5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Диссертация_Скворцова_Е_С_Инфильтративный_туберкулез_легких,_язвенная

микобактериями туберкулеза (МБТ), сходством отдельных звеньев патогенеза ВИЧ-инфекции и туберкулеза, значительным нарастанием числа больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции.

Среди всех инфицированных МБТ риск развития заболевания туберкулезом составляет 10% в течение жизни, а у больных с ВИЧ-инфекцией он повышается до 5-10% в течение одного года [Зимина В.Н. и соавт., 2011].

Показано, что на стадии первичных проявлений ВИЧ, заболеваемость туберкулезом составляет лишь 3% и, как правило, ограничивается легочным компонентом [Кравченко А.В. и соавт., 2005]. При этом, туберкулез является ведущей причиной летальных исходов ВИЧ-инфицированных на стадии СПИДа [UNAIDS, 2010]. Так, в РФ туберкулез определяется у 30-75% лиц с поздними стадиями ВИЧ-инфекции [Фролова О.П., 2007; WHO, 2010].

Существуют данные, что в России 59% ВИЧ-инфицированных пациентов на поздних стадиях заболевания умирают от туберкулеза [Какорина Е.П. и соавт.,

2006].

Необходимо отметить, что туберкулез, как вторичное заболевание при ВИЧ-инфекции, распространен географически неоднородно. Столь большая разница в коморбиности ВИЧ-инфекции и туберкулеза между странами во многом обусловлена степенью инфицированности туберкулезом и широтой применения антиретровирусной терапии (АРВТ) [WHO, 2010]. Так, третья часть человеческой популяции инфицирована МБТ. При этом ежегодно туберкулезом заболевает 8-10 млн. человек и до 3 млн. человек умирает от этой инфекции. В странах Западной Европы АРВТ применяется у всех пациентов с ВИЧ-инфекцией, кому данная терапия показана. С другой стороны в некоторых развивающихся странах охват АРВТ, нуждающихся в ней ВИЧ-инфицированных составляет 50-60% [Перельман М.И. с соавт.,

2007; RajaA., 2004; WHO, 2010]. Туберкулез также в значительной мере способен влиять на ВИЧ-инфекцию. Проведенные исследования in vitro

показывают, что туберкулез увеличивает скорость репликации ВИЧ до 160

раз [Goletti D. etal., 1996]. Риск летального исхода у ВИЧ-инфицированных

11

больных, страдающих туберкулезом, в два раза выше, чем у ВИЧ-

инфицированных лиц без туберкулеза, независимо от числа CD4.

Наступление стадии СПИДа у ВИЧ-инфицированных с туберкулезом происходит более чем в 2 раза быстрее, по сравнению с ВИЧ-

инфицированными без туберкулеза [Whalen C. etal., 1995; Badri M. etal., 2001].

Одной из основных проблем здоровья пациентов с ТЛ в сочетании с ВИЧ-инфекцией, получающих химиотерапию, является синдром диспепсии,

в значительной мере ухудшающий переносимость проводимой терапии ТЛ и,

соответственно, прогноз основной патологии. По данным проведенных эпидемиологических исследований, у 18,6-60% пациентов с ТЛ, получающих химиотерапию, регистрируется диспепсический синдром. Диспепсический синдром определяется, не менее чем у 36% больных, страдающих ТЛ

[Холева А.О. и соавт., 2012]. Синдром диспепсии у пациентов с ТЛ и ВИЧ-

инфекцией всегда имеет органическую основу и может быть обусловлен, как поражением органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и токсическим воздействием химиотерапии на центральную нервную систему. Одной из наиболее частых причин возникновения диспепсического синдрома у пациентов с ТЛ является язвенная болезнь (ЯБ), диагностирующаяся у 10%-

46,7% больных [Николаева О.Д., 2005; Сацук А.В., 2010; Трефильева Е.И. и

соавт., 2012]. В.А. Кошечкин и соавт. (2007) констатируют, что ЯБ в 2 раза чаще развивается у пациентов с ТЛ, но и ТЛ в 2 раза чаще развивается у пациентов с ЯБ. Резекция желудка способствует активации или развитию ТЛ в 2-16% случаев [Гурылева М.Э. и соавт., 2007].

Аналогичные результаты по коморбидности ТЛ и заболеваний ЖКТ приводят иностранные ученые. Так, A.V. El'kinetal. (2005) в своих исследованиях показали, что сопутствующая патология у больных с ТЛ регистрируется в 77% случаев. При этом частота верификации ЯБ при прогрессирующем ТЛ увеличивается не менее чем в 1,6 раза. Проведенные исследования свидетельствуют о выравнивании частоты встречаемости

12

язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) у пациентов с ТЛ [Николаева О.Д., 2005; Трефильева Е.И., 2012], тогда как в Российской популяции ЯБЖ встречается, не менее чем в 4

раза реже, по сравнению с ЯБДК [Лазебник Л.Б. и соавт., 2007].

В человеческой популяции ЯБ наиболее часто ассоциируется c H. pylori. Показано, что у пациентов с ТЛ, H. pylori-инфекция более распространена, по сравнению со средне-популяционными показателями

(соответственно 87,5% против 61,4%), что обусловливается общностью социально-экономических факторов данных инфекций. У больных с ТЛ,

длительно принимающих противотуберкулезную терапию, обсемененность слизистой оболочки желудка H. pylori определяется несколько реже, чем в среднем в популяции (соответственно, 52,9%, против 54,3%) [TsangK.W., 1999]. Показано, что H. pylori определяется у 73,3% больных, принимающих противотуберкулезную химиотерапию менее 3 месяцев и у 65% пациентов,

принимающих противотуберкулезную терапию более 3 месяцев. При этом H. pylori обнаруживается у 69,8% лиц контрольной группы [SanakaM. etal., 1998].

С другой стороны, у ВИЧ-инфицированных H. pylori определяется значительно реже по сравнению со средним значением в популяции (31%-

38%, против 69-75%), что, вероятно, связано с антагонистическим влиянием оппортунистической микрофлоры на H. pylori и частым использованием антибактериальных препаратов у данной категории пациентов [BoyleB.A., 2001].

Частота возникновения ЯБ у ВИЧ-инфицированных и, в том числе, у

ВИЧ-инфицированных, страдающих ТЛ, изучена недостаточно, что объясняется сложностью проведения дифференциального диагноза между ЯБ и язвенным поражением желудка или двенадцатиперстной кишки патогенетически связанным с ВИЧ. Язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированное с ВИЧ-инфекцией встречается относительно редко. При этом язвы желудка и двенадцатиперстной кишки наиболее часто ассоциированы с активацией цитомегаловируса (ЦМВ). Реже

13

причиной возникновения язвенного поражения желудка и кишечника у ВИЧ-

инфицированных являются герпетическая инфекция, токсоплазмоз,

атипичные микобактериозы (криптоспоридиоз), саркома Капоши, лимфомы

[Шахгильдян В.И. и соавт., 2005], клинико-эндоскопические проявления которых следует отличать от ЯБ.

Тем не менее, имеются единичные и противоречивые данные о частоте возникновении ЯБ у ВИЧ-инфицированных и у ВИЧ-инфицированных,

страдающих ТЛ. Так, по данным Трефильевой Е.И. (2012) ЯБЖ диагностируется у 10% пациентов, а ЯБДК - не менее, чем у 7,1% пациентов ВИЧ-инфицированных с ТЛ. Это свидетельствует о выравнивании частоты встречаемости язв желудка и язв двенадцатиперстной кишки у данной группы больных. У ВИЧ-инфицированных, не страдающих ТЛ, ЯБ диагностируется не более, чем в 5% случаев. При этом эрозивные поражения желудка у ВИЧ-инфицированных встречаются в 17,8%, а язвенные у 2,3%

больных; дуоденальные эрозии определяются у 18,5%, а язвенное поражение двенадцатиперстной кишки у 2,6% ВИЧ-инфицированных [BoyleB.A., 2001].

Отечественные источники указывают на тот факт, что ЯБ у ВИЧ-

инфицированных диагностируется практически также часто, как в среднем в российской популяции (10,8%) [Беляков Н.А. и соавт., 2012].

1.2.Актуальные аспекты этиологии и патогенеза туберкулеза легких у

пациентов с язвенной болезнью и ВИЧ-инфекцией

В настоящее время, в связи с широким охватом АРВТ, нуждающихся в ней пациентов, наиболее важными факторами влияющими на частоту заболеваемости туберкулезом ВИЧ-инфицированных являются:

распространенность латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis в

человеческой популяции, вероятностью контакта с заразным пациентом,

степень иммуносупрессии, использование профилактической терапии

(лечение латентной туберкулезной инфекции) [PageK.R. etal., 2006]. В связи с

14

недавно проведенными исследованиями показано, что весьма существенным фактором риска заболевания туберкулезом ВИЧ-инфицированных пациентов является факт поздней диагностики и несвоевременности назначения АРВТ.

Показано, что 90% всех СПИД-ассоциированных заболеваний развивается у пациентов с поздней диагностикой ВИЧ-инфекции и, соответственно,

поздним назначением АРВТ [ART-CC, 2009]. При этом, в группу поздно обратившихся включаются пациенты с количеством CD4 менее 350/мкл. В

настоящее время в США и ряде других стран не менее половины всех ВИЧ-

инфицированных относятся к этой группе [AlthoffK.N. etal., 2010; Antinori A.Etal., 2011].

ВИЧ-инфекция на стадии глубокого иммунодефицита – самый мощный фактор для прогрессирования латентной инфекции в активный туберкулез.

Гистоморфологические проявления туберкулезного воспаления при ВИЧ-

инфекции обнаруживают строгую корреляцию с количеством СD4-

лимфоцитов.

Так, при аутопсийном исследовании умерших от туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией, при уровне СD4-лимфоцитов менее 200

клеток/мкл микроскопическая морфологическая картина характеризуется отсутствием признаков волнообразного течения процесса, отмечается мономорфность очагов специфического воспаления, гнойно-некротический характер воспаления с отсутствием продуктивного компонента,

преимущественно периваскулярная локализация очагов и деструктивный васкулит. Морфологическая картина ТЛ напоминает абсцедирующую бактериальную пневмонию или микотическое поражение легких

[Пархоменко Ю.Г. и соавт., 2004; Михайловский А.М., 2010; Зимина В.Н. и

соавт., 2011]. При количестве CD4-лимфоцитов более 500 кл/мкл гистологические изменения при туберкулезе представлены классическими туберкулезными гранулемами с казеозным некрозом в центре, поражение ограничивается легочным компонентом. При умеренно выраженном иммунодефиците (количество CD4-лимфоцитов от 400 до 200 клеток/мкл)

15

морфологическая картина туберкулезного воспаления характеризуется острым прогрессированием туберкулеза с преобладанием альтеративно-

экссудативных процессов, однако вокруг некоторых очагов имеется продуктивная реакция в виде небольшого количества эпителиоидных и гигантских клеток [Бабаева И.Ю. и соавт., 2007; Корнилова З.Х. и соавт.,

2008; Зимина В.Н. и соавт., 2011].

Этиология и патогенез коморбидности ЯБ, ВИЧ-инфекции и ТЛ остаются не достаточно изученными. Возникновение туберкулеза у пациентов с ЯБ обусловлено выраженными нейрогуморальными расстройствами и нарушением обменных процессов, вызываемыми частыми обострениями. Изменения процессов всасывания, витаминного обмена,

секреторной и моторной функций ЖКТ после резекции желудка снижают сопротивляемость организма и создают предпосылки для развития вторичного заболевания. Предрасполагающими факторами язвообразования у больных ТЛ являются нарушение кровообращения в желудке и двенадцатиперстной кишке, развивающаяся тканевая гипоксия и гиперкапния, снижение регенеративной способности слизистой оболочки,

дефицит местного иммунитета, прием туберкулостатиков, нарушение иммунного гомеостаза, нейрогуморальные расстройства, отягощающие социальные и поведенческие факторы, общие для ТЛ и ЯБ. Показано, что риск развития язвенного процесса в желудке и двенадцатиперстной кишке определяется длительностью и тяжестью течения ТЛ, наличием дыхательной и/или сердечной недостаточности у пациентов с патологией легких

[Гурылева М.Э. и соавт., 2007].

Как считается, более широкое распространение HP у пациентов с ТЛ обусловливает более частое развитие ЯБ. Кроме общих социально-

экономических факторов для H. pylori-инфекции и ТЛ, их совместной экспансии способствует генетическая предрасположенность человеческого организма, ассоциирующаяся с HLA-DQ серотипом [PhilippouN. etal., 2003].

Кроме HLA-DQ серотипа, еще одним внутренним фактором риска

16

совместной колонизации H. pylori и палочкой Коха, и, соответственно с этим,

развития ТЛ и ЯБ является дефицит секреторного IgA [TjärnlundA. etal., 2005]. Наследственно обусловленным фактором риска развития, как ЯБ, так и ТЛ также является генетически закрепленный характер воспалительной реакции, связанный с функциональным полиморфизмом генов цитокинов.

Аллель А2 полиморфизма 3953 А1/А2 гена IL-1β и аллель G полиморфизма Т-330G гена IL-2 ассоциированы с низкой продукцией соответствующих цитокинов, а аллель С полиморфизма А-1118С гена IL-12 - с активацией синтеза IL-12. При этом носительство первых двух полиморфных аллелей связано с повышенным риском клинической манифестации ТЛ, а

гомозиготный по аллелю С генотип промоторного региона гена IL-12 играет протективную (защитную) роль по отношению к заболеванию ТЛ.

Установлены аллельные варианты полиморфизмов иммунорегуляторных генов, ассоциированные с гиперпродукцией противовоспалительных цитокинов IL-4 и TGF-β, увеличивающие вероятность развития туберкулеза

[Узарова О.И. и соавт., 2010]. Преобладание Th1 фенотипа,

сопровождающейся повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов является одним из ведущих факторов возникновения хеликобактер-

ассоциированной ЯБ. Доказано, что наличие 511C/T в промоторной области гена интерлейкина-1ß обусловливает риск возникновения ЯБ. Полиморфизм гена ФНО-α – 1031С и – 863А имеют высокий риск развития ЯБДК и ЯБЖ

[Кононов А.В. и соавт., 2006].

Существуют и другие общие факторы риска для ЯБ и ТЛ. К ним относятся неполноценное питание, низкий социальный статус, безработица,

сахарный диабет, иммунодефицитные состояния, хронические инфекции,

стрессы, злоупотребление алкоголем, курение, наличие I группы крови

[CokerR. etal., 2006]. Мужской пол является фактором риска развития ЯБ.

Среди мужчин больше инфицированных H. pylori и пациентов с хроническим гастритом, служащим фоном для развития ЯБ. Соотношение мужчин и женщин при ЯБ колеблется от 2:1 до 3,1:1 [Кошечкин В.А. и соавт., 2007].

17

Существуют статистические данные, подтверждающие более частую заболеваемость мужчин ТЛ, по сравнению с женщинами. При этом заболеваемость мужчин и женщин ТЛ относится как 2-3:1 [Сацук А.В. и

соавт., 2010].

ЯБ, ассоциированная с H. pylori, чаще встречается у мужчин до 50-

летнего возраста. Имеются данные, что только у 45% пациентов старше 80

лет ЯБ ассоциирована с H. pylori. У лиц старше 60 лет частота встречаемости H. pylori-негативной ЯБ достигает 33-73% всех случаев ЯБ лиц пожилого возраста [TevesP.M. etal., 2010]. Более частое развитие хеликобактер-негативной ЯБ в пожилом возрасте объясняется ослаблением факторов защиты (ухудшение микроциркуляции, атрофические и метапластические изменения слизистой), ухудшением питания, более частым приемом препаратов, обладающих повреждающим действием на слизистую оболочку ЖКТ. Основным фактором, определяющим особенности клинического течения ЯБ у пожилых, является исходное состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемические гастропатии. Наиболее часто у пожилых ЯБ развивается на фоне выраженной дистрофии, атрофии слизистой оболочки гастродуоденальной области, признаков иммунодефита. Все указанные факторы риска ЯБ у пациентов пожилого возраста, способствуют заболеваемости туберкулезом, при этом лица старших возрастных групп входят в группу риска по заболеваемости ТЛ [RiederH.L. etal., 1998].

Одним из наиболее важных факторов риска возникновения ЯБ у пациентов с ТЛ является бронхообструктивный синдром (БОС), частота выявления которого зависит от длительности течения специфического процесса и от выраженности остаточных изменений в легких. Существенное влияние на частоту выявления БОС оказывает длительность специфического процесса. При впервые выявленном ТЛ БОС наблюдается у 57,4%, при продолжительности заболевания свыше 4 лет - у 80% пациентов. При этом БОС у пациентов с ТЛ рассматривается как параспецифическая реакция

18

слизистой оболочки дыхательных путей, обусловленная рефлекторным влиянием туберкулезной интоксикации, связанным с раздражением вагуса,

активацией биологически активных веществ, гиперсекрецией слизи,

нарушением мукоцилиарного клиренса, возможным действием вредных факторов (курение, производственные и бытовые поллютанты),

присоединением бактериальной (вирусной) инфекции, определяемой у 82%

пациентов [Морозова Т.И. и соавт., 1995]. При этом раздражение вагуса у пациентов с ТЛ и БОС способствует ульцерогенезу, как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке.

Важное место в патогенезе ЯБ у пациентов ТЛ, сочетающимся с БОС,

отводится системному воспалению. При БОС у пациентов с ТЛ частой находкой является повышение уровня маркеров воспаления в периферической крови (С-реактивный белок - СРБ, фибриноген, лейкоциты,

провоспалительные цитокины: ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α), концентрация которых нарастает по мере прогрессирования бронхообструкции. ФНО-α

индуцирует развитие воспалительной реакции в слизистой оболочке желудка,

изменяет уровень циркулирующих гормонов, катаболических цитокинов,

чувствительность тканей к данным факторам. ФНО-α активирует фактор транскрипции NF-kB, нарушающего процессы клеточного обновления в слизистой оболочке желудка, в сторону доминирования апоптоза над процессами дифференцировки эпителиоцитов желудка [KasaharaY. etal., 2000].

При ЯБ нередко индуцируется развитие рефлюкс-эзофагита,

являющегося мощным фактором развития и прогрессии ТЛ. ТЛ провоцирует развитие эзофагеального рефлюкса, в том числе, у пациентов с ЯБ, в

значительной мере отягощающего течение туберкулезного процесса, за счет эндобронхита, нарушений мукоцилиарного дренажа и угнетения местного иммунитета. Аспирация желудочного содержимого является фактором риска развития пневмонии и БОС у больных с ТЛ [Масленников А.А., 2005].

19

Таким образом, факторы риска ЯБ и ТЛ не являются строго специфическими и могут вести к формированию различных заболеваний, как в респираторной системе, так и за ее пределами. Все выше представленное позволяет сделать вывод о наличии общих факторов риска развития ЯБ и ТЛ таких, как низкий социальный статус, курение, злоупотребление алкоголем,

малобелковое низкокалорийное питание, мужской пол, высокая социальная нагрузка, загрязнение окружающей среды, профессиональные вредности,

состояния с иммуносупрессией, интеркурентные заболевания, некоторые врожденные и приобретенные особенности диффузной эндокринной системы, наследственные факторы (генетически закрепленный характер воспалительной реакции, связанный с функциональным полиморфизмом генов цитокинов, дефицит IgA), гипоксия.

Этиология и патогенез ЯБ у пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и ТЛ исследованы недостаточно. Существуют данные, что при ВИЧ-инфекции язвенная болезнь развивается несколько реже сравнительно со средним популяционным значением, что обусловлено иммунологической ареактивностью и более редким инфицированием HP [BoyleB.A., 2001]. Тем не менее, иммунологическая ареактивность может определяться лишь у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, а формирование ЯБ, как правило, предшествует ВИЧ-инфекции и зависит от этиологических и патогенетических факторов с ней не связанных. Данную точку зрения подтверждает данные отечественных эпидемиологических исследований,

свидетельствующих о том, что ЯБ у пациентов, инфицированных ВИЧ диагностируется даже несколько чаще (10,8%), по сравнению со средним популяционным значением [Беляков Н.А. и соавт., 2012]. Противоречивость данных по эпидемиологии, этиологии и патогенезу ЯБ у ВИЧ-

инфицированных и у ВИЧ-инфицированных, страдающих ТЛ диктует необходимость дальнейшего исследования взаимоотношений между указанными болезнями.

20