5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Пневмонии_клиника,_диагностика,_лечение_и_профилактика_6

Дыхательная система человека пороки развития и наследственные заболевания легких

Тяжесть течения бронхолегочных заболеваний, их рецидивирующий и прогрессирующий характер, сопутствующие заболе­ вания, резистентность инфекционного процесса к общепринятой терапии и клинический эффект иммунотерапии должны навести врача на мысль об иммунопатологической основе подобных ин­ фекционных процессов.

Изложение бронхолегочных­ заболеваний у детей и взрослых спервичными ИДС основано­ на принципах их группировки, принятых ВОЗ. Диагностика отдельных форм ИДС проводится на основании­ иммунологического обследования, генетического анамнеза и сведений о патогенетических механизмах отдельных форм первичных ИДС.

4.1.ДЕФЕКТЫ ФАГОЦИТОЗА

4.1.1.Синдром гипериммуноглобулинемии Е

Иммунодефицит с повышенным содержанием Ig Е (синдром­ Джоба—Бакли) наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется нарушением подвижности (миграции) фагоцитирующих клеток, а также крайне высоким уровнем Ig Е.

Установлено, что гиперпродукции Ig Е сопутствует нарушение­ подвижности полиморфно-ядерных лейкоцитов, что снижает резистентность больных к стафилококковым поражениям­ кожи, легких, суставов и других органов. Нередко из-за остеопороза возникают переломы.

Клинические проявления. При расспросе больных удается выяснить, что в детстве у них появлялись множественные глубокие абсцессы в подкожной­ жировой клетчатке.

При объективном исследовании иногда отмечаются такие особенности, как рыжие волосы, белая кожа, грубые черты лица, на коже – дерматит, экзема, нейродермит. Измене­ния в легких, как правило, характеризуются развитием хронических­ бронхолегочных заболеваний с вялотекущим воспалительным­ процессом. В некоторых случаях трудно про­вести дифференциальную диагностику

111

Е.А. Бородулина, Г.Н. Суворова, Б.Е. Бородулин

между атопическими заболеваниями легких и обычными воспалительными процессами­. При рентгенологическом исследовании могут наблюдаться­ сливные воспалительные тени. Иногда у таких больных наблюдается дренирование этих «холодных» абсцессов­ через бронхи. Бронхолегочные заболевания протекают атипично. Почти у 1/3 больных результатом хронического процесса являются пневмоцеле, которые отражают исход холодных абсцессов в интерстиции легких, дренировавшихся через бронхи.

В гемограмме определяется выраженная эозинофилия. При исследовании содержания иммуноглобулина в сыво­ротке крови обнаруживают высокий уровень IдЕ (более 1000 МЕ/мл). Этот иммунорегуляторный дефект, приводящий к выработке специфических,­ и, видимо, неспецифических IgE, сочетается с сущест­венными нарушениями хемотаксиса полиморфно-ядерных лейкоцитовinvivo­ иinvitro, что создает условия для развития бактериальных­ заболеваний покровных тканей. По этой же причине синдром гипериммуноглобулинемии Е относят к группе иммунодефицитов фагоцитарного типа. Лабораторные исследования выявляют специфические­ изменения Т- и В-клеток, эозинофилию тканей.

Лечение. В лечении используют антибиотики (лечение курсовое или постоянное). В качестве профилактического средства хорошо себя зарекомендовал триметоприм (сульфаметоксазол).

4.1.2. Синдром Чедиака—Хигаси

Заболевание, наследующееся­ по аутосомно-рецессивному типу; в его основе – нарушение бактерицидной активности фагоцитов, а также дегрануляции лизосом при сохраненной выработке супероксидных радикалов и других активизированных форм кис­ лорода.

Клинические проявления. Синдром Чедиака—Хигаси, как и гранулематозная болезнь, характеризуется непрерывно-рециди- вирующими бронхолегочными заболеваниями, но из-за сохраненной продукции кислородных радикалов у больных не образуются гранулемы. В клинической картине отмечаются­ альбинизм кожи и глаз, нистагм, фотофобия.

112

Дыхательная система человека пороки развития и наследственные заболевания легких

Лечение. Лечение сводится к назначению антибиотиков; в зависимости­ от выраженности иммунного дефекта рекомендуют пересадку костного мозга или иммуномодулирующие средства.

4.1.3. Хронический кожно-слизистый кандидоз

Сложный клинико-иммунологический синдром, отличительной чертой которого явля­ется рано возникающая, упорная, рефракторная к терапии инфекция­ грибами родаCandida (чащеCandidaalbicans).

Эта форма первичного ИДС отличается значительным полиморфизмом­. Тип наследования и частота данного иммунодефицита неизвестны.

Патогенез. Единого дефекта иммунной системы при хроническом кожно-слизистом кандидозе не установлено. Наряду с дефектами клеточного­ иммунитета обнаружены нарушения функции фагоцитарно-мононуклеарной системы. По-видимому, основной дефект лежит в области иммунорегуляторной гуморальной (медиаторной) системы, эту форму ИДС принято относить к вариантам дефектов системы фагоцитоза. Большая часть больных с синдромом кожно-слизистого кандидоза страдают эндокринопатиями щитовидной, паращитовидной, поджелудочной­ желез, а также надпочечников и, видимо, вилочковой железы­.

Клинические проявления. Симптомы проявляются в любом возрасте, начиная­ с первых месяцев жизни. Первым признаком­ служит упорная молочница. Затем кандидозная инфекция поражает слизистые оболочки наружных половых органов и кожу­. Через 1—1,5 года от начала клинических проявлений у больных развивается онихомикоз, у детей к этому возрасту (при­мерно к 2 годам) проявляется тяжелый кариес. Эндокринные нарушения в форме гипотиреоза, гипокальциемии, надпочечниковой недостаточности, сахарного диабета становятся серьезной клинической проблемой на 3—4-м году от начала заболевания. Среди множественных очагов хронической бактериально-грибковой­ инфекции (хронический или непрерывно – рецидивирующий фурункулез, гнойные периодонтиты, паронихии и панариции и др.) первое место по тяжести

113

Е.А. Бородулина, Г.Н. Суворова, Б.Е. Бородулин

занимает патология бронхолегочной системы в форме бактериальных бронхитов и бронхопневмоний­. Ассоциация грибковой и бактериальной флоры усугубляет процесс.

Особенностью бронхолегочных заболеваний при хроническом кожно-слизистом кандидозе является подострое течение при наличии­ явлений выраженной интоксикации, обусловленной наличием­ в организме больного большого объема мицелия гриба.

4.1.4. Хроническая гранулематозная болезнь

Одна из наиболее тяжелых форм дефекта фагоцитарной системы иммунитета. В основе лежит биохимический дефект – неспособность всех фагоцитирующих клеток к продукции кислородных­ радикалов, необходимых для киллинга и переваривания захваченных фагоцитирующей клеткой микроорганизмов. Заболевание наследуетсяпо Х-сцепленномуили аутосомно-рецессивному типу. Клинические проявления. Хронический гранулематоз относится к наиболее тяжелым­ формам иммунного дефекта. В наибольшей­ степени страдает фагоцитоз каталазопозитивных микробов,­ что создает основу для заселения организма­ ребенка инфекционными агентами этого вида с образованием гранулем в коже, подкожной жировой клетчатке, лимфатических узлах, в печени, легких и других органах и тканях. Образование гранулем связано с тем, что при дефиците фагоцитов микобактерии, вырабатывающие­ каталазу, остаются внутри гранулем жизнеспособными­. При неизменном фагоцитозе гранулемы не образуются,­ так как тогда такие микобактерии погибают в процессе­ фагоцитоза.

Органы-мишени: лимфатические узлы, кожа, подкожная жировая клетчатка, печень, реже ЦНС. Поражения бронхолегочной системы наряду­ с рецидивирующими абсцессами печени представляют угрозу жизни больного.

Больные предъявляют жалобы на частые пневмонии или обострения хронического бронхита; при этом, как правило, заболевание носит затяжной характер или очень часто со­провождается абсцедированием. Отмечаются также поно­сы, перианальные

114

Дыхательная система человека пороки развития и наследственные заболевания легких

абсцессы, нарушения проходимости желудочно-кишечного и мочеполового трактов, стоматиты, остеомиелит,­ дерматит. В тяжелых случаях возможны абсцессы мозга. При осмотре могут обнаруживаться множественные гранулемы кожи, поражение лимфатических узлов, гепатос-пленомегалия. При рентгенологическом исследовании в лег­ких обнаруживаются гранулемы с последующим образованием­ кальцифицирующихся узлов. В некоторых случаях встречаются очаги инфекции с дренажом в окружающие ткани (бронхи, плевру, подкожную жировую клетчатку). В гемограмме обнаруживаются лейкоцитоз и анемия, при биохимическом­ исследовании – гипергаммаглобулинемия.

Для постановки диагноза проводят тестирование с нитросиним тетразолием (НСТ-тест) и определяют бактерицидную активностьinvitro,­ а также методом хемилюминесценции.

Поражения легких могут возникать в любом возрасте, но чаще в детстве, под клинической маской реакции на иммунизацию вакциной БЦЖ. Бронхолегочная патология у взрослых, ха­рактеризуется либо многолетним анамнезом острых эпизодов бронхитов (бронхопневмоний), протекающих с необъяснимой тенденцией к абсцедированию, либо затянувшимися бронхопневмониями­. Истинный непрерывно-рецидивирующий процесс в лег­ких не типичен для хронической гранулематозной болезни.

Лечение. Во всех случаях хронической гранулематозной болезни следует проводить профилактику развития бронхолегочных поражений­ с помощью мощной комбинированной антибактериальной терапии. Лечение гранулематозной болезни сводится к периодическому­ или постоянному введению антибиотиков. Достаточно­ эффективным методом считается пересадка костного­ мозга. В стадии апробации находится методика лечения γ-интерфероном.

Больные нуждаются в тщательном уходе, защите от неже­ лательного инфицирования, при возможности – в выделении­ отдельной комнаты.

115

Е.А. Бородулина, Г.Н. Суворова, Б.Е. Бородулин

4.2. НАРУШЕНИЯ В СИСТЕМЕ КОМПЛЕМЕНТА (ДЕФЕКТЫ КОМПОНЕНТОВ КОМПЛЕМЕНТА)

4.2.1. Врожденный ангионевротический отек

Нечастая аутосомно-доминантная болезнь, возникающая в результате недостаточности­ ингибитора С1-эстеразы. В отсутствие ингибитора­ C1-эстераза продолжает действовать на С4, что вызывает­ выработку вазоактивных кининов, Это, в свою очередь, ведет к увеличению капиллярной проницаемости и отеку в нескольких органах. Дефектную продукцию ингибитора­ С1-эстеразы одним или двумя генами определяет 11-я хромосома.

Клинические проявления. В клинической картине на первый план выступают рецидивирующие отеки подслизистых и подкожных тканей, особенно­ – конечностей и слизистой оболочки желудочнокишечного тракта, Обычно такие атаки длятся от 1 до 4 дней. При вовлечении в процесс слизистой оболочки кишечника появляются­ сильные боли в животе, а при отеке верхних дыхатель­ных путей возникает картина бронхиальной обструкции и асфиксии­. Обычно отеки развиваются спорадически, но могут быть спровоцированы и эмоциональным стрессом или физической­ нагрузкой. Заболевание обычно начинается в детстве­ и редко утяжеляется до достижения половой зрелости.

Диагностика очень важна, так как средства, применяемые­ для лечения обычного ангионевротического отека (эпинефрин, противогистаминные препараты, глюкокортикостероиды), не дают эффекта. Диагноз устанавливается при выявлении низкого

уровня (антигенного или функционального)­ ингибитора С1-эстеразы. Уровни С1- и СЗ-эстеразы нормальны, а С4- и С2-эстеразы – низки.

Лечение. Как правило, с довольно хорошим эффектом при­ меняют ингибиторы плазмина. Однако они не корригируют биохимический недостаток, уровень С4- и С2-эстеразы остается­ низким. Используют и анаболические стероиды. Даназол вызывает повышение уровня С 1 – эстеразы (возможно – за счет увеличения его синтеза гепатоцитами), что ведет к повышению­

116

Дыхательная система человека пороки развития и наследственные заболевания легких

уровней С4- и С2-эстеразы до нормы, и у большин­ства пациентов симптомы заболевания полностью исчезают.

4.2.2. Повторные инфекции

Больные с дефицитом С1-, СЗ- и С5эстеразы (или С6-, С7или С8-эстеразы) имеют повышенную склонность к бактериальным инфекциям; лица с дефицитом С6-, С7- и С8-эстеразы особенно склонны к бактериемии, вызваннойNeisseriameningitidis илиNeisseriagonorrhoeae. Эти инфекции у таких больных проявляются иначе, чем у здоровых:­ они наблюдаются у пожилых; в процесс обычно вовлекаются­ нетипируемые микроорганизмы или микроорга­низмы Y-типа; инфекции «менее летальны», чем у здоровых людей (предположительно потому, что у здоровых не вырабатываются­ антитела к этим микроорганизмам и в результате­ они чаще умирают от сепсиса, чем люди с дефицитом комплемента, у которых эти антитела синтезируются).

При развитии бактериальной инфекции лечение прово­дится антибиотиками (курсом или постоянно).

4.2.3.Аутоиммунные заболевания

Убольных с дефицитом С2-и С4-эстеразы развиваются заболевания, напоминающие системную красную волчанку (волчаноподобный синдром),­ гломерулонефрит и др. Гены, кодирующие С4-, С2-эстеразу и фактор В, расположены на 6-й хромосоме в составе 3-го класса гистосовместимости генов (MHL). Дефицит С2-эстеразы встречается наиболее часто и, как правило, протекает бессимптомно.

При развитии заболеваний в условиях комбинированного иммунодефицита (волчоночноподобный синдром, гломерулонефрит) назначаются противовоспалительные средства (нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды

идр.).

117

Е.А. Бородулина, Г.Н. Суворова, Б.Е. Бородулин

4.3. СИНДРОМЫ НЕДОСТАТОЧНОСТИ АНТИТЕЛ

Синдромы недостаточности антител – наиболее распространенные формы первичных ИДС (от тотальной агаммаглобулинемии до селективной недостаточности отдельных специфических­ антител).

Дефекты антител, качественные и количественные, сказываются­ в первую очередь на снижении резистентности слизистых оболочек организма к инфекционной инвазии. Поскольку входными­ воротами большого числа инфекционных агентов являются слизистые оболочки респираторного тракта, патология бронхолегочной­ системы имеет некоторое диагностическое значение при определении типа ИДС.

Синдромы недостаточности антител делятся на тоталь-

ные (субтотальные) и селективные­.

4.3.1. Синдромы с тотальной (субтотальной) недостаточностью иммуноглобулинов

4.3.1.1. Врожденная α- или гипогаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток.

Врожденная α- или гипогаммаглобулинемия (агаммаглобулинемия Брутона, пангипогаммаглобулинемия мальчиков)­ – форма первичного иммунодефицита (Х-сцепленный тип наследования доказан лишь у 20% больных). Этот синдром, который из-за пробела в длинном секторе хромосомы называют ломким, непрочным,­ наблюдается у каждого­ 2000-го мужчины; патология заимствуется от матерей, гетерозиготных по данному синдрому.

Заболевание характеризуется низким содержаниемIgG(ниже 100 мг %), отсутствием или дефицитом других иммуноглобулинов, обычным неизменным клеточным иммунитетом.

Клинические проявления. Клинически оно проявляется, как правило, в возрасте старше­ 6 мес, когда исчезают материнские антитела. У детей развиваются различные гнойные процессы в легких и при­даточных полостях носа, возможны полиартриты, остеомиелиты,­ поражения кожи. При ранней диагностике и бы-

118

Дыхательная система человека пороки развития и наследственные заболевания легких

стро начатой заместительной терапии выживаемость достигает 90%. У подростков и взрослых, даже при правильно подобранной­ дозе иммуноглобулинов, часто возникают непрерывно-рецидиви- рующие инфекции верхних и нижних дыхательных­ путей, особенно по типу очаговых стафилококковых, пневмококковых, стрептококковых пневмоний, наклонность к абсцедированию, и хронические, резистентные к антибактериальной терапии синуситы.

Лечение. На протяжении всей жизни необходима замес­ тительная терапия иммуноглобулинами (внутримышечно или внутривенно). Ежемесячная поддерживающая доза иммуноглобулина для внутривенного введения – 0,2—0,3 г/кг, плазмы – 15— 20 мл/кг еженедельно. Хорошо зарекомендовали­ себя следующие иммуноглобулины: гамимун (США), эндобулин (Германия), сандоглобин (Швейцария). Отечест­венный иммуноглобин представляет собой сухое вещество для инфузий в дозах 0,5; 1; 3 и 6 г в комплекте с растворителем­ и инфузионной системой. В нем содержатся 90%IgG, продукты его деградации, а также следовые количества IgA иIgM.

Осложнениями хронических бактериальных заболеваний и регулярной заместительной терапии являются пневмосклероз с развитием легочного сердца, гломерулонефрит, хронический агрессивный гепатит и тяжелый дисбактериоз.

4.3.1.2. Врожденная гипогаммаглобулинемия с нормальными или по­вышенными (более 3 г/л) уровнями концентраций IgM. Сохранность числа циркулирующих в периферической крови В-лимфоцитов, но они не способны к «переключению»­ на различных стадиях дифференцировки в зрелые плазматические­ клетки-продуцентыIgG и IgA. У части больных, особенно у детей, эта форма с возрастом эволюционирует в более «простую» форму агаммаглобулинемии.

Наследование аутосомно-рецессивное, частота встречаемости неизвестна. Дополнительными клиническими признаками этой формы ИДС являются генерализованная лимфаденопатия и гепатоспленомегалия (у 30 %). Эти признаки могут иметь

дифференциально-диагностическое значение.

119

Е.А. Бородулина, Г.Н. Суворова, Б.Е. Бородулин

Клинические проявления. Поражения бронхолегочной системы не отличается от других форм описываемой группы заболеваний.

4.3.1.3. Общая вариабельная иммунологическая недостаточность – форма первичного ИДС с резким снижением концентраций Igодногодвух классов, в том числеIgG. Количество В-клеток в отличие от такового при болезни­ Брутона остается в пределах нормы. Клеточный иммуни­тет у некоторых больных может быть ослаблен. Может стра­дать иммунорегуляторная функция Т-клеток (снижение­ числа и функциональной активности зрелыхCD3+, инверсия соотношенияCD4+/CD8+ клеток за счет избыткаCD8+, их высокая активность и т. д.), тогда в клинической­ картине на первый план выступают аутоиммунные проявления (тиреоидит, болезнь Аддисона, ревматоидный артрит). Тип наследования Х-сцепленный, аутосомно-рецессивный.

Клинические проявления. Заболевание встречается у лиц мужского­ и женского пола. Форма клинически может проявляться на 1-м году жизни Отмечены случаи развития бронхоэктазов, гиперплазии лимфатических узлов желудочно-кишечного тракта, а также диарея и нарушение всасывания в кишечнике. Простой вариабельный иммунодефицит часто развивается на вто­ром или третьем десятилетии жизни, поэтому первоначаль­ная его диагностика чрезвычайно трудна. Он может протекать­ под маской другого заболевания (сепсиса, отравления,­ коллагеноза и др.).

Лечение. Лечение сводится к постоянному введению иммуноглобулинов­ в течение всей жизни. При обострениях назначают антибиотики.

Особенности бронхолегочных поражений у больных с синдромами­ тотальной (субтотальной) недостаточности иммуноглобулинов.

Повторные бронхолегочные инфекции, вызываемые стреп­ тококком пневмонии, гемолитическим стрептококком, палочкой инфлюэнцы, клебсиеллой, золотистым стафилококком, синегнойной палочкой и другими инфекционными агентами, являются «визитной карточкой» этой группы первичных ИДС. Развивается

120