5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Ингаляционные_антибиотики_в_лечении_нозокомиальной

И н г а л я ц и о н н ы е а н т и б и о т и к и в л е ч е н и и н о з о к о м и а л ь н о й п н е в м о н и и

nosa. Бактерицидные концентрации тобрамицина равны или немного превышают минимальные ингибирующие концентрации.

Высокоактивен в отношении коагулазоотрицательных, коагулазоположительных стафилококков и пенициллиноустойчивых штаммов (в т. ч. Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus), некоторых видов стрептококков (в т. ч. бета!гемолитических штаммов из группы А, некоторых негемолитических штаммов, Streptococcus pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa, индол!положительных и индол!отрицательных видов Proteus (в т. ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius, Enterobacter aerogenes, Moraxella lacunata, Morganella mor ganii, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria spp. (в т. ч. Neisseria gonorrhoeae). Некоторые ген! тамицинустойчивые штаммы сохраняют высокую чувствительность к тобрамицину. Не! эффективен в отношении большинства штаммов стрептококков группы D.

При ингаляционном применении тобрамицин преимущественно остается в дыхательных путях, не проникает через эпителий. Биодоступность тобрамицина за! висит от техники ингаляции и состояния дыхательных путей. Через 10 мин после ингаляции 300 мг ИТ средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляет 1237 мкг/г (35—7414 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте. Концентра! ция колеблется в широких пределах. Через 2 ч после ингаляции концентрация тоб! рамицина составляет 14% от концентрации через 10 мин. Средняя сывороточная концентрация тобрамицина через 1 ч после ингаляции 300 мг ИТ у больных с муко! висцидозом составляет 0,95 мкг/мл. Спустя 20 нед. после начала лечения ИТ сред! няя концентрация тобрамицина через 1 ч после ингаляции равняется 1,05 мкг/мл. Выводится преимущественно с мокротой, незначительная часть — путем клубочко! вой фильтрации. Т1/2 тобрамицина из сыворотки — примерно 2 ч.

Показания к применению:

•инфекции дыхательных путей, вызванные Pseudomonas aeruginosa у боль! ных с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше;

•лечение нозокомиальных пневмоний, вызванных полирезистентными грам!отрицательными возбудителями, в комплексе с системными антибиотиками, при их неэффективности.

Выявление резистентности микроорганизмов в БАЛЖ к тобрамицину не яв! ляется противопоказанием к применению ИТ, так как нами описаны случаи клини! ческой эффективности ИТ при исходной резистентности микроорганизмов к нему, что связано, вероятно, с высокой местной концентрацией антибиотика.

Противопоказания:

•гиперчувствительность к любым аминогликозидам;

•беременность;

•период лактации;

•детский возраст до 6 лет.

С осторожностью:

• нарушения функции почек — при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин рекомендуется снизить дозировку ингаляционного тобрамицина до 300 мг 1 р/сут.;

9

•нарушения функции вестибулярного аппарата и органов слуха;

•нарушения нервно!мышечной проводимости;

•кровохарканье в тяжелой активной форме.

Побочные действия: использование любых аминогликозидов сопряжено с риском развития канальцевого некроза и острой почечной недостаточности, кохле! арной токсичности, головокружений, нервно!мышечного блока.

У больных с известной или предполагаемой дисфункцией почек ИТ следу ет применять с осторожностью и оценивать концентрацию тобрамицина в сыво ротке крови. Оценку функции почек (мочевина, креатинин, клиренс креатинина) следует проводить перед началом терапии, во время нее и по завершении. При на! личии признаков нефротоксичности любую терапию ИТ следует прекратить до тех пор, пока минимальные концентрации в сыворотке не снизятся ниже 2 мкг/мл. По! сле этого лечение ИТ может быть возобновлено. Риск нефро! и ототоксичности по! вышается при одновременном использовании парентеральных аминогликозидов, цефалотина, полимиксинов, соединений платины, антихолинэстеразных препара! тов, циклоспорина, ванкомицина, амфотерицина В, рентген!контрастных веществ. Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов путем изме! нения концентраций антибиотика в сыворотке и тканях. Ингаляционный тобрами! цин не следует применять совместно с фуросемидом, мочевиной или маннитолом.

Ототоксичность, слуховая и вестибулярная токсичность, отмечаются чаще при парентеральном применении аминогликозидов. Атаксия, головокружение мо! гут быть симптомами вестибулярной ототоксичности. Слуховая токсичность, опре! деляемая на основании жалоб на потерю слуха или аудиометрическими измерени! ями, в контролируемых клинических испытаниях ИТ не отмечалась. Необходимо учитывать потенциальную возможность аминогликозидов вызывать вестибуляр! ную или кохлеарную токсичность и исследовать слуховые функции перед началом терапии, особенно у пациентов с предрасположенностью к риску вследствие пред! шествующей длительной системной терапии аминогликозидами. Аудиометрия должна проводиться больным с любыми нарушениями слуха в ходе лечения и у па! циентов с высоким риском развития таких осложнений.

Тобрамицин следует применять с особой осторожностью у пациентов с ней! ромышечными нарушениями (паркинсонизм, миастения), поскольку аминоглико! зиды могут усугубить мышечную слабость вследствие потенциального воздействия на нейромышечные функции.

При лечении ИА может развиваться кашель и бронхоспазм. Возможным ва! риантом профилактики бронхоспазма при терапии ИТ является применение брон! холитиков до и после ингаляции тобрамицина.

Риск описанных побочных эффектов минимален при ингаляционном использова! нии аминогликозидов. По данным нашего исследования, у двух больных после приме! нения ИТ отмечались снижение слуха и шум в голове, которые разрешились самостоя! тельно в течение 3 мес. после прекращения лечения ИТ. Следует отметить, что сроки ле! чения в отделении реаниматологии у данных больных составили 100—120 сут., и нельзя

10

И н г а л я ц и о н н ы е а н т и б и о т и к и в л е ч е н и и н о з о к о м и а л ь н о й п н е в м о н и и

исключить влияние эндогенной интоксикации и токсическое действие других препара! тов. Случаев бронхоспазма или нарушения (или ухудшения) функции почек не было отмечено ни у одного больного, что соответствует данным других исследований.

МЕТОДИКА ПРИМЕНЕНИЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО ТОБРАМИЦИНА ПРИ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ

1.Оценить степень тяжести и этиологическую структуру нозокомиальной пневмонии: клинические, лабораторные и инструментальные признаки; шкала Clinical Pulmonary Infectious Score (CPIS); данные количественного микробиоло! гического исследования БАЛЖ.

2.Оценить наличие показаний к использованию ингаляционного тобрами! цина у данного больного. Ингаляционный тобрамицин назначается только на фоне лечения системными антибиотиками!

3.Оценить наличие противопоказаний и риск развития осложнений у дан! ного больного.

4.Перед началом ингаляции антибиотика выполнить санацию трахеоброн! хиального дерева (санационный катетер, при необходимости — фибробронхоско! пия), использовать муколитики (флуимуцил 300 мг в/в 1—2 р/cут.).

5.При высоком риске развития бронхоспазма у данного больного — перед ингаляцией антибиотика и после нее использовать бронходилятаторы через небу! лайзер (ингалятор) — ипратропия бромид 0,5 мг; беродуал 20 капель и др. Также эффективна продленная инфузия эуфиллина 240 мг/сут.

6.Выполнить коррекцию параметров ИВЛ: удлинение фазы вдоха будет способствовать лучшему распределению ингаляционного тобрамицина в легких.

7.Подготовить стерильный небулайзер, включить его в дыхательный кон! тур больного, заполнить лекарственным препаратом (одна доза — 300 мг тобрами! цина). Не следует смешивать раствор тобрамицина для ингаляций с другими ле! карственными препаратами. При работе с небулайзером следовать инструкциям производителя.

8.Выполнить ингаляцию препарата через небулайзер: ингаляция прово! дится до тех пор, пока раствор тобрамицина в небулайзере не закончится. Выпол! няется 2 ингаляции в сутки (300 мг ингаляционного тобрамицина 2 р/сут. при нормальной функции почек).

9.После завершения процедуры удалить небулайзер из дыхательного кон! тура, провести его обработку в соответствии с рекомендациями производителя. Следует уделять особое внимание дезинфекции небулайзера во избежание его ко! лонизации нозокомиальной микрофлорой.

10.Продолжительность лечения ингаляционным тобрамицином обычно со! ставляет 7—10 сут. В процессе лечения и по завершении необходимо оценивать его эффективность (клинические, лабораторные и инструментальные признаки; шкала CPIS; данные количественного микробиологического исследования БАЛЖ в дина! мике) и наличие побочных эффектов.

11

Литература

1.Авдеев С.Н., Карчевская Н.А., Чучалин А.Г. Опыт использования ингаляционного тобрамицина при нозо! комиальной пневмонии. Лечебное дело 2009; 2: 80—88.

2.Амелина Е.Л., Чучалин А.Г. Ингаляционный тобрамицин в лечении синегнойной инфекции у больных му! ковисцидозом. Пульмонология 2009; 5: 120—126.

3.Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Соколов А.В. Эффективность и безопасность раствора тобрамицина для ин! галяций в лечении синегнойной инфекции при муковисцидозе. Пульмонология 2010; 2: 114—119.

4.Голубев А.М., Городовикова Ю.А., Мороз В.В. и соавт. Аспирационное острое повреждение легких (экспе! риментальное, морфологическое исследование). Общая реаниматология. 2008; IV (3): 5—8.

5.Голубев А.М., Смелая Т.В., Мороз В.В. и соавт. Внебольничная и нозокомиальная пневмония: клинико! морфологические особенности. Общая реаниматология 2010; VI (3): 5—14.

6.Голубев А.М., Смелая Т.В., Мороз В.В. и соавт. Провоспалительные цитокины при пневмониях различно! го генеза. Общая реаниматология. 2007; III (3): 72—76.

7.Капранов Н. И. и соавт. Клиническое значение специальной аэрозольной формы тобрамицина в лечении хронического бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом. Пульмонология 2008; 3: 20—26.

8.Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Никонова В.С. Опыт амбулаторного применения ингаляционных анти! биотиков у пациентов с муковисцидозом и синегнойной инфекцией. Лечебное дело 2010; 3: 35—40.

9.Карпун Н.А., Мороз В.В., Климова Г.М. Профилактика нозокомиальных инфекций дыхательных путей. Общая реаниматология 2007; III (3): 100—104.

10.Кузовлев А.Н., Мороз В.В., Голубев А.М. и соавт. Диагностика острого респираторного дистресс!синдрома при нозокомиальной пневмонии. Общая реаниматология. 2009; V (6): 5—12.

11.Мороз В.В., Марченков Ю.В., Лысенко Д.В. и соавт. Антибактериальная терапия нозокомиальных пневмо! ний, вызванных полирезистентной флорой у больных в критических состояниях. Общая реаниматоло! гия 2007; III (3): 90—94.

12.Мороз В.В., Кузовлев А.Н., Половников С.Г., Стец В.В., Варварин В.В. Ингаляционный тобрамицин в лече! нии тяжелых нозокомиальных пневмоний. Общая реаниматология. 2012; VIII (2): 5—10.

13.Половников С.Г., Кузовлев А.Н., Ильичев А.Н. Опыт использования ингаляционного тобрамицина в лече! нии тяжелой нозокомиальной пневмонии. Пульмонология 2011; 2: 109—112.

14.Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988.

15.Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. М.: Медицина, 1994.

16.Смелая Т.В., Мороз В.В., Голубев А.М. Клинико!морфологические особенности нозокомиальной пневмо! нии у больных с перитонитом. Общая реаниматология. 2008; IV (3): 59—65.

17.Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е. Использование ингаляционного тобрамицина у больных муковисцидо! зом. Тер. архив 2010; 8: 76—79.

18.Чучалин А.Г. (ред.) Нозокомиальная пневмония у взрослых. Национальные рекомендации. Москва, 2009.

19.Чучалин А.Г. (ред.) Респираторная медицина. Руководство. М:ГЭОТАР!Медиа; 2007.

20.Arnold H., Sawyer A., Kollef M. Use of Adjunctive aerosolized antimicrobial therapy in the treatment of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii ventilator!associated pneumonia. Respir. Care. 2012; Feb 17.

21.Bercault N., Boulain T. Mortality rate attributable to ventilator!associated nosocomial pneumonia in an adult intensive care unit: a prospective case!control study. Crit. Care Med. 2001; 29 (12): 2303—2309.

22.Chastre J., Trouillet J.L., Vuagnat A. Nosocomial pneumonia in patients with acute respiratory distress syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157 (4): 1165—1172.

23.Chuchalin A., Amelina E., Bianco F. Tobramycin for inhalation in cystic fibrosis: Beyond respiratory improve! ments. Pulm Pharmacol Ther. 2009; 22 (6): 526—532.

24.Dhand R. The role of aerosolized antimicrobials in the treatment of ventilator!associated pneumonia. Resp. care 2007; 52 (7): 866—884.

25.Drobnic M.E., Suñé P., Montoro J.B. et al. Inhaled tobramycin in non!cystic fibrosis patients with bronchiectasis and chronic bronchial infection with Pseudomonas aeruginosa. Ann Pharmacother. 2005; 39 (1): 39—44.

26.Geller D.E., Flume P.A., Staab D. et al. Levofloxacin inhalation solution (MP!376) in patients with cystic fibro! sis with Pseudomonas aeruginosa. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183 (11): 1510—1516.

27.Ghannam D., Cohn S.M., Namias N. et al. Aerosolized tobramycin in the treatment of ventilator!associated pneu! monia: a pilot study. Surg. Infect (Larchmt) 2007; 8 (1): 73—82.

28.Gilbert D.N., Moellering R.C., Eliopoulos G.M. et al. The Sanford guide to antimicrobial therapy 2012. The 42th edition. Antimicrobial therapy Inc., 2012.

29.Greally P., Whitaker P., Peckham D. Challenges with current inhaled treatments for chronic Pseudomonas aerug inosa infection in patients with cystic fibrosis. Curr. Med. Res. Opin. 2012; 28 (6): 1059—1067.

30.Haagensen J., Klausen M., Ernst R.K. et al. Differentiation and distribution of colistin! and sodium dodecyl sul! fate!tolerant cells in Pseudomonas aeruginosa biofilms. J. Bacteriol. 2007; 189: 28.

31.Herrman G., Yang L., Wu H. et al. Colistin!tobramycin combinations are superior to monotherapy concerning the killing of biofilm Pseudomonas aeruginosa. J. Infect Dis. 2010; 202 (10): 1585—1592.

32.Høiby N. Recent advances in the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis. BMC Med. 2011; 9: 32.

12

Ин г а л я ц и о н н ы е а н т и б и о т и к и в л е ч е н и и н о з о к о м и а л ь н о й п н е в м о н и и

33.Hudson R., Olson B. Inhaled antibiotics for Gram!negative respiratory infections. Future Med Chem. 2011; 3 (13): 1663—1677.

34.Iregui M., Ward S., Sherman G. et al. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treat! ment for ventilator!associated pneumonia. Chest 2002; 122 (1): 262—268.

35.Kollef M.H., Ward S. The influence of mini!BAL cultures on patient outcomes: implications for the antibiotic management of ventilator!associated pneumonia. Chest 1998; 113 (2): 412—420.

36.Korbila I., Michalopoulos A., Rafailidis P. et al. Inhaled colistin as adjunctive therapy to intravenous colistin for the treatment of microbiologically documented ventilator!associated pneumonia: a comparative cohort study. Clin. Microbiol. Infect. 2010; 16 (8): 1230—1236.

37.Koulenti D., Lisboa T., Brun Buisson C. et al. Spectrum of practice in the diagnosis of nosocomial pneumonia in patients requiring mechanical ventilation in European intensive care units. Crit. Care Med. 2009; 37 (8): 2360—2368.

38.Kuzovlev A., Moroz V., Stec V. et al. Efficacy of inhaled tobramycin in severe nosocomial pneumonia. Crit. Care 2012; 16 (Suppl. 1): P71.

39.Le J., Ashley E., Neuhauser M. и соавт. Consensus summary of aerosolized antimicrobial agents: application of guideline criteria. Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy 2010; 30 (6): 562—584.

40.Littlewood K., Higashi K., Jansen J. et al. A network meta!analysis of the efficacy of inhaled antibiotics for chron! ic Pseudomonas infections in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2012; Jun 18.

41.Lu Q., Yang J., Liu Z. et al. Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilator!associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 184 (1): 106—115.

42.Luna C.M., Vujacich P., Niederman M.S. et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator!asso! ciated pneumonia. Chest 1997;111 (3): 676—685.

43.Luyt C., Combes A., Nieszkowska A. et. al. Aerozolized antibiotics to treat ventilator!associated pneumonia. Curr. Opin. Infect. Dis. 2009; 22 (2): 154—158.

44.MacLeod D., Barker L.M., Sutherland J.L. et al. Antibacterial activities of a fosfomycin/tobramycin combination: a novel inhaled antibiotic for bronchiectasis. J. Antimicrob Chemother. 2009; 64 (4): 829—836.

45.Palmer L.B., Smaldone G.C., Chen J.J. et al. Aerosolized antibiotics and ventilator!associated tracheobronchitis in the intensive care unit. Crit Care Med. 2008; 36 (7): 2008—2013.

46.Michalopoulos A., Fotakis D., Virtzili S. et al. Aerosolized colistin as adjunctive treatment of ventilator!associ! ated pneumonia due to multidrug!resistant Gram!negative bacteria: a prospective study. Respir Med. 2008; 102 (3): 407—412.

47.Michalopoulos A., Papadakis E. Inhaled anti!infective agents: emphasis on colistin. Infection 2010; 38 (2): 81—88.

48.Okusanya O.O., Bhavnani S.M., Hammel J. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of liposo! mal amikacin for inhalation in cystic fibrosis patients with chronic pseudomonal infection. Antimicrob. Agents Chemother. 2009; 53 (9): 3847—3854.

49.Ghannam D.E., Rodriguez G.H., Raad I.I., Safdar A. Inhaled aminoglycosides in cancer patients with ventilator! associated Gram!negative bacterial pneumonia: safety and feasibility in the era of escalating drug resistance. Eur J Clin Microbiol nfect Dis. 2009; 28 (3): 253—259.

50.Pugin J., Auckenthaler R., Mili N., Janssens J.P. Diagnosis of ventilator!associated pneumonia by bacteriologic analysis of bronchoscopic and bronbronchoscopic «blind» bronchoalveolar lavage fluid. // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. — т. 143. — №5. — С. 1121—1129.

51.Ramsey B., Pepe M., Quan, J. et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1999; 340, 23—30.

52.Ratjen F., Munck A., Kho P. Treatment of early Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibro! sis: the ELITE trial. Thorax. 2010; 65 (4): 286—291.

53.Rea Neto A., Youssef N.C., Tuche F. Diagnosis of ventilator!associated pneumonia: a systematic review of the lit! erature. Crit. Care. 2008; 12 (2): R56.

54.Serisier D. Inhaled antibiotics for lower respiratory tract infections: focus on ciprofloxacin. Drugs Today (Barc) 2012; 48 (5): 339—351.

55.Siempos I.I., Athanassa Z., Falagas M.E. Frequency and predictors of ventilator!associated pneumonia recur! rence: a meta!analysis. Shock. 2008; 30 (5): 487—495.

56.Tolker Nielsen T., Høiby N. Extracellular DNA and F!actin as targets in antibiofilm cystic fibrosis therapy. Future Microbiol. 2009; 4: 645.

57.Torres A., Rello J. Update in community!acquired and nosocomial pneumonia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181 (8): 782—787.

58.Trapnell B.C., Rolfe M., McColley S. et al. Fosfomycin/tobramycin for inhalation (FTI): efficacy results of a phase 2 placebo!controlled trial in patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa. Pediatr. Pulmonol. 2010;

45:302.

59.Trupkovic T., Gille J., Fisher H. Antimicrobial treatment in burn injury patients. Anaesthetists 2012; 61 (3): 254—246.

60.Valencia M., Torres A. Ventilator!associated pneumonia. Curr. Opin. Crit. Care. 2009; 15 (1): 30—35.

61.Wainwright C.E., Quittner A.L., Geller D.E. Aztreonam for inhalation solution (AZLI) in patients with cystic fibrosis, mild lung impairment, and P.aeruginosa. J. Cyst. Fibros. 2011; 10 (4): 234—242.

13

ДЛЯ ЗАМЕТОК

14

И н г а л я ц и о н н ы е а н т и б и о т и к и в л е ч е н и и н о з о к о м и а л ь н о й п н е в м о н и и

ДЛЯ ЗАМЕТОК

15