5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Проблемы_современной_антибиотикотерапии_инфекций_респираторной_1

Инфекции нижних дыхательных путей (внебольничная пневмония, бронхиты, ХОБЛ)

Этиология инфекций внебольничных пневмоний в последние годы довольно хорошо изучена. Ведущими микроорганизмами, как и при инфекции ВДП, являются стрептококки. При этом явно доминируют пневмококки. В работе А.Г.Чучалина с соавторами (2010) представлены данные о структуре этиологически значимых микроорганизмов у больных молодого возраста при ВБП (рис. 1). Важно, что у значительной части пациентов выявлялись различные варианты сочетаний пневмококков с M. pneumoniae или C. pneumoniae.

.

Рисунок 1. Этиология внебольничной пневмонии у больных молодого возраста.

Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Козлов Р. С., Тюрин И. Е. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению, профилактике. Пособие для врачей - М., 2010.

Выполненный мониторинг структуры патогенных микроорганизмов и их чувствительности к АБП в Ставрополе показал, что в амбулаторной практике у половины пациентов с инфекционными заболеваниями нижних отделов дыхательных путей идентифицированы Streptococcus pneumoniae. Важно, что у почти четверти больных обнаружена M.pneumoniae. Достаточно часто выделяется и C. pneumoniae – 19%.

Выявленная структура возбудителей однотипна в различных поликлиниках города Ставрополя. Streptococcus pneumoniae, M. pneumoniae и C. pneumoniae определялись практически в 80% всех случаев ВП у взрослых пациентов. H.influenzae определялась у 5% больных.

11 11

Представители энтеробактерий: Klebsiella spp. (в подавляющем большинстве случаев Klebsiella pneumoniae), Serratia spp., E.coli., Enterobacter spp. и другие выделены из мокроты при внебольничной пневмонии преимущественно у пожилых больных. Их доля составила 8,7%.

H.influenzae в 2-3 раза чаще выделялись из мокроты больных с ХОБЛ и хроническим необструктивным бронхитом. M. pneumoniae в 2-3 раза реже обнаруживалась в мокроте больных с хроническими формами заболеваний. С возрастом, независимо от диагноза, увеличивалась доля пневмококков, H.influenzae и различных представителей семейства Enterobacteriaceae, а роль M.pneumoniae значительно снижалась.

Ассоциации возбудителей обнаружены в 14% случаев, что в 2 раза меньше, чем 2-3 года назад. Выявлено более частое присутствие в ассоциациях H.influenzae у больных с обострениями хронического необструктивного бронхита и энтеробактерий – у пациентов с ХОБЛ и пневмониями. В последние годы чаще в комбинациях с другими микроорганизмами стали выявляться пневмококки (p<0,05), H.influenzae, а также M.pneumoniae, в то время как энтерококки и представители энтеробактерий выделялись реже, а НФБ вообще перестали встречаться

(p<0,05).

Штаммы H.influenzae сохраняли высокую чувствительность к аминопенициллинам, в том числе защищенным. Только 12,4% штаммов Streptococcus pneumoniae оказались резистентными к аминопенициллинам (6,4% - 3 года назад, p<0,05), по 27,9% - к ко-тримоксазолу и офлоксацину, 17,9% - к макролидам. Различные представители семейства Enterobacteriaceae сохраняли высокую чувствительность к защищенным аминопенициллинам, цефалоспоринам II-III поколений, фторхинолонам и гентамицину.

Было установлено нарастание резистентности M.pneumoniae к макролидным антибиотикам (табл. 2). Аналогичная тенденция была обнаружена исследователями Китая, Израиля, Франции.

12 12

Необходимо особо остановиться на клиническом значении «атипичных микроорганизмов», в частности, Mycoplasma pneumoniae.

Клиническое значение Mycoplasma pneumoniae

Микоплазмы – группа характерных по морфологии микроорганизмов, способных к репликации на бесклеточных средах. Отличительными признаками микоплазм являются отсутствие клеточной стенки и способность персистировать на мембране клеток хозяина.

Все микоплазмы представлены клетками, ограниченными только трехслойной цитоплазматической мембраной. В цитоплазме клеток имеются нуклеотид, диффузно распределенный в виде нитей ДНК, рибосомы и иногда внутрицитоплазматические мембранные структуры. Клетки могут быть полиморфны по форме: глобулы, нитевидные, грушевидные и т.д. Встречаются и более мелкие структуры, приближающиеся по размерам к вирусам. Микоплазмы грамотрицательны, обладают крайне низкой чувствительностью к большинству красителей. Хотя по размеру микоплазмы очень близки к вирусам, они, как и бактерии, содержат обе нуклеиновые кислоты – РНК и ДНК, способны размножаться в условиях искусственных питательных сред.

Микоплазмы могут длительно размножаться и персистировать в макроорганизме, изменять метаболизм инфицированных клеток, нарушать нормальные регуляторные механизмы стволовых, иммунокомпетентных и других клеток. Было доказано, что микоплазмы могут размножаться не только внеклеточно, но и внутриклеточно. Микоплазмы являются факультативными мембранными паразитами. Наиболее изученными с точки зрения эксперимента и клиники оказалась M. pneumoniae. В условиях эксперимента этот штамм вызывал инаппарантную инфекцию дыхательного эпителия. Однако появились работы, свидетельствующие о том, что штаммы M. pneumoniae были также обнаружены в цервикальном канале у женщин и их сексуальных партнеров, что свидетельствовало о половом либо оральном пути передачи инфекции. Наибольшей степенью патогенности, согласно С.В.Прозоровскому (1995), обладают штаммы, способные вызывать пневмонии с явлениями перибронхита и продуктивного васкулита. При исследовании секционного материала новорожденных, умерших от микоплазменной инфекции, была выявлена генерализованная инфекция с поражением жизненно важных органов: центральной нервной системы, перикарда, почек, легких.

Прикрепляются микоплазмы к мембранам клеток организма хозяина с помощью актиноподобного белка. Способность мембраны микоплазм к тесному слиянию с мембраной клеток хозяина следует рассматривать как

13 13

фактор патогенности, поскольку нарушается движение ресничек мерцательного эпителия, изменяется не только нормальная физиология клетки, но и архитектоника мембран [14, 16]. В последние годы у трех видов микоплазм (M. pneumoniae, M. gallisepticum, M. laidlawii) выявлена самая высокая гемолитическая активность. Гемолизины обладают повреждающим действием на ткани и клетки реснитчатого эпителия. Прикрепляясь к эритроцитам, микоплазмы вызывают их гемолиз, что может приводить к развитию нарушения микроциркуляции, васкулитам и тромбам. У M. pneumoniae и M. neurolyticum в культуральной жидкости были обнаружены нейротоксины.

Антитела (АТ), связываясь с гомологичными тканевыми антигенами, образуют иммунные комплексы, присоединяют компоненты комплемента, обладая действием, повреждающим мембраны клеток, и вызывая местные и генерализованные иммунные реакции. Прикрепляясь к эритроцитам и вызывая их гемолиз, микоплазма обнажает скрытые антигены, к которым синтезируются холодовые агглютинины. Агглютинация эритроцитов и гемолиз приводят к нарушениям микроциркуляции, образованию тромбов. В процессе участвуют также и иммунные комплексы, циркулирующие и прикрепляющиеся к стенкам сосудов [16].

Прорыв в исследованиях хламидийной и микоплазменной инфекций произошел после внедрения в практику методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) и гибридизации ДНК (дот-гибридизации). Выявлены штаммы M. pneumoniae, резистентные к макролидам. Поэтому в настоящее время исследование резистентности к макролидам у штаммов M.pneumoniae рекомендуют проводить с помощь ПЦР в режиме реального времени для выявления специфических мутаций, приводящих к резистентности к макролидам.

Впрочем, для экспресс-диагностики могут применяться иные методы, например, реакция иммунофлюоресценции – РИФ (―МикропневмоФлюоскрин‖). Применяется культуральный метод с оценкой ферментативных свойств M. pneumoniae в жидкой среде с индикатором («Пневмо-тест», ООО НПО «Иммунотэкс», Россия). Производителем предлагается возможность определения чувствительности микоплазм к достаточно широкому кругу антибактериальных средств: макролиды (эритромицин, азитромицин и кларитромицин), тетрациклины (доксициклин) и фторхинолоны. При сопоставлении результатов полученным методом РИФ по выявлению M. pneumoniae с данными культурального исследования выявлено 98% совпадения результатов. Важно подчеркнуть, что необходимо не только обнаружить присутствие M. pneumoniae, но и попытаться определить чувствительность к антибиотикам, учитывая высокий процент резистентных к макролидам штаммов.

14 14

Острый бронхит

Чаще всего вызывается вирусами, и в этом случае антибактериальная терапия не показана. При подтверждении бактериальной этиологии чаще всего выявляются S. pneumoniae, M. pneumonia,C. pneumonia, H. influenzae,

что определяет назначение для стартовой терапии амоксициллина (0,5 х 3 раза в сутки, или 1,0 х 2 раза в сутки). Препараты второй линии: цефиксим вн. 0,4 х 1 раз в сутки) или доксициклин 0,1 х 2 раза в сутки.

Обострение хронического бронхита

При инфекциях дыхательных путей – обострении хронического бронхита при нетяжелом течении у больных моложе 65 лет без выраженной обструкции и отсутствии дополнительных факторов риска (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, хронические заболевания почек и печени) целесообразно применение амоксициллина, или амоксициллин/клавуланата. Могут использоваться цефалоспорины: цефуроксима аксетил, цефдиторен. Возможно применение макролидов: азитромицин, кларитромицин.

У больных с тяжелым течением (старше 65 лет), частых обострениях (более 4 в год), выраженной бронхообструкции и наличии дополнительных факторов риска рекомендуются госпитализация и назначение защищенных пенициллинов: амоксициллин/клавуланат. Возможно применение респираторных фторхинолонов: левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин.

Внебольничные пневмонии при стационарном лечении

16 16

При микробиологическом мониторинге при тяжелых пневмониях, лечение которых проводится в стационаре, в принципе выделяются те же самые бактериальные патогены. Однако чаще встречаются сочетания нескольких микроорганизмов (табл. 6). Увеличивается доля энтеробактерий, в том числе продуцентов БЛРС.

Таблица 6

Этиология тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых (Чучалин А.Г. и соавторы, 2014)

K.pneumoniae+Enterococcus spp.

Эмпирический выбор антибактериальной терапии при лечении в стационаре

В соответствии с рекомендациями, представленными в Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств (2014, 2016, 2017) в стационаре, лечение внебольничной пневмонии при нетяжелом течении начинают с β-лактамных антибиотиков, вводимых парентерально (внутривенно или внутримышечно): ампициллин, амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, цефтриаксон, цефтаролина фосамил, эртапенем. При этом β-лактамы можно/необходимо сочетать с макролидами

17 17

(азитромицин, кларитромицин, джозамицин). Возможно внутривенное введение левофлоксацина или моксифлоксацина. При улучшении состояния возможен переход на прием препарата per os («ступенчатая терапия»).

В Федеральном руководстве при микоплазменной пневмонии рекомендуется использовать макролидные антибиотики или доксициклин. Возможно применение левофлоксацина, моксифлоксацина. При

хламидийной пневмонии (вызвана C. pneumoniae) рекомендуется применение макролидов или доксициклина, или фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин).

При тяжелом течении внебольничной пневмонии в стационаре повышается риск участия микробных ассоциаций, а также микроорганизмов с высокой резистентностью к антибиотикам (табл. 6). В связи с этим алгоритм терапии предполагает обязательное внутривенное введение одного из β-лактамных препаратов (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, цефотаксим, цефтриаксон, цефепим, цефтаролина фосамил, эртапенем) в сочетании с внутривенным введением макролидного антибиотика (кларитромицин, спирамицин, азитромицин). Возможно

При пневмонии, вызванной L. pneumophila, рекомендуется применение макролидного антибиотика (кларитромицин, азитромицин) в сочетании с рифампицином. Возможно применение фторхинолонов: левофлоксацин, моксифлоксацин.

При выделении энтеробактерий - продуцентов БЛРС (K.pneumoniae, E.coli ) – эртапенем, имипенем, меропенем, цефеперазон/сультактам. При подозрении на P. aeruginosa – внутривенное введение имипенема, меропенема, тикарциллин/клавуланата, пиперациллин/тазобактама, цефоперазон/сульбактама.

Региональные особенности резистентности микроорганизмов к антибиотикам при инфекциях НДП

Основными возбудителями внебольничных инфекций нижних отделов респираторного тракта у пациентов, поступавших в специализированные отделения стационаров г.Ставрополя и Ставропольского края являлись пневмококки и представители Enterobacteriaceae spp. Важно, что у детей и взрослых общая структура возбудителей мало отличалась в различных МО г. Ставрополя и Ставропольского края. При пневмониях и ХОБЛ более чем в 15% случаев выделялись респираторные микоплазмы. При осложнениях хронического необструктивного бронхита в каждом десятом случае выявлены гемофильные палочки. Стафилококки чаще обнаруживались в мокроте пациентов с ХОБЛ. С возрастом, независимо от диагноза, снижается доля M.pneumoniae, но увеличивается число штаммов гемофильных палочек,

Enterobacteriaceae spp. и Enterococcus faecalis. Интересно, что общая доля

18 18

грамположительных кокков увеличивается с возрастом пациентов: с 40% у больных до 35 лет до 60% у тех, кто старше 60 лет. При инфекционных осложнениях хронического необструктивного бронхита высокая частота выделения гемофильных палочек – 14-18% в любом возрасте.

Оценка чувствительности микроорганизмов, выделенных от госпитализированных с внебольничными формами инфекций пациентов, показала идентичность данных, полученных в амбулаторной практике.

Таким образом, возбудители внебольничных инфекций нижних отделов респираторного тракта имеют низкую резистентность к основным противомикробным средствам, используемым в амбулаторной практике. Вместе с тем, значительная доля M.pneumoniae, а у пациентов с предварительным использованием антибиотика – представителей семейства энтеробактерий с определенным профилем резистентности делает необходимым обязательное проведение бактериологического исследования мокроты. Это важно для коррекции проводимой терапии у пациентов, которые проходят диагностику из-за неэффективности предварительного применения ПМС. Таких больных не менее трети от общего числа обследованных.

Результаты фармакоэпидемиологических исследований последних двух лет, а также их сопоставление с данными прошлых лет дали возможность пересмотреть стандартные подходы к выбору и назначению противомикробных средств при инфекционных заболеваниях респираторного тракта на различных этапах оказания медицинской помощи. В частности, выбор препаратов стал строиться на учете большего числа факторов: возраст, тяжесть состояния, наличие применения антибактериального препарата до установления диагноза, тип течения патологии, этап оказания медицинской помощи.

Учитывая частоту диагностики микоплазменных процессов, высокую долю C. pneumoniae, рекомендованы к применению макролидные препараты и доксициклин. Принципиальным является необходимость обязательного

проведения бактериологического обследования даже при амбулаторных формах инфекций респираторного тракта.

19 19

Клиническая фармакология противомикробных препаратов, применяемых преимущественно при амбулаторном лечении

Для лечения инфекционных заболеваний используются этиотропные средства. В группе противомикробных средств выделяют антибактериальные препараты, противовирусные, противогрибковые, противогельминтные, синтетические противомикробные препараты (сульфаниламиды, хинолоны и др.), противотуберкулезные и прочие группы препаратов. Наиболее востребованными в лечении респираторных инфекций остаются антибактериальные препараты – бета-лактамные антибиотики (БЛА), макролиды, фторхинолоны и некоторые другие препараты.

БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ

Бета-лактамные антибиотики (БЛА) – наиболее многочисленная группа среди всех противомикробных средств, что объясняется возможностью получать новые соединения путем химической модификации базовой молекулы – β-лактамного кольца.

КЛАССИФИКАЦИЯ

К БЛА относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы и ингибиторы бета-лактамаз.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Механизм действия

БЛА связывают транспептидазы и карбоксипептидазы (пенициллинсвязывающие белки – ПСБ) – ферменты, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов – пептидогликана. Связывание БЛА с ПСБ ведет к инактивации ПСБ, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки.

Поскольку пептидогликан является обязательным компонентом микробной клетки (кроме микоплазм), все микроорганизмы в той или иной степени чувствительны к БЛА. Однако на практике реальная активность отдельных БЛА ограничивается их концентрациями в крови или очаге инфекции, другими особенностями фармакокинетики препаратов.

Фармакокинетика

Всасываются БЛА различно. Некоторые пенициллины нестабильны в кислой среде, поэтому практически не всасываются при приеме внутрь. Среди цефалоспоринов выделяют препараты для парентерального и перорального применения, причем биодоступность последних существенно различается, в том числе в зависимости от приема пищи.

20 20