Добавил:
kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Рациональная_фармакотерапия_лекарственных_средств

.pdf
Скачиваний:
0
Добавлен:
24.03.2024
Размер:
5.12 Mб
Скачать

Глава 2. Диметилксантины

окстрифиллин, содержащий 60% тео филлина и 40% холина.

При пероральном приеме теофиллин быстро и практически полностью всасы вается, однако абсорбция и биодоступ ность в значительной степени зависят от лекарственной формы. Биодоступность

(f) ЛС короткого действия в таблетках и водных растворах составляет 90—99%, в спиртовых растворах — 100%.

При приеме внутрь 7,6 мг/кг теофил лина в таблетках максимальная концен трация (Сmax) составляет 15,3 мкг/мл, в водном растворе — 14,6±0,6 мкг/мл. Время достижения максимальной кон центрации (Тmax) — 2±0,3 ч и 1,4±0,3 ч соответственно, по другим данным — 0,5—2 ч.

При ректальном введении растворы теофиллина также быстро и легко вса сываются, а абсорбция из суппозитори ев, как правило, снижена, отсрочена и непостоянна.

Пища в большинстве случаев не влия ет на полноту всасывания теофиллина. Однако прием пищи приводит к замед лению абсорбции теофиллина из ЛС ко роткого действия на 2—3 ч вследствие задержки эвакуации из желудка. Прием пищи существенно замедляет скорость всасывания многих теофиллинсодержа щих ЛС пролонгированного действия. Есть данные о замедлении всасывания теофиллина в ночное время.

При приеме пролонгированных ЛС би одоступность теофиллина зависит от особенностей лекарственной формы. Эти ЛС характеризуются медленным и по степенным высвобождением действую щего вещества, отсутствием пиковой концентрации, большим периодом полу

элиминации (Т1/2) и при 1—2 кратном приеме позволяют поддерживать кон

центрацию теофиллина в плазме крови в пределах терапевтического интервала. При регулярном приеме через 4—5 дней

после начала лечения наступает дина мическое равновесие с постоянной кон центрацией теофиллина в течение суток.

ЛС пролонгированного действия, в за висимости от скорости абсорбции и вели чины периода полуэлиминации, подраз деляются на 2 поколения: ЛС 1 го поко ления действуют до 12 ч и требуют дву кратного применения, ЛС 2 го поколения действуют 20—24 ч и назначаются 1 раз

всутки. При использовании идеального пролонгированного ЛС абсорбция тео филлина должна быть полной, не зави сеть от рН содержимого желудочно ки шечного тракта и протекать с постоян ной скоростью (для препаратов 1 го по коления — 8% дозы в час в течение 12 ч). Концентрация теофиллина в плазме крови, составляющая 75% от пиковых значений, должна поддерживаться не менее 6 ч. Имеют значение также время всасывания 75% дозы (t), среднее время всасывания (MAT), среднее время удер жания в организме (MRT).

Удельный объем распределения (Vd) теофиллина составляет 0,5±0,16 (0,3— 0,7) л/кг. Это значит, что у лиц с массой тела (М) 70 кг объем распределения (Vd) равен 35 л. При суммарном объеме крови и экстрацеллюлярной жидкости около 14 л, 60—65% введенной дозы находится

втканях.

Унедоношенных детей с гестационным возрастом 25—32 недели удельный объ ем распределения составляет в среднем 0,69 (0,43—1,07) л/кг. По мере роста он снижается. Так, у грудных детей в воз расте 10—20 недель этот показатель со ставляет в среднем 0,5 л/кг. У детей в возрасте 1 года — 0,45 л/кг, т.е. прибли жается к таковому у взрослых. У пожи лых людей отмечается тенденция к сни жению объема распределения.

При внутривенном введении распре деление теофиллина может быть описа но с помощью двухкамерной открытой

47

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

модели. При пероральном приеме ЛС

бочные эффекты развиваются при кон

быстро распределяется в тканях (фаза

центрации 25 мкг/мл, а при концентра

раннего распределения), и распределе

ции 45—50 мкг/мл возможен леталь

ние описывается с помощью однокамер

ный исход. У больных бронхиальной аст

ной модели.

мой, длительно принимающих теофил

Теофиллин обратимо связывается с

лин, токсические явления наступали при

белками плазмы крови. Степень связыва

его концентрации в крови 15 мкг/мл, в то

ния вариабельна и подвержена многочис

время как у здоровых молодых людей,

ленным влияниям. У здоровых людей

принимавших большие дозы теофилли

связывание с белками зависит от концен

на с суицидальной целью, симптомы ин

трации теофиллина в крови: при концен

токсикации были минимальными при

трации 20 мкг/мл с белками связывается

концентрации 30—35 мкг/мл.

34,8±4,8%, при концентрации 5 мкг/мл —

Биотрансформация теофиллина на

58—82%, при концентрации 2,5 мкг/мл —

85—90% происходит в эндоплазматичес

48,7±3,1. При гипоальбуминемии связы

ком ретикулуме гепатоцитов с участием

вание уменьшается. Связывание зависит

микросомальпых ферментов системы

от возраста: при концентрации теофил

цитохромов Р450. В печени образуется

лина в плазме крови 17 мкг/мл его связь

несколько метаболитов, активным из ко

с белком у новорожденных составляет

торых является лишь один 3 метилксан

36%, у взрослых — 56%. Теофиллин хоро

тин (30—50% от активности теофилли

шо проникает в материнское молоко, це

на). Предполагается существование 2

реброспинальную жидкость, слюну (50—

изоферментов цитохрома Р450, один из

70% от уровня в плазме крови), мокроту и

которых осуществляет 8 гидроксилиро

другие секреты организма, а также через

вание теофиллина (1,3 диметилксанти

плаценту. Он определяется в крови плода

на) до 1,3 диметилмочевой кислоты, а

в той же концентрации, что и у беремен

другой изофермент осуществляет деме

ной женщины.

тилирование до 1 диметилксантина и

Теофиллин имеет узкий терапевтичес

3 метилксантина.

кий интервал. Оптимальный фармакоди

Около 10% выводится с мочой в неизме

намический эффект (около 80% прироста

ненном виде. После гидроксилирования

показателей ФВД) достигается при кон

теофиллина в 6 й и 8 й позициях образу

центрации теофиллина в плазме крови

ется 1,3 диметилмочевая кислота — ос

10—20 мкг/мл.

новной метаболит теофиллина (40—

При этом эффект зависит не от дозы, а

44,3%), после N 8 деметилирования обра

от концентрации: прирост ОВФ1 прямо

зуется 3 метилксантин (12,9—38%), ко

пропорционален логарифму концентра

торый быстро превращается в 1 метилмо

ции теофиллина в плазме крови. Однако

чевую кислоту (17—24%). N 8 деметили

в конкретных клинических ситуациях

рование преобладает у новорожденных.

эффективность зависит от многих фак

Кроме того, у новорожденных часть дозы

торов (возраст, тяжесть заболевания и

метаболизируется с образованием кофеи

др.). Так, у новорожденных и детей ран

на. Так как период полуэлиминации кофе

него возраста терапевтический эффект

ина у них велик (96 ч), развивается куму

достигается уже при его концентрации

ляция и в результате у ребенка появляют

5 мкг/мл, у детей старшего возраста и

ся симптомы кофеиновой интоксикации.

взрослых — при концентрации 5—

Скорость биотрансформации теофил

15 мкг/мл. У большинства пациентов по

лина зависит от возраста. У новорожден

48

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 2. Диметилксантины

ных из за незрелости печеночных фер ментов интенсивность метаболизма зна чительно снижена, в связи с чем увели чивается доля теофиллина, выводящая ся с мочой в неизмененном виде: 60% у детей и 10% у взрослых. Скорость био трансформации теофиллина у детей увеличивается до 9—11 летнего возрас та, причем наибольшее ускорение отме чается до 1 года. Затем к 13—14 годам она приближается к таковой у взрослых. После 18—20 лет скорость метаболизма постепенно снижается (каждый год в среднем на 10—13%). Низкая скорость биотрансформации теофиллина у ново рожденных сопровождается низкой ско ростью его экскреции. Средние значения Т1/2 и клиренса теофиллина у новорож денных составляют 19,9±35,5 ч и I7,6±39,0 мл/кг/ч. Кроме того, у недоно шенных существует коррелляция меж ду скоростью выведения теофиллина и гестационным возрастом. У детей, пере несших асфиксию, средний клиренс был достоверно выше (16,4 мл/кг/ч). Общий клиренс теофиллина при внутривенной инфузии у взрослых составляет в сред нем 63,4 мл/мин (0,65 мл/кг/мин). У мужчин он на 20—30% выше, чем у жен щин. Общий клиренс теофиллина у де тей 4—17 лет равен 1,4 мл/кг/мин, 1— 4 лет — 1,7 мл/кг/мин.

В ряде исследований отмечено ускоре ние элиминации теофиллина при высо кобелковой диете, что, очевидно, объяс няется активизацией микросомальных ферментов печени. Кроме того, концент рация метилксантинов в крови сущест венно повышается при злоупотреблении ксантиносодержащими продуктами (ко фе, чай, шоколад), так как пищевые ксантины также являются метаболичес кими субстратами цитохромов печени.

У детей Т1/2 теофиллина в среднем со ставляет 3—3,5 ч в возрасте от 1 до 6 лет, 6 ч — в возрасте от 6 до 12 лет. У взрослых

Т1/2 около 8 (3—13 ч). Курение ускоряет элиминацию теофиллина, что приводит к уменьшению Т1/2 до 5,5 ч. Нормализация Т1/2 происходит через 5 мес — 2 года по сле прекращения курения.

Существенных отличий в Т1/2 при перо ральном и внутривенном введении тео филлина не найдено (в среднем 6,6 и 6,1 ч).

БА не оказывает влияния на фармако кинетику теофиллина.

Место в клинической практике

В настоящее время теофиллин широко применяется для лечения бронхообст руктивных заболеваний, хотя постепен но вытесняется селективными β2 адре номиметиками и ингаляционными глю кокортикоидами. Создание в 1970—80 х годах препаратов пролонгированного действия позволило существенно повы сить эффективность и безопасность дли тельной терапии теофиллином.

Показаниями к назначению теофилли на являются БА (для купирования и про филактики приступов), бронхообструк тивный синдром при других заболевани ях (хронический обструктивный брон хит, ХОБЛ и т.д.), легочная гипертензия, легочное сердце, расстройство дыхания по типу Чейн—Стокса, ночное апноэ, ос трое ишемическое нарушение мозгового кровообращения, хроническая церебро васкулярная недостаточность, гломеру лонефрит (для повышения почечного кровотока и клубочковой фильтрации, улучшения микроциркуляции в почках).

Противопоказания и предостережения

Теофиллин противопоказан при аллер гии к нему и к другим ксантиновым про изводным, язвенной болезни желудка и

49

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

двенадцатиперстной кишки в стадии обо стрения, пароксизмальной тахикардии, тахиаритмии, экстрасистолии, артери альной гипотензии, сердечной недоста точности, стенокардии, остром инфаркте миокарда, геморрагическом инсульте, кровоизлиянии в сетчатку глаза, эпилеп сии, судорожном синдроме, тяжелой по чечной или печеночной недостаточности.

Теофиллин может оказывать следую щие побочные эффекты:

2Раздражающее действие на ткани (раз дражение слизистой оболочки при перо ральном и ректальном применении, не кроз при подкожном и резкая болезнен ность при внутримышечном введении).

2Со стороны желудочно кишечного тракта — тошнота, рвота, изжога, боли в животе, ульцерогенное действие, диа рея, значительное повышение кислот ности и объема желудочного сока, ре лаксация нижнего сфинктера пищевода.

2Со стороны центральной нервной сис темы — беспокойство, раздражитель ность, бессонница, головная боль, голо вокружение, тремор, судороги, галлю цинации, эпилептиформные припадки.

2Со стороны сердца — сердцебиение, тахикардия, тахиаритмия, экстрасис толия, артериальная гипертензия, ос трая левожелудочковая сердечная не достаточность, повышение потребнос ти миокарда в кислороде.

2Со стороны сосудов — гиперемия ко жи, субфебрильная температура, ар териальная гипотензия.

2Сo стороны мочевой системы — диу ретическое действие вследствие повы шения клубочковой фильтрации, за труднение мочеиспускания у пожи лых людей в результате релаксации детрузора.

2Аллергические реакции.

Нежелательные эффекты теофиллина возможны при концентрации его в плаз

50

ме крови 15 мкг/мл и выше. При концент рациях 15—25 мкг/мл наблюдаются уме ренно выраженные побочные эффекты, при концентрациях выше 25 мкг/мл — тяжелые токсические реакции. При уровне теофиллина 20—40 мкг/мл суще ствует опасность развития сердечных аритмий, а выше 40 мкг/мл возможно возникновение судорожных припадков и остановки сердца. Гастроинтестиналь ные побочные эффекты чаще встреча ются при пероральном, а кардиоваску лярные — при внутривенном примене нии препаратов теофиллина. Частота по бочных эффектов у женщин в 3 раза вы ше, чем у мужчин. Побочные явления те офиллина значительно реже встречают ся при назначении препаратов пролонги рованного действия. Применение мето дов определения концентрации теофил лина в плазме крови позволяет снизить риск интоксикации теофиллином.

Взаимодействия

Взаимодействия теофиллина с другими ЛС хорошо изучены.

Фармацевтическое

(физико#химическое)

взаимодействие

Теофиллин образует с барбамилом, ами допирином, анестезином, димедролом, никотиновой и аскорбиновой кислотами смеси, интенсивно впитывающие воду. Он несовместим с солями кальция, алка лоидами и дибазолом. Инактивирует бензилпенициллина натриевую соль.

Фармакокинетическое

взаимодействие

Антациды снижают скорость всасыва ния теофиллина, не влияя на величину абсорбции. Это не относится к ЛС — сло филлину и теодуру.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 2. Диметилксантины

Аллопуринол, ингибируя микросомаль ные ферменты печени (ксантиновую ок сидазу), приводит к повышению концент рации теофиллина и его активного мета болита в плазме крови. В дозе 300 мг/сут

увзрослых аллопуринол незначительно снижает клиренс теофиллина, но в дозе 600 мг/сут клиренс теофиллина снижает ся на 25%, что может привести к появле нию токсических эффектов и требует коррекции режима дозирования.

Циметидин, ингибирующий цитохром Р450, замедляет инактивацию теофил лина в печени, снижает его общий кли ренс на 39—40%, увеличивает период полуэлиминации на 73%. В результате концентрация теофиллина в плазме крови возрастает через 24 ч на 30—40%, а через 2—3 суток — в 2 раза. Поэтому при необходимости одновременного ле

чения теофиллином и Н2 гистаминоли тиками во избежание нежелательных

эффектов рекомендуется снижать дозу теофиллина на 30% и более либо вместо циметидина назначать ранитидин, кото рый на концентрацию теофиллина в крови не влияет.

Эритромицин, олеандомицин и тетра циклин, ингибируя систему цитохромов, также замедляют биотрансформацию теофиллина в печени и уменьшают его общий клиренс. Это приводит к повыше нию концентрации теофиллина в плазме крови на 50% за первые сутки под влия нием олеандомицина и на 25% (9—40%), а

удетей на 100% через 5—7 дней под вли

янием эритромицина и увеличению Т1/2 на 15—60%. Это требует снижения дозы

теофиллина на 25%, а у детей — на 30— 50%. Когда эритромицин применялся ме нее 5 дней, существенного взаимодейст вия не отмечалось.

Аналогично с теофиллином взаимо действуют некоторые фторхинолоны. В частности, под влиянием эноксацина уровень теофиллина в крови повышает

ся с 4,4 до 15,1 мкг/мл на 6 день совмест ного применения. В меньшей степени это характерно для ципрофлоксацина. Оф локсацин не вызывает повышения кон центрации теофиллина в крови.

Антагонисты кальция (верапамил, ни федипин, дилтиазем) также вызывают снижение клиренса теофиллина, но зна чительно меньше, чем циметидин, эрит ромицин, олеандомицин, эноксацин.

Общий клиренс теофиллина снижает ся в среднем на 30% на фоне приема пе роральных контрацептивов, содержа щих преимущественно эстрогены, что требует снижения дозы теофиллина так же на 30%.

Пропранолол снижает клиренс тео филлина на 37%.

Под влиянием кофеина период полу элиминации теофиллина удлиняется, а его общий клиренс уменьшается почти вдвое, что обусловлено, видимо, иден тичной локализацией биотрансформа ции этих ЛС в микросомальной фер ментной системе печени и конкуренцией субстратов. В случае необходимости совместного применения кофеина и тео филлина дозу последнего следует уменьшить.

Рекомбинантный человеческий интер ферон альфа 2а вызывает длительное (до 4 недель) и значительное (на 33—81%) снижение клиренса теофиллина и увели чение периода его полуэлиминации, что может приводить к существенному повы шению концентрации теофиллина в кро ви, развитию токсических эффектов и требует снижения дозы ЛС.

Средства, подщелачивающие мочу, снижают ионизацию теофиллина и об легчают его канальцевую реабсорбцию. В результате экскреция теофиллина почками снижается, а концентрация его в крови повышается. Средства, подкис ляющие мочу, оказывают противопо ложный эффект.

51

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Фенобарбитал и другие барбитураты, карбамазепин (финлепсин), производные бензодиазепина и дифенин, являясь ин дукторами микросомального окисления, ускоряют биотрансформацию теофилли на в печени и могут ослаблять его тера певтическое действие при БА. Клиничес ки значимый эффект взаимодействия мо жет развиваться через 10—14 дней сов местного применения этих ЛС. Так, фено барбитал увеличивает клиренс теофил лина на 25% через 3—4 недели, карбама зепин увеличивает его в 2 раза со сниже нием плазменной концентрации на 50%, дифенин увеличивает клиренс теофил лина на 50—75% через 10 дней. То есть при длительном совместном применении этих ЛС необходима коррекция дозы тео филлина. В свою очередь под влиянием теофиллина действие дифенина умень шается, так как снижается его всасыва ние и ускоряется биотрансформация. Те офиллин приводит также к ослаблению действия препаратов лития, поскольку снижает их концентрацию в крови, уско ряя их выведение через почки.

Рифампицин, стимулируя систему ци тохромов, увеличивает клиренс теофил лина на 25—82%, по другим данным — на 50—75%.

Изониазид, сульфинпиразон, аминог лутетимид и морацизин также ускоряют элиминацию теофиллина, а этанол, ди сульфирам, метотрексат, мексилетин, пропафенон, тиабендазол и тиклопидин ее замедляют.

Тербуталин при парентеральном вве дении снижает концентрацию теофил лина в крови за счет повышения его сис темного клиренса. Изопреналин вызыва ет увеличение клиренса теофиллина на 21±13,5% и снижение его концентрации в крови на 30%.

Фуросемид не приводит к существен ному изменению концентрации теофил лина в крови и моче.

При совместном применении теофил лина и витамина В6 уровень последнего снижается.

У больных с менингококковым менин гитом отмечается почти двукратное уве личение концентрации бензилпеницил лина в ликворе при сочетании его с внут ривенным введением эуфиллина.

Фармакодинамическое

взаимодействие

При сочетании ЛС теофиллина с β2 адре номиметиками наблюдается синергизм их бронходилатирующего действия. По сравнению с применением одних β2 ад реномиметиков эта комбинация вызыва ет тахикардию, но не сопровождается ко личественными и качественными сдвига ми предсердной или желудочковой экто пической активности. Эфедрин усилива ет токсичность теофиллина, что прояв ляется возбуждением, особенно у детей, бессонницей, нервозностью, тремором рук, тахикардией, аритмией, абдоми нальным дискомфортом и т.п.

Теофиллин и глюкокортикоиды также проявляют синергизм.

У страдающих БА детей при комбини рованном применении теофиллина с ке тотифеном сопротивление дыхательных путей и потребность в β2 адреностиму ляторах намного меньше, чем при лече нии только теофиллином. Кроме того, совместное назначение этих ЛС умень шает кожные воспалительные явления и зуд, если они наблюдались.

Эффективность терапии БА возраста ет и при сочетании теофиллина с кромо лин натрием.

Теофиллин и β адренолитики являют ся умеренными двусторонними фарма кодинамическими антагонистами. В ча стности, пропранолол снижает бронхос пазмолитическое действие теофиллина, но может быть использован при передо зировке последнего.

52

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

 

 

 

 

 

Глава 2. Диметилксантины

 

Теофиллин потенцирует действие мо

6. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Кли

 

чегонных ЛС за счет увеличения клубоч

ническая фармакология болезней орга

 

ковой фильтрации и уменьшения ка

нов дыхания. М., 1996; 176 с.

 

нальцевой реабсорбции.

 

 

7. Бронхиальная астма. Под ред. Чучали

 

Теофиллин усиливает эффект ЛС, сти

на А.Г. В 2 т., М., 1997; т. 2., 400 с.

 

мулирующих секрецию в желудке пеп

8. Духанин А.С., Лукьянов С.В., Середа Е.В.

 

сина и соляной кислоты, препятствует

и др. Оптимизация показаний к тера

 

повышению тонуса гладкой мускулату

пии препаратами теофиллина у детей

 

ры кишечника под действием опиатов.

с бронхообструктивным синдромом.

 

Имеются данные, что теофиллин уси

Фарматека. № 6, 2001; 30—3

 

ливает миелотоксическое действие цик

9. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов

 

лофосфана.

 

 

Ю.Б. и др. Аденозиновая рецепция у де

 

При сочетании теофиллина с сердеч

тей с бронхиальной астмой и влияние

 

ными гликозидами возможно развитие

на нее терапии теофиллином. Клиниче

 

гликозидной интоксикации и желудоч

ская фармакология и терапия. № 5,

 

ковых аритмий.

 

 

1999; 12—14.

 

 

Теофиллин снижает коронарорасши

10. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов

 

ряющий эффект дипиридамола.

Ю.Б. и др. Состояние аденозиновой и

 

Комбинация теофиллина с фенигидином

глюкокортикоидной рецепции у де

 

эффективна и безопасна для лечения

тей с бронхообструктивными забо

 

больных БА и артериальной гипертензией.

леваниями и влияние на него терапии

 

 

 

 

теофиллином. Педиатрия. № 5, 1999;

 

 

 

 

82—85.

 

 

Литература

 

 

11. Омельяновский В.В. Состояние пури

 

 

 

 

новой рецепции у больных бронхиаль

 

1. Алиева Н.Г. Влияние теофиллина на со

ной астмой и влияние различных ме

 

стояние глюкокортикоидной рецепции

тодов лечения на рецепторный ста

 

у больных бронхиальной астмой: Авто

тус: Автореф. дисс. М., 1992; 24 с.

 

реф. дисс., М., 1992; 22 с.

 

 

12. Резник И.Б., Юрков Ю.А., Баканов

 

2. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодей

М.И., Беспалько Н.Н. О механизме дей

 

ствие лекарственных

веществ. М.,

ствия эуфиллина

при атопической

 

1991; 304 с.

 

 

бронхиальной астме. Педиатрия. № 8,

 

3. Белоусов Ю.Б., Лукьянов С.В., Духанин

1985; 22—24.

 

 

А.С. Современные представления о фарма

13. Смирнова Е.Ю. Эффективность и

 

кодинамике теофиллина. Качественная

фармакокинетика

отечественного

 

клиническая практика. № 3, 2002; 4—9.

пролонгированного препарата теопэк

 

4. Белоусов Ю.Б., Лукьянов С.В., Середа

у детей с муковисцидозом: Автореф.

 

Е.В. и др. Пуриновые и глюкокортикоид

дисс. М., 1993; 24 с.

 

 

ные рецепторы у детей с бронхиальной

14. Тринус Ф.П. Фармакология пуринер

 

астмой и хроническими бронхолегочны

гических систем. Вестник АМН СССР.

 

ми заболеваниями, сопровождающимися

№ 5, 1982; 69—72.

 

 

бронхообструктивным

синдромом.

15. Федосеев Г.Б., Крякунов К.Н., Лейченко

 

Пульмонология. № 2, 1999; 30—35.

Л.В., Звартау Э.Э. Препараты ме

 

5. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин

тилксантинов в терапии бронхиаль

 

В.К. Клиническая фармакология и фар

ной астмы. Терапевт. архив. № 7,

 

макотерапия. М., 1997; 530 с.

1987; 131—135.

 

53

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

16.Ялкут С.И., Котова С.А., Белова О.Б. Особенности действия эуфиллина и активность форм фосфодиэстеразы цАМФ в лимфоцитах больных брон хиальной астмой. Фармакология и токсикология. № 5, 1989; 81—84.

17.Aubier M., Barnes P.J. Theophylline and phosphodiesterase inhibitors. Eur Respir J. № 3, 1995; 8: 457—462, 347—348.

18.Barnes P.J., Pauwels R.A. Theophylline in asthma: time for reappraisal. Eur Res pir J. 1994; 7: 579—591.

19.Bernocchi D., Castiglioni C.L. Theophy lline. J In Med Res. 1988; 16: 1—18.

20.Ellis E., Hendeles M. Theophylline. Texbook for clinical application of therapeutic drug monitoring. Irving, Texas, 1985; 185—205.

21.Hendeles M., Weinberger W. Theophyl line: A "state of art" review. Pharmaco therapy. 1983; 3: 2—44.

22.Jacobson K.A., van Galen P.J.M., Wil liams M. Adenosine receptors: pharma cology, structure activity relationship, and therapeutic potential. J Med Chem. 1992; 35: 407—422.

23.Jenne W.J. Two New Roles for Theophyl line in Asthma. J. of Asthma. 1995; 32: 89—95.

24.Lam A., Newhouse M.T. Management of asthma and chronic airflow limitation. Are methylxanthines obsolete? Chest. 1990; 98: 44—52.

25.Lukyanov S.V., Dukhanin A.S., Belousov Y.B. et al. Adenosine recep tion in children with bronchial asthma. Annual congress of the European Respiratory Society. Madrid, 1999; 1252.

26.Persson C.G.A., Pauwels R.A. Phar macology of anti asthma xantines. Page C.P. et al. Handbook of Expe rimental Pharmacology. 1991; 98: 207—226.

27.Renaissance des Theophyllins. Munch. Med. Wschr. № 34, 1986; 128: 1.

28.Sullivan P., Bekir S., Jaffar Z. et al. Anti inflammatory effects of low dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet. 1994; 343: 1006—1008.

29.Sutton P.P., Pavia D., Bateman I.R. The effect of oral aminophylline on lung mucociliary clearance in man. Chest. № 6, 1981; 80: 889—892.

30.Wanner A. Effects of methylxantines on airway mucociliary function. Am J Med. 1985; 79: 16—21.

54

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 3. М холинолитики

Глава 3. М холинолитики

 

 

На сегодняшний день известно 5 подтипов М холи

Указатель описаний ЛС

 

 

норецепторов. Из них в регуляции тонуса бронхов

 

 

М холинолитики

 

имеют значение следующие.

Ипратропия бромид

672

2 M1 холинорецепторы, локализованные в пара

Атровент Н

623

симпатических ганглиях. Активация M1 холино

Окситропия бромид*

рецепторов сопровождается ускорением переда

Тиотропия бромид

чи нервного импульса.

Тровентол

M2 холинорецепторы, расположенные в пара

2

 

симпатических постганглионарных волокнах. Ак

 

тивация этого подтипа рецепторов сопровожда

 

ется ингибированием высвобождения ацетилхо

 

лина. Напротив, блокада M2 рецепторов может

 

увеличивать бронхоконстрикцию (вызываемую в

 

эксперименте электрической стимуляцией блуж

 

дающего нерва) в 5—10 раз.

2 M3 холинорецепторы, локализованные на по

 

верхности мышечных клеток бронхов. При акти

 

вации этих рецепторов происходит сокращение

 

гладких мышц бронхов.

 

Повышение тонуса блуждающего нерва имеет

определенное значение в патогенезе бронхиальной астмы и других заболеваний, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом. Как известно, ХОБЛ сопровождается необратимым или не пол ностью обратимым сужением воздухоносных пу тей. Так, при хроническом обструктивном бронхи те оно связано с комбинацией фиброза, прежде всего в периферических бронхах, и гиперплазии слизистой оболочки, тогда как при эмфиземе лег ких имеет место обтурация воздухоносных путей с потерей эластических элементов и утолщением альвеолярной стенки. Кроме этого, имеет значение собственный бронхомоторный тонус, обусловлен ный активностью блуждающего нерва. В физиоло гических условиях этот тонус оказывает опреде ленное, но не значительное влияние на просвет воздухоносных путей, однако при их сужении в ус ловиях ХОБЛ вагусный бронхомоторный тонус оказывает значительно большее влияние на дина мику дыхания. В этих условиях применение М хо линолитиков оказывает выраженный бронхорас ширяющий эффект.

55

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Механизм действия и фармакологические эффекты

Антихолинергические, или М холиноли тические, ЛС ослабляют, предотвраща ют или прекращают взаимодействие ацетилхолина с М холинорецепторами на уровне постсинаптической мембраны, в результате этого они тормозят реак ции, вызываемые активацией постганг лионарных парасимпатических нервов. В зависимости от химической структуры

ифизико химических свойств М холи нолитики различаются по преимущест венному влиянию на те или иные подти пы М холинорецепторов, а также по спо собности проникать через гисто гемати ческие барьеры, в том числе ГЭБ, дли тельности действия и некоторым другим свойствам.

"Классический" М холинолитик ат ропин является неселективным антаго нистом мускариновых рецепторов. Он обладает множеством нежелательных эффектов, связанных с его системным действием, в частности, из за проник новения через ГЭБ. Четвертичные про изводные атропина и скопаламина — тровентол, ипратропиум, окситропиум

итиотропиум бромид — очень близки по фармакологическим свойствам. Они высоко активны при ингаляционном применении, что позволяет назначать их в микродозах; они не проникают че рез ГЭБ, не имеют системных нежела тельных эффектов. Ипратропий бро мид, окситропий бромид и тровентол от носятся к неселективным антагонистам

М1 и М3 холинорецепторов. ЛС нового поколения — тиотропий бромид — де

монстрирует аффинность (сродство) по отношению к различным подтипам хо линорецепторов, сопоставимую с аф финностью ипратропия, но он в боль шей степени оказывает действие на

56

М3 холинорецепторы. Эти ЛС сущест венно отличаются по времени связи (Т1/2) с рецепторами. В то время как Т1/2 связи с рецептором у ипратропия бромида колеблется в зависимости от подтипа рецептора от 5 до 16 мин, тио тропий бромид демонстрирует нео бычно большую продолжительность Т1/2 связи — до 34,7 ч. Минимальная продолжительность взаимодействия тиотропия бромида с М холинорецеп торами наблюдается по отношению к М2 подтипу.

Блокируя М холинорецепторы, ЛС этой группы предотвращают опосредо ванную ацетилхолином стимуляцию чувствительных волокон блуждающего нерва при действии различных факто ров и подавляют рефлекторную брон хоконстрикцию. Они оказывают брон хорасширяющее действие при бронхо спазме, вызванном ацетилхолином, карбахолином, аллергеном, уменьшают секрецию бронхиальных желез. Дейст вие М холинолитиков не исчерпывает ся влиянием на тонус гладкой мускула туры. Существенную роль играет угне тение ими секреции бронхиальной сли зи. Известно, что прямая или опосредо ванная холинергическая стимуляция вызывает отчетливую активацию под слизистых желез и секреторной функ ции бокаловидных эпителиальных кле ток, что усиливает бронхиальную обст рукцию. В этих условиях ингаляция М холинолитиков, ограничивающих секрецию мокроты, может улучшать проходимость в периферических отде лах бронхолегочной системы. Опосре дованная ацетилхолином парасимпа тическая стимуляция слизистых желез полости носа вызывает секрецию обильного водянистного секрета и рас ширение кровеносных сосудов, снаб жающих железы. Поэтому применение М холинолитиков обосновано при ри

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/