.Невыполнение рекомендованных стандартов антибиотикотерапии.
2.Низкий уровень микробиологической диагностики (слабое развитие сети лабораторий клинической микробиологии, дефицит кадров врачей
- бактериологов, редкое проведение микробиологических исследований, отсутствие эпидемиологических данных, низкое качество выполнения исследований и др.).
3.Слабое использование данных клинической микробиологии при терапии конкретного больного, особенно при лечении в условиях поликлиники.
4.Отсутствие адекватного врачебного контроля развития эффекта
АБП у больного.
Оценка качества проведения антибактериальной терапии показывает, что достаточно часто эти правила нарушаются, что приводит к ошибкам в применении АБП. Так, при экспертизе 346 историй болезни было установлено, что неправильный выбор антибиотика был сделан в 37% случаев; не учитывались данные бактериологических исследований при отсутствии эффекта эмпирической терапии (48%); были обнаружены нарушения в технологии применения АБП (48%); выявлялось неиспользование ресурса бактериологических исследований при поступлении в стационар в 37% случаев; не проводилась переоценка эффективности терапии на 3-4 сутки у 74% больных; не были учтены возможные побочные эффекты антибиотикотерапии (74%); использование антибактериального препарата было излишне продолжительным (88%).
Применение АБП в 40-е годы ХХ века совершило революционный поворот в лечении респираторных инфекций. Однако в последние годы все чаще приходится сталкиваться с серьезными трудностями при построении антибактериальной терапии у больных не только с нозокомиальными пневмониями, но и при лечении банальной ангины в условиях поликлиники. Очевидно также, что низкая эффективность АБП в амбулаторно-поликлинических условиях приводит к госпитализации больных и резкому повышению затрат здравоохранения. В связи с этим крайне важно обсудить особенности антибиотикотерапии респираторных инфекций в поликлинике.
4 4
АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИЙ РЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ В ПОЛИКЛИНИКЕ
Высокая эффективность противомикробных средств позволяет при их правильном использовании обеспечить оптимальный результат при амбулаторном лечении у большинства пациентов с респираторными инфекциями. Однако ошибки при построении антибиотикотерапии могут привести к различным осложнениям или отсутствию ожидаемого эффекта назначенных препаратов. Очевидно, что эффективная терапия при лечении в условиях поликлиники снижает вероятность госпитализации, что имеет существенное экономическое значение.
Первое чрезвычайно важное условие использования антибактериальных средств – обоснованность их назначения, то есть наличие показаний для их применения. Не показано использование антибиотиков при неосложненных вирусных инфекциях. Естественно, необходимо учитывать и противопоказания для использования конкретных противомикробных средств (непереносимость, риск токсического действия антибиотиков, беременность, грудное вскармливание и др.).
В условиях поликлиники достаточно сложно провести выбор наиболее эффективного антибактериального препарата. Начинается антибактериальная терапия чаще всего эмпирически с учетом эпидемиологических данных о роли конкретных микроорганизмов в развитии того или иного заболевания респираторной системы. Хорошо известно, что при пневмонии одним из ведущих микроорганизмов является пневмококк. Соответственно, можно рассчитывать на успех при использовании антибиотиков, подавляющих данный микроорганизм. Однако даже в этом случае высока вероятность выбора неэффективного препарата. Так, при назначении препаратов из группы пенициллинов, высокоэффективных в отношении пневмококков, есть риск не получить необходимого эффекта почти в половине случаев, поскольку в развитии пневмонии принимают участие, например, атипичные микроорганизмы (M. pneumoniae, C. pneumoniae), в отношении которых пенициллины неэффективны. В связи с этим большое значение при проведении антибиотикотерапии имеют микробиологические исследования с выделением патогенного микроорганизма и определением его чувствительности к противомикробным средствам.
Биологический материал для бактериологического исследования необходимо получить до первого введения антибиотика, назначенного для стартовой терапии. При этом важно выполнить качественный забор материала. Учитывая, что биологический материал чаще всего собирается самим больным, важно детально объяснить пациенту, как правильно это сделать. Результаты бактериологического исследования могут быть полезными для мониторинга эпидемиологии респираторных заболеваний. Однако, в первую очередь, они необходимы для коррекции антибиотикотерапии.
5 5
При назначении антибактериальных препаратов важно обеспечить соблюдение технологии использования этих средств. В частности, необходимо введение адекватных доз препаратов. В условиях поликлиники чаще всего используются лекарственные формы антибиотиков для приема внутрь (per os). Поэтому необходимо учитывать возможность взаимодействия лекарств с пищей и ухудшения их всасывания из ЖКТ. Ряд препаратов для повышения биологической доступности предпочтительно использовать до еды, некоторые, напротив, после приема пищи. Кстати сказать, использование молока при приеме тетрациклинов существенно снижает их всасывание из ЖКТ в связи с взаимодействием антибиотика с кальцием молока.
Использование антибиотиков предполагает необходимость оценки формирования эффекта этих препаратов в течение 2-3 суток от начала терапии. Отсутствие клинического эффекта позволяет заподозрить, что для стартовой терапии были выбраны неэффективные антибактериальные средства. В подобной ситуации неоценимую помощь могут оказать данные бактериологического исследования, которое к этому времени должно! быть выполнено. Внесение изменений в проводимую антибиотикотерапию, естественно, должно опираться на данные микробиологического исследования.
Длительность приема антибиотиков должна быть оптимальной. Для каждого заболевания и каждого антибиотика существуют свои рекомендации, изложенные в инструкции по применению.
Мишенью АБП являются микроорганизмы, однако антибиотики могут влиять и на клетки организма человека, в связи с чем возможно развитие различных побочных нежелательных реакций.
Можно подвести итог, кратко сформулировав основные правила построения антибактериальной терапии:
1.Обоснованное применение АБП.
2.Выбор наиболее активного средства:
-эмпирический, с учетом имеющихся эпидемиологических данных;
-с учетом данных микробиологического исследования у конкретного больного.
3.Выбор препарата, доз и режимов введения с учетом параметров фармакокинетики антибиотика. Соблюдение технологии применения АБП, для поддержания необходимой концентрации препарата в «органе-мишени».
5. Рациональное сочетание антибактериальных средств друг с другом и с другими лекарственными средствами.
6. Необходимость прогнозирования, выявления и своевременного лечения неблагоприятных побочных реакций.
Стандарты антибактериальной терапии в России начали формироваться два десятилетия назад. Наиболее доступным информационным источником для практических врачей, где представлены рекомендации по рациональному выбору противомикробных средств, все эти годы является «Федеральное
6 6
руководство по использованию лекарственных средств» (формулярная система), издаваемое под редакцией академика А.Г.Чучалина. В 2017 году было издан очередной выпуск руководства, в котором приводятся четкие рекомендации по выбору противомикробных средств, в том числе при респираторных инфекциях.
В 2014 и 2016 годах МОО «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов» были изданы Евразийские клинические рекомендации «Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике». В этих изданиях также были даны рекомендации по выбору АБП, в частности при респираторных инфекциях. При этом в последней редакции рекомендаций был сделан ряд изменений по сравнению с предыдущей версией:
1.Для более четкого позиционирования антибиотиков в рекомендациях по лечению выделены средства 1-й, 2-й и 3-й линии терапии вместо допускающего более широкое толкование деления препаратов на средства выбора и альтернативные.
2.В связи с существенным ростом устойчивости S. pneumoniae к макролидным антибиотикам и необходимостью сохранения этого класса препаратов в медицине рекомендовано позиционировать макролиды для
лечения респираторных инфекций как средства 2-й и даже 3-й линии терапии.
3.Следует ограничить перечень рекомендованных макролидов только двумя
– 16-членным джозамицином и 14-членным кларитромицином с предпочтением джозамицина в связи с более низкой к нему устойчивости пневмококков.
4.Целесообразно исключить 15-членный макролид азитромицин из рекомендованных средств для лечения инфекций дыхательных путей. Это обусловлено концепцией параллельного ущерба, поскольку макролиды с длительным периодом полувыведения способствуют формированию устойчивости среди респираторных патогенов. Возможно, что и в глобальном плане они ответственны за сложившуюся неблагоприятную ситуацию с этим классом антибиотиков.
Некоторые бактериальные патогены, вызывающие респираторные инфекции
Streptococcus pyogenes
β-гемолитический стрептококк (StrA),часто встречается на слизистой ВДП, коже. Заболевания: фарингит/тонзиллит, скарлатина, пиодермии, рожистое воспаление, раневые инфекции, пневмония.
Streptococcus pneumoniae
Пневмококки часто встречаются на слизистой оболочке зева здоровых людей. Заболевания: пневмонии, менингит у детей, синуситы, средний отит, обострение хронического обструктивного и необструктивного бронхита.
Enterobacteriaceae spp.
7 7
Входят в состав нормальной микрофлоры кишечника (Klebsiella pneumoniae, E.coli). Заболевания: внебольничные инфекции НДП (у пожилых) и ИМВП.
Haemophilus influenzae
Часто встречается на слизистой оболочке зева здоровых людей. Заболевания: средний отит, синусит, обострение хронического бронхита, пневмония, эпиглоттит, менингит, септический артрит, перикардит.
Неферментирующие бациллы (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas
maltophilia)
Заболевания: внутрибольничные инфекции, хронические инфекции НДП.
Атипичные микроорганизмы (Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydophila pneumoniae ).
Заболевания: бронхит, пневмония.
L. pneumophila
Заболевания: легионеллы могут вызывать тяжелые пневмонии.
Эмпирический выбор противомикробных средств при заболеваниях ВДП
Острый стрептококковый тонзиллит/фарингит
По нашим данным при обследовании 4926 пациентов с острыми тонзиллитами/фарингитами установлено, что Streptococcus pyogenes (StrA) выделялся в 20% случаев. Эти данные хорошо согласуются с наблюдениями других специалистов.
В этих ситуациях необходимо обеспечить эффективную терапию антибиотиками из-за риска серьезных осложнений стрептококковой инфекции. При инфекциях ВДП, в частности, при остром стрептококковом фарингите/тонзиллите, вызванном β-гемолитическим стрептококком группы А (StrA), рекомендуется использование препаратов пенициллинового ряда: феноксиметилпенициллин (по 0,5 х 3 раза в день) или амоксициллин (по 0,5 х 3 раза в сутки или по 1,0 х 2 раза в сутки). В качестве альтернативы возможно использование цефалоспоринов для энтерального приема, особенно при ситуациях, когда нельзя исключить Эпштейн-Барр вирусную инфекцию: цефдиторен (по 0,2 х 2 раза в сутки) или цефуроксим аксетил (по 0,5 х 2 раза в сутки), или цефиксим (по 0,4 х 1 раз в день). При непереносимости β-лактамных антибиотиков рекомендуется применение макролидов: кларитромицин (по 0,5 х 2 раза в сутки), джозамицин (по 1,0 х 2 раза в сутки). Может быть применен клиндамицин (по 0,3 х 3 раза в сутки).
Длительность терапии 10 дней!
При рецидивирующем тонзиллите наряду со Streptococcus pyogenes
выделяются другие микроорганизмы: M. catarralis, H. influenzae, анаэробы. По нашим данным, при обследовании 668 больных с рецидивирующим тонзиллитом H. influenzae выделялась в 16,1% случаев. Обнаруживались также Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus spp.и др. (табл. 1). У 20% больных выявляли Chlamydophila pneumoniae.
8 8
Таблица 1
Состав выделенных микроорганизмов при хронических рецидивирующих тонзиллитах/фарингитах
Возбудитель |
От общего числа |
От общего числа |
|
обследованных |
больных с |
|
больных |
бактериологическим |
|
(n-668) |
подтверждением |
|
|
(n-425) |
Streptococcus pyogenes |
28,4% |
45,2% |
|
|
|
Streptococcus |
4,9% |
7,8% |
pneumoniae |
|
|
Staphylococcus spp. |
17,1% |
26,8% |
|
|
|
Enterococcus faecalis |
2,5% |
3,5% |
|
|
|
Enterobacteriaceae spp. |
9,7% |
15,3% |
|
|
|
Mycoplasma |
15,6% |
24,5% |
pneumoniae |
|
|
Золотистые стафилококки оказались в 96,5% случаев β- лактамазопродуцирующими. Резистентными к оксациллину (MRSA!) идентифицированы 12,3% штаммов, к эритромицину и тетрациклину выявлено по 21,1% нечувствительных микроорганизмов.
Очевидно, что для выбора эффективного антибиотика при рецидивирующем тонзиллите необходимо бактериологическое обследование пациента. При этом забор материала следует произвести до первого приема антибиотика.
Для стартовой антибиотикотерапии рекомендуется прием внутрь амоксициллина/клавуланата (по 0,625 х 3 раза в сутки или по 1,0 х 2 раза в сутки). В качестве резерва при затяжном и тяжелом течении: цефиксим (по 0,4 х 1 раз в день), или цефдиторен (по 0,2 х 2 раза в сутки), или цефтибутен (по 0,4 х 1 раз в сутки), или клиндамицин (по 0,15 х 4 раза в сутки). Длительность лечения 10-14 дней!
Острый средний отит
Наиболее вероятные возбудители: S. pneumoniae, H. influenzae, вирусы,
реже – S. pyogenes. Возможно выделение Streptococci (не А), M. catarralis. В
связи с этим основными препаратами также являются антибиотики пенициллинового ряда: амоксициллин (по 0,5 х 3 раза в сутки или по 1,0 х 2 раза в сутки). При тяжелом течении целесообразно использовать амоксициллин/клавуланат (по 0,625 х 3 раза в сутки или по 1,0 х 2 раза в
9 9
сутки). При неэффективности пенициллинов возможно использование цефалоспоринов: цефиксим (по 0,4 х 1 раз в день) или цефтибутен (по 0,4 х 1 раз в сутки). Как средство 3 линии могут использоваться макролиды: кларитромицин, джозамицин. При этом предпочтительнее прием джозамицина (по 1,0 х 2 раза в день), так как к 16-членным макролидам резистентность пневмококков менее вероятна.
Острый риносинусит
Возможные возбудители: S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis.
Реже выделяются стрептококки. По нашим наблюдениям у всех детей до 7 лет при остром синусите выделены только два возбудителя – S. pneumoniae и H.influenzae. У пациентов до 35 лет S. pneumoniae определяли только треть случаев синуситов. В пунктатах таких больных чаще, чем у детей до 7 лет, выделялись штаммы S.aureus, представители энтеробактерий и M.pneumoniae. Интересно, что с увеличением возраста повышалась вероятность идентификации именно микоплазм.
Изучение чувствительности основных возбудителей синуситов выявил невысокий уровень их резистентности к АБП. В частности, выделено только 4,8% штаммов пневмококка, нечувствительных к амоксициллину. Стафилококки и представители энтеробактерий оказались чувствительными к амоксициллин/клавуланату (92% и 93% штаммов), гентамицину (94% и 93%), фторхинолонам (92% и 100%).
Таким образом, низкий уровень резистентности S. pneumoniae и H.influenzae к аминопенициллинам позволяет рекомендовать в качестве стартовой терапии синуситов в любом возрасте использование амоксициллина.
Рекомендуется прием амоксициллина (по 0,5 х 3 раза в день или 1,0 г 2 раза в сутки). При более тяжелом течении целесообразно применение амоксициллина/клавуланата (по 0,625 х 3 раза в сутки или 1,0 х 2 раза в сутки). В качестве средств 2 линии могут использоваться цефиксим (по 0,4 х 1 раз в день). Возможно использование цефдиторена (по 0,2 х 2 раза в сутки), особенно у больных с высокой вероятностью резистентности S. pneumoniae к β-лактамам (пациенты старше 65 лет, пребывание в организованных коллективах, тяжелые сопутствующие заболевания).
Как средства 3 линии могут использоваться макролиды: кларитромицин (по 0,5 х 2 раза в сутки), джозамицин (по 1,0 х 2 раза в день). При тяжелом течении рекомендуются фторхинолоны: левофлоксацин (по 0,75 х 1 раз в день) или моксифлоксацин (по 0,4 х 1 раз в сутки).
При обострении хронического синусита возможно участие нескольких возбудителей: S. pneumoniae, H. influenzae + анаэробы.
Соответственно, рекомендуется применение амоксициллина/клавуланата (по 0,625 х 3 раза в сутки или по 1,0 х 2 раза в сутки) или цефиксима (по 0,4 х 1 раз в день) в сочетании с клиндамицином (по 0,3 х 4 раза в сутки). Длительность терапии 10–14 дней.
10 10