5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Ингаляционные_антибиотики_в_лечении_нозокомиальной

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОБЩЕЙ РЕАНИМАТОЛОГИИ ИМ. В. А. НЕГОВСКОГО» РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ АНТИБИОТИКИ В ЛЕЧЕНИИ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ

В.В. Мороз, А. Н. Кузовлев, Н. А. Карпун,

С.Е. Хорошилов, С. Г. Половников

Методические рекомендации

Москва 2013

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ

ОБЩЕЙ РЕАНИМАТОЛОГИИ ИМ. В. А. НЕГОВСКОГО» РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ АНТИБИОТИКИ

ВЛЕЧЕНИИ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ

В.В. Мороз, А. Н. Кузовлев, Н. А. Карпун,

С.Е. Хорошилов, С. Г. Половников

Методические рекомендации

Москва 2013

И н г а л я ц и о н н ы е а н т и б и о т и к и в л е ч е н и и н о з о к о м и а л ь н о й п н е в м о н и и

НОЗОКОМИАЛЬНАЯ ПНЕВМОНИЯ

Нозокомиальная пневмония (НПн) — заболевание, характеризующееся появле нием на рентгенограмме новых очагово инфильтративных изменений в легких спус тя 48 ч и более после госпитализации в сочетании с клиническими данными, под тверждающими их инфекционную природу (новая волна лихорадки, гнойная мокро та или гнойное отделяемое трахеобронхиального дерева, лейкоцитоз и др.), при ис ключении инфекций, которые имелись в инкубационном периоде на момент поступ ления больного в стационар [А. Г. Чучалин и соавт., 2009].

Нозокомиальная пневмония — самая частая нозокомиальная инфекция в от! делениях реаниматологии. Высокое распространение НПн связано со все более широким и нерациональным использованием антибиотиков и искусственной вен! тиляции легких (ИВЛ). По данным отечественных исследований частота НПн у хирургических больных составляет 6% после плановых хирургических вмеша! тельств и 15% после экстренных. 86% НПн — вентилятор!ассоциированные. Часто! та развития вентилятор!ассоциированной пневмонии — 22% в плановой хирургии при ИВЛ более 2!х суток; 34,5% в экстренной абдоминальной хирургии; до 55% при развитии острого респираторного дистресс!синдрома. Каждый день пребывания в отделении реаниматологии увеличивает риск развития НПн на 3%. Атрибутивная летальность при НПн достигает 30%. Нозокомиальная пневмония в значительной степени ухудшает течение заболевания, увеличивает длительность пребывания больного в отделении реаниматологии и летальность.

Развитие НПн у больных в критических состояниях связано с нарушением баланса между факторами защиты легких и факторами микробной агрессии. Веду! щую роль в патогенезе НПн отводят аспирации содержимого ротоглотки, пищево! да, желудка, очагов инфекции. Риск аспирации существенно возрастает при нару! шениях моторики желудочно!кишечного тракта, уровня сознания, глотания, у больных на ИВЛ. Интубация трахеи создает путь для миграции микроорганизмов в легкие, а также нарушает механизмы защиты легких. Интубационные трубки — место формирования бактериальных биопленок, в составе которых микробы защи! щены от действия антибиотиков и иммунной системы. Транcлокация условно!па! тогенных микроорганизмов из желудочно!кишечного тракта — еще один важный компонент патогенеза НПн. К экзогенным источникам инфицирования легких от! носят объекты внешней среды, которые имеют контакт с дыхательными путями больного — воздух, медицинские газы, респираторное оборудование, микрофлора медицинского персонала и других больных и др.

К доказанным мерам профилактики развития НПн в отделениях реанимато! логии относятся:

•подъем головного конца кровати на 30° и более;

•ранее удаление назогастральных зондов;

•продленная аспирация содержимого подсвязочного пространства;

•регулярная обработка полости рта водным раствором хлоргексидина [The Sanford guide to antimicrobial therapy, 2012].

3

Основными возбудителями НПн в современных условиях являются ассоциа! ции полирезистентных штаммов грам!отрицательных (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Klebsiella pneumonia) и грам!положительных (Staphylococcus aureus) микроорганизмов. Спектр возбудителей НПн различается в зависимости от конкретного отделения реаниматологии. Ведущими возбудителями НПн в отделе! нии реаниматологии, в котором получены результаты нашего исследования по при! менению ингаляционных антибиотиков в лечении НПн, являются ассоциации 3—4 полирезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa (70—80% посевов мокроты),

Acinetobacter baumanii/calcoaceticus (70—90% посевов мокроты), Klebsilella pneumo nia (30—40% посевов мокроты), Proteus mirabilis (20—25% посевов мокроты); грам! положительные возбудители были выявлены в 10—15% посевов мокроты (Staphylococcus aureus MRSA, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium).

Рациональная антибактериальная терапия — основа лечения НПн. Реко! мендованные режимы антибактериальной терапии НПн включают в себя внутри! венные карбапенемы, цефалоспорины III—IV поколения, защищенные пеницил! лины с антисинегнойной активностью, аминогликозиды, фторхинолоны, глико! пептиды и их комбинации в соответствии с данными о чувствительности про! блемных микроорганизмов в данном отделении реаниматологии. Раннее начало антибактериальной терапии улучшает прогноз. Тем не менее летальность и сте! пень резистентности микроорганизмов остаются высокими. Многие микроорга! низмы, такие как Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia spp.,

Stenotrophomonas spp., обладают способностью формировать биопленки, что за! щищает их от действия иммунной системы и антибиотиков. Традиционное внут! ривенное введение антибиотиков широкого спектра действия не позволяет до! биться бактерицидной концентрации в легких: при внутривенном введении анти! биотики обнаруживаются в высоких концентрациях в респираторных отделах легких, но не в мокроте. Увеличение суточных доз и комбинирование антибиоти! ков повышает риск селекции полирезистентных штаммов, побочных эффектов и суперинфекции. Поэтому важным дополнением к системной антибиотикотера! пии являются ингаляционные антибиотики (ИА).

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ АНТИБИОТИКИ

Ингаляционный путь введения используется для лекарственных препаратов различных групп: антибиотиков, противогрибковых, противотуберкулезных, им! муносупрессоров, инсулина, вакцин, оксида азота, интерферонов, фуросемида, в ге! нотерапии ряда заболеваний.

Ингаляционный путь введения антибиотиков колистина, тобрамицина, цефа! лоспоринов, амфотерицина В, пентамидина в профилактике и лечении инфекций легких у различных категорий больных известен уже более 50 лет. Ингаляционный путь введения с использованием современных небулайзеров (ингаляторов) имеет целый ряд преимуществ:

• доставка 50—70% дозы ИА непосредственно в очаг инфекции;

4

Ин г а л я ц и о н н ы е а н т и б и о т и к и в л е ч е н и и н о з о к о м и а л ь н о й п н е в м о н и и

•концентрация антибиотика на слизистых и в мокроте в несколько раз вы! ше, чем после внутривенного введения, что особенно важно при лечении инфекций, вызванных полирезистентными штаммами, а также для предотвращения формиро! вания резистентности;

•меньшее системное токсическое воздействие.

Наибольшее распространение получили ингаляционные аминогликозиды вследствие их бактерицидного эффекта и доказанной безопасности при ингаляци! онном введении. В отдельных исследованиях изучалась также эффективность ин! галяционных фторхинолонов, липосомальной формы аминогликозидов; азтреона! ма, комбинаций ингаляционных антибиотиков (фосфомицин/тобрамицин, колис! тин/тобрамицин, ципрофлоксацин/колистин). Важным аспектом антимикробного действия перечисленных препаратов является их разрушающее действие на мик! робные биопленки.

Наибольший отечественный и зарубежный опыт использования ИА накоп! лен при лечении острой и хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aerugi nosa и Burkholderia cepacia, у больных муковисцидозом и бронхоэктатической бо! лезнью. Согласно современным международным и отечественным рекомендациям, ингаляционный тобрамицин показан больным муковисцидозом старше 6 лет при хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa; при колонизации ни! жних дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa — для профилактики развития хронической инфекции; для снижения частоты рецидивов инфекции и количества используемых антибиотиков [Doring J. и соавт., 2000; Flume P.A. и соавт., 2007].

Использование ингаляционного тобрамицина (ИТ), колистина (50—75 мг 2—3 р/сут.; возможна комбинация с ципрофлоксацином), азтреонама (75 мг 3 р/сут курсами по 28 сут.) при муковисцидозе позволяет снизить титр микробов в мокро! те, улучшает функцию легких и снижает частоту обострений синегнойной инфек! ции. Доказана эффективность 28!дневного курса ИТ в эрадикации Pseudomonas aeruginosa у больных муковисцидозом (300 мг/сут., в течение 28 сут., затем перерыв на 28 сут.)

В настоящее время недостаточно доказательных данных в отношении исполь! зования ИА при бронхоэктатической болезни для лечения инфекций, вызванных

Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium chelonae и др.

Крупных рандомизированных многоцентровых исследований по ИА в лече! нии НПн не проводилось. Но в ряде небольших исследований показано, что ИА (аминогликозиды, колистин, цефалоспорины, фторхинолоны, ванкомицин и др.) в дополнение к системной антибактериальной терапии эффективны у 72—83% боль! ных: уменьшают выраженность клинических симптомов НПн, облегчают перевод больных на самостоятельное дыхание, снижают титр микробов в бронхоальвео! лярной лаважной жидкости (БАЛЖ). В исследовании Lu Q. и соавт. была показа! на сходная клиническая эффективность системного и ингаляционного введения цефтазидима и амикацина, но меньшая частота формирования резистентных

5

штаммов Pseudomonas aeruginosa в группе ИА. В работе Korbila I. и соавт. было по! казано, что НПн быстрее разрешается при добавлении к внутривенному колисти! ну ингаляционной формы антибиотика. В работе Arnold H. и соавт. отмечена тен! денция к более высокой выживаемости больных НПн, которых лечили ИА. Име! ются отдельные сообщения относительно эффективности ИА при нозокомиаль! ном трахеобронхите.

Внашем исследовании (В. В. Мороз, А. Н. Кузовлев, С. Г. Половников и со! авт., 2012), в которое были включены больные с тяжелыми НПн на фоне гнойно! септических осложнений, было доказано, что назначение ингаляционного тобрами! цина в дополнение к системным антибиотикам эффективно и безопасно, сопровож! дается уменьшением признаков эндотоксикоза (снижение температуры тела, лей! коцитоза, количества гнойного отделяемого из трахеобронхиального дерева) и ост! рой дыхательной недостаточности (увеличение индекса оксигенации, снижение баллов по шкале CPIS) в течение 2,3±1,2 сут. от начала лечения. По данным микро! биологических исследований БАЛЖ отмечается снижение титра патогенных мик! роорганизмов до 103—104 у 100% больных.

У 20% больных в нашем исследовании микроорганизмы в БАЛЖ были рези! стентны к тобрамицину, но клинический эффект от его применения был получен, что связано, вероятно, с высокой концентрацией антибиотика непосредственно в локусе инфекции. Положительным эффектом лечения с использованием ИТ у 40% больных является повышение чувствительности микроорганизмов в БАЛЖ к сис! темным антибиотикам, к которым до лечения ИТ они были резистентны. Это свя! зано, вероятно, с действием тобрамицина на микробные биопленки. При лечении ИТ в комплексе с системными антибиотиками отмечается положительная динами! ка по данным рентгенографии органов грудной клетки и КТ у 60% больных в тече! ние 9,0±2,5 сут. от начала лечения. Разрешение НПн на фоне лечения ИТ позволя! ет осуществить перевод на самостоятельное дыхание 30% больных на 5,2±1,7 сут. Следует отметить, что нами описан клинический пример монотерапии НПн инга! ляционным тобрамицином с хорошим клиническим и микробиологическим эф! фектом у больной с тяжелой аллергической реакцией на системные антибиотики (синдром Лайела).

Втаблице 1 приведены имеющиеся в настоящее время данные по примене! нию ИА у различных категорий больных.

Для обеспечения эффективности и безопасности антибиотикотерапии не обходимо использовать только специальные ингаляционные формы тобрамици на и небулайзеры (ингаляторы) последнего поколения.

Инстилляция антибиотика через интубационную или трахеостомическую трубку неэффективна и не должна применяться.

Использование внутривенных лекарственных форм для ингаляции может привести к неадекватному распределению ИА в легких, снижению его эффективно!

6

И н г а л я ц и о н н ы е а н т и б и о т и к и в л е ч е н и и н о з о к о м и а л ь н о й п н е в м о н и и

Таблица 1. Ингаляционные антибиотики в современной медицине [по Le J. и соавт., 2010]

сти и повышению частоты побочных эффектов. Ингаляционные формы антибиоти! ков характеризуются осмолярностью 150—1200 мОсм/кг, содержанием ионов на! трия 77—154 мэкв/л, pH 2,6—10,12, отсутствием фенолов и сульфитов, раздражаю! щих дыхательные пути.

Из доступных в реаниматологической практике небулайзеров (ингаляторов) наибольшими преимуществами обладают небулайзеры с технологией электронных микропомп, в которых используется пьезо!эффект для генерации аэрозоля. Данный тип небулайзеров обеспечивает формирование капель аэрозоля размеров 2.1 мкм и доставку 70% дозы препарата в легкие; температура аэрозоля не изменяется в про! цессе ингаляции, что снижает риск разрушения лекарственного препарата; поток аэрозоля оказывает минимальное влияние на параметры ИВЛ; при использовании

7

данного типа небулайзеров можно продолжать увлажнение дыхательной смеси в контуре аппарата ИВЛ.

Ингаляционные антибиотики не используются в качестве монотерапии без системных препаратов, так как степень их адсорбции в кровь низка (2—4%) и не достаточна для лечения сопутствующих НПн инфекций, а количество антибио тика, достигающего респираторной зоны легких, незначительно.

Не рекомендуется использовать ингаляционные антибиотики в качестве профилактики развития НПн в отделении реаниматологии.

Использование ИА связано с определенными проблемами:

•cтепень проникновения ИА в пораженные зоны легких, в которых нару! шена проходимость дыхательных путей, может быть нарушена;

•возможна инактивация ИА ингибирующими веществами, содержащимися

вмокроте;

•защита микроорганизмов от воздействия антибиотиков (образование слизи);

•изменение физико!химических свойств ИА в процессе образования аэро! золя вследствие нагревания, охлаждения, вибрации и др. (наиболее выражено при использовании струйных небулайзеров);

•местное токсическое воздействие ИА; бронхоконстрикторное действие консервантов (этилендиаминтетраацетат, бензалкония хлорид) — наиболее часто бронхспазм возникает при использовании ингаляционного колистина; во избежа! ние данных побочных эффектов следует использовать только специальные ингаля! ционные формы препаратов;

•системное токсическое воздействие ИА — частота данных побочных эф! фектов при применении ИА невысока;

•занижение информативности результатов микробиологического исследо! вания БАЛЖ — отсутствие микроорганизмов в мокроте не исключает их наличия

вдистальных отделах дыхательных путей и ткани легких;

•загрязнение окружающей среды ИА;

•высокая цена ИА и небулайзеров (ингаляторов);

•использование большинства ИА для лечения НПн не по официальным по! казаниям;

Нами накоплен положительный опыт использования ингаляционного тобрами цина в комбинации с системными антибиотиками в лечении тяжелых НПн, вызван ных полирезистентными грам отрицательными возбудителями.

ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ТОБРАМИЦИН

Тобрамицин относится к группе аминогликозидов. Синтезируется Streptomyces tenebrarius. Тобрамицин нарушает синтез белка, что ведет к изменению проницаемости клеточной мембраны и гибели клетки. Активен в отношении широ! кого спектра грам!отрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aerugi

8