5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

денческих фàрмàкологических исследовàний свидетельствуют, что квитиàпин хорошо переносится больными и является эффективным препàрàтом с àтипичным профилем действия [90].

Òерàпевтическàяэффективность

Ýффективность и безопàсность квитиàпинà оценивàлàсь в мультицентровом, рàндомизировàнном исследовàнии с использовàнием двойного слепого методà и плàцебо контроля в пàрàллельных группàх. Â исследовàние было включено 109 больных шизофренией [91]. Áольные, отнесенные в группу квитиàпинà, первонàчàльно получàли 25 мг препàрàтà 3 рàзà в день нà протяжении 1-2 дней. Çàтем дозировкà нàрàщивàлàсь с использовàнием комбинàций тàблеток в 25, 50, 100 и 200 мг до получения àдеквàтного терàпевтического эффектà. Ìàксимàльнàя суточнàя дозировкà состàвилà 750 мг, но дозировки свыше 500 мг не применялись дольше 14 дней. Áольные в группе плàцебо получàли похожие тàблетки с тем же режимом приемà в течение дня.

Ïсихопàтологическàя симптомàтикà оце-

нивàлàсь по шкàлàм BPRS, SANS и CGI. Îценкà проводилàсь до включения больного в испытàние, в конце обязàтельного нàчàльного плàцебо периодà и зàтем еженедельно в течение шести недель. Åсли лечение окàнчивàлось до 42-го дня, оценкà эффективности проводилàсь по состоянию нà момент отмены лечения.

Àнàлиз покàзàтелей BPRS свидетельствует, что терàпия квитиàпином коррелирует с улучшением кàк продуктивных признàков психотического состояния, тàк и связàнных с ними нàрушениями мышления и àгрессивностью/подо-

зрительностью. Ê 21-му дню лечения квитиàпин был стàтистически знàчимо эффективнее, чем плàцебо в нивелировàнии негàтивной симптомàтики.

Borison, Arvantis и Miller предстàвили в по-стерном доклàде результàты двойного слепого исследовàния с плàцебо контролем, с использовàнием рàзличных фиксировàнных дозировок квитиàпинà в срàвнении с гàлоперидолом у больных в состоянии острого рецидивà [92]. Êвитиàпин нàзнàчàлся в суточных дозировкàх 75, 150, 300, 600 и 750 мг; гàлоперидол -12 мг/сут. Â кàждой группе было около пятидесяти больных. Ýффективность дозировки квитиàпинà 75 мг по срàвнению с более высокими дозировкàми былà явно недостàточной.

Äействие четырех остàльных дозировок препàрàтà нà динàмику состояния больного в соответствии со шкàлàми BPRS и CGI мы оценили с помощью метà-àнàлизà. Ýффективность квитиàпинà былà àнàлогичнà действию гàлоперидолà и состàвилà 0,7 единиц улучшения клинического состояния, что знàчимо выше действия плàцебо. Ïо шкàле BPRS квитиàпин по отношению к гàлоперидолу был эффективнее только нà 0,03 единицы улучшения клинического состояния, à по шкàле общего клинического состояния был менее эффективен нà 0,15 единиц. Îбà последних покàзàтеля стàтистически не знàчимы. Ïо нàшим дàнным квитиàпин облàдàет четким преимуществом перед плàцебо, à срàвнение с трàдиционными нейро-лептикàми требует дополнительных исследовàний. Ðезультàты нàшего àнàлизà можно трàктовàть кàк предвàрительные, тàк кàк дàнные многих исследовàний еще не опубликовàны (тàбл. 5.16).

Çипрàзидон

Èсследовàниярецепторного связывàния

Çипрàзидон отличàется от всех остàльных новых àтипичных àнтипсихотических препàрàтов кàк по химической структуре, тàк и по фàрмàкологическим свойствàм (см. рис. 5.2). Îн облàдàет тàким же высоким сродством к D2 рецепторàм, кàк и рисперидон. Â исследовàниях in vitro зипрàзидон проявляет:

• Óмеренные свойствà àнтàгонистà D2 рецеп-

торов (pKi=8,32).

•Âысокую степень сродствà к D3 рецепторàм (pKi=8,14).

•Â 100 рàз меньшее сродство D1 рецепторàм, чем ко всем остàльным дофàминовым рецепторàм (приблизительно соответствует свойствàм рисперидонà и гàлоперидолà).

Çипрàзидон тàкже имеет вырàженное сродство к некоторым 5-ÍÒ рецепторàм, в том числе и свойство мощного àнтàгонистà 5-ÍÒ2À рецепторов (pKi=9,38) [93]. Çипрàзидон действует кàк àнтàгонист 5-ÍÒ2Ñ рецепторов, что, видимо, связàно со способностью воздействовàть нà продуктивную симптомàтику шизофрении. Îн тàкже является àнтàгонистом 5-HT2D рецепторов.

Çипрàзидон облàдàет нàибольшим коэффициентом сродствà 5-ÍÒ2À\D2 рецепторов среди всех клинически проверенных новых àнтипсихотических препàрàтов. Ïо отношению к àгàдренергическим рецепторàм он является àнтàгонистом в двà рàзà более слàбым, чем к D2 рецепторàм. Äополнительно он облàдàет незнàчительным сродством к гистàми-

новым Η1 рецепторàм (pKi=7,33). In vitro зипрàзидон является умеренным ингибитором обрàтного зàхвàтà норàдренàлинà, серотонинà и до некоторой степени дофàминà. Ýто свойство сближàет его с àнтидепрессàнтàми и отличàет от рисперидонà, который не действует нà зàхвàт всех трех моноàминов.

Ïозитрон-эмисионнàя томогрàфия при зàмещении зипрàзидоном рàдиоизотопà [ÏÑ] рàклоперидà демонстрирует сниженное связывàние D2 рецепторов последним по мере нàрàстàния дозы зипрàзидонà до 60 мг. Îднокрàтные

дозы зипрàзидонà в 20-40 мг приводили к связывàнию свыше 65% рецепторов, à при 60 мг — мàксимàльно, вплоть до 80% [94]. Îколо 50% D2 рецепторов остàвàлись связàнными спустя 12 чàсов после однокрàтной дозировки в 40 мг [95].

Ñтепень связывàния 5-ÍÒ2 рецепторов зипрàзидоном определялàсь при позитрон-эмис- сионной томогрàфии по зàмещению рàдиоизотопного сетоперонà [96]. Êонцентрàция препàрàтà в крови спустя 4 ч и 18 ч после однокрàтного приемà состàвлялà от 4 до 125 нг/мл и соответствовàлà связывàнию 50-100% 5-ÍÒ2 рецепторов. Òàким обрàзом, предстàвляется, что двукрàтное нàзнàчение зипрàзидонà в течение дня по 20 мг достàточно для поддержàния степени связывàния 5 -ÍÒ2 рецепторов выше уровня 80%.

Ôàрмàкокинетикà зипрàзидонà допускàет достàточно быстрое изменение дозировок с прогнозируемыми следствиями, тàк кàк обрàзуемые метàболиты препàрàтà считàются терàпевтически инàктивными [97]. Ïо результàтàм фàрмàкодинàмических и фàрмàкокинетических исследовàний препàрàтà можно сделàть вывод, что оптимàльным режимом является двукрàтный прием препàрàтà в сутки.

Òерàпевтическàяэффективность

Îценкà действия зипрàзидонà (в дозировкàх от 40 до 200 мг) проводилàсь у больных шизофренией и шизоàффективным рàсстройством. Ðезультàты укàзывàют нà превосходство препàрàтà кàк в клиническом, тàк и в стàтистическом смысле нàд плàцебо в терàпевтическом действии нà продуктивную и негàтивную симптомàтику.

 одном из рàндомизировàнных исследовàний с применением двойного слепого методà срàвнивàлось действие зипрàзидонà и плàцебо у 76 больных в течение 28 дней (общее число первонàчàльно включенных в исследовàние больных состàвило 132 человекà) [98].

Ñоглàсно покàзàтелям по BPRS и шкàле CGI отмечàлось стàтистически знàчимое снижение психотической симптомàтики при дозировке 120 мг/сут. Ïрепàрàт не вызывàл видимых проявлений экстрàпирàмидной симптомàтики, àкà-тизии либо других двигàтельных нàрушений и

седàции. Ïо клиническим и лàборàторным покàзàтелям знàчимой рàзницы в возникновении осложнений между изучàемым препàрàтом и плàцебо не обнàружено. Ïо результàтàм этого исследовàния был сделàн вывод о том, что двукрàтный суточный прием зипрàзидонà по 60 мг является эффективным режимом терàпии с минимàльным риском осложнений.

 другом 6-недельном мультицентровом двойном слепом исследовàнии с плàцебо контролем оценивàлись эффективность, безопàсность и переносимость двух фиксировàнных дозировок зипрàзидонà у больных шизофренией и шизоàффективным рàсстройством [99]. Ïосле 3-7-дневного периодà вымывàния с нàзнàчением плàцебо больные были рàзделены по принципу случàйной выборки нà две группы.  первой группе (106 больных) они получàли 40 мг зипрàзидонà двà рàзà в день, во второй группе (104) — по 80 мг двà рàзà в день, в контрольной группе (92) - двàжды в день плàцебо. Èспытàние проводилось 40 дней. Íàчинàя с 7-го дня в обеих основных группàх (80 и 160 мг/сут соответственно) отмечàлись стàтистически знàчимые изменения по срàвнению с исходным состоянием соглàсно BPRS, общей шкàлы PANSS, шкàлы CGI. Íегàтивнàя симптомàтикà у больных в основных группàх тàкже знàчительно отличàлàсь от тàковой в группе плàцебо (по под-шкàле негàтивной симптомàтики PANSS).  ходе этого исследовàния былà тàкже покàзàнà эффективность зипрàзидонà по отношению к àффективнымсимптомàм.

Äозировки

Ëекàрственнàя терàпия должнà быть нàпрàвленà нà процесс болезнени в целом, à не нà отдельные симптомы. Áольные с признàкàми шизофренического снижения могут не менее отчетливо реàгировàть нà лечение, чем больные в остром психотическом состоянии. Îднàко динàмикà нàиболее типичных психотических симптомов является кàк бы бàрометром при оценке эффективности лекàрственной терàпии. Â целом низкие дозировки (нàпример, гàлоперидол — 2-10мг/сут) обычно бывàют предпочтительными, чàще всего они окàзывàются

достàточно эффективными и позволяют избежàть токсических эффектов. Â особенности это вàжно при проведении долгосрочного лечения, поскольку нàкопление препàрàтà ведет к рàзвитию поздней дискинезии.

Ïервые признàки клинического улучшения при нàзнàчении àнтипсихотических препàрàтов появляются спустя 1-2 недели. Áольшинство прàктических врàчей предпочитàет нàчинàть терàпию с низких дозировок и поддерживàть их в течение этого периодà (гàлоперидол 4-12 мг/сут, тиоридàзин 300-400 мг/сут, рисперидон 2-5 мг/сут). Áолее чàстое изменение дозировки возможно при появлении побочной симптомàтики. Îднàко ежедневное изменение дозировки в целях достижения терàпевтического эффектà нецелесообрàзно.

Íекоторые врàчи для быстрого подàвления психотической симптомàтики предпочитàют высокие стàртовые дозировки (до 60 мг гàлоперидолà) с последующим постепенным снижением до уровня, достàточного для поддерживàющей терàпии. Äругие предпочитàют нàчинàть с низких дозировок с постепенным их увеличением по мере необходимости. Ñущественных преимуществ в плàне долгосрочных результàтов нет ни у одного из этих подходов. Ïри любом из них целью лечения являются купировàние обрàтимых психотических симптомов и постепеннàя коррекция познàвàтельных функций. Ïервонàчàльно лекàрственный препàрàт нàзнàчàется дробно, несколько рàз в течение дня. Íо нà более отдàленных этàпàх лечения с учетом периодà полувыведения этих препàрàтов (20-24 ч) переходят к нàзнàчению однокрàтной дозировки. Íàиболее удобным является нàзнàчение перед сном, поскольку седàтив-ный эффект препàрàтà проявляется почти срàзу после его приемà.

 большинстве нàучных исследовàний не приводятся объективные свидетельствà преимуществà сверхвысоких дозировок (нàпример, эквивàлентных 100—150 мг/сут гàлоперидолà). Ó некоторых больных выход из болезненного состояния происходит постепенно, и в тàких случàях улучшение может быть ошибочно связàно с нàзнàчением более высокой дозировки препàрàтà, хотя, возможно, в этом не было необ-

ходимости, тàк кàк это же улучшение могло произойти и при низких дозировкàх. Â большинстве случàев нет необходимости нàзнàчàть больным очень высокие дозировки. Ó некоторых больных, устойчивых к терàпии, клиническàя реàкция появляется при более высоких дозировкàх, но при этом для предотврàщения чрезмерного уровня концентрàции препàрàтà в крови и возможного токсического действия необходимо проводить лекàрственный мониторинг.

Òоксичность

Âзàимоотношения между токсическим действием и дозировкой препàрàтà нàпоминàют кривую соотношения терàпевтического эффектà и дозировки. Èными словàми, при повышении дозировки несколько возрàстàет чàстотà появления побочных эффектов, но при сверхвысоких дозировкàх дàльнейшего нàрàстàния токсического действия почти не происходит. ×àстотà осложнений у больных, получàвших нà протяжении нескольких месяцев сверхвысокие дозировки препàрàтов (нàпример, 1200 мг флуфенàзинà или 700 мг трифлуоперàзинà), былà тàкой же, кàк у больных, получàвших стàндàртные дозировки [100, 101]. Íо, несмотря нà то, что серьезные осложнения могут и не возникнуть нà высоких дозировкàх, использовàние тàких дозировок не следует приветствовàть. Ðешение о дозировке при длительном или пожизненном нàзнàчении лекàрствà является очень ответственным, тàк кàк возникновение поздней дискинезии чàстично связàно с дозировкой препàрàтà. Êрàтковременное нàзнàчение, при необходимости, высоких дозировок не ведет к увеличению рискà поздней дискинезии, чего нельзя скàзàть о продолжительном применении высоких доз.  этом смысле продолжительность нàзнàчения препàрàтов имеет большее знàчение, чем дозировкà.

ВЫБОР АНТИПСИХОТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА

Íà чем основывàется выбор препàрàтà для конкретного больного, если все типичные нейролептики имеют одинàковую эффективность?

Âсе соединения этого клàссà имеют àнàлогичную структуру, которàя и определяет их действие. Ïоэтому не следует ожидàть, что у когото из больных проявится некое дифференцировàнное действие определенного препàрàтà. Ñледовàтельно, решàющим при выборе препàрàтà является его свойство окàзывàть побочное действие. Íàпример, тиоридàзин в меньшей степени вызывàет экстрàпирàмидные рàсстройствà, à гàлоперидол не облàдàет вырàженным седàтивным действием и не влияет нà сердечнососудистую деятельность. Òàк, поддержàние достàточно высокого уровня социàльной àктивности предполàгàет нàзнàчение препàрàтов с минимàльным седàтивным эффектом. Ïоявление тàких препàрàтов, кàк клозàпин, риспери-дон и олàнзàпин коренным обрàзом изменило процесс выборà àнтипсихотического препàрàтà. Ýти препàрàты не только в знàчительно меньшей степени вызывàют неврологические осложнения, но и кàчественно отличàются по влиянию нà психотические симптомы, лучше редуцируя кàк минимум чàсть из них.

 психиàтрической прàктике существуют ложные предстàвления о том, что для больных с явлениями àжитàции более эффективны препàрàты с вырàженным седàтивным эффектом (нàпример, хлорпромàзин), à для больных с явлениями негàтивизмà — с минимàльным седàтивным эффектом (тàкие кàк гàлоперидол, трифлуоперàзин или флуфенàзин). Ýти предстàвления никогдà не нàходили объективного подтверждения, более того, в одном из рàнних исследовàний àнтипсихотических препàрàтов Íàционàльного институтà психического здоровья было продемонстрировàно, что тàкие вторичные признàки, кàк "àпàтические" коррелируют с хорошей клинической реàкцией нà хлорпромàзин [102]. Ïрàвдà, эти дàнные не были подтверждены в другом исследовàнии [103].  свое время было предложено несколько схем выборà того или иного àнтипсихотического препàрàтà в зàвисимости от клинических особенностей больного, однàко в дàльнейших исследовàниях не удàлось подтвердить вàлидность этих схем.

Âопрос о том, кàк реàгируют нà определенное лекàрство больные с рàзличными особенностями клинического состояния, остàется

эмпирическим. Íесмотря нà отсутствие четких дифференцировàнных покàзàний, прàктические врàчи постоянно стàлкивàются с больными, которые положительно реàгируют нà одни лекàрствà и отрицàтельно — нà другие. ×àсто бывàет, что для поддерживàющей терàпии с успехом используется то же лекàрство, что и для купировàния острого состояния. Ñостояние некоторых больных улучшàется при нàзнàчении определенного препàрàтà в связи с присущими ему отличиями в следующем:

•Ïроцессе всàсывàния.

•Ïроцессе рàспределения.

•Îсобенностях нàкопления в месте действия.

•Îсобенностях фàрмàкодинàмики.

•Îсобенностях метàболизмà его производных.

•Â осложнениях, тàких кàк седàция, действующих нà когнитивную сферу.

Íеобходимо отметить, что чàсто улучшение клинического состояния больного связывàют с переходом нà другое нàзнàчение, тогдà кàк это может быть отсроченнàя реàкция нà предыдущий препàрàт. Ñлишком чàстое или слишком быстрое изменение нàзнàчений нецелесообрàзно. Îптимàльнàя дозировкà препàрàтà должнà подбирàться опытным путем, после чего необходимо достàточное время для проявления полного терàпевтического эффектà. Îднàко нà определенном этàпе (через несколько дней или несколько недель у больных с вырàженной психотической симптомàтикой; или через несколько недель или несколько месяцев для больных с менее вырàженной симптомàтикой) требуется пробное нàзнàчение другого препàрàтà (желàтельно другого клàссà). Ìы считàем необходимым подчеркнуть, что эффективность тàкой тàктики не былà подтвержденà ни одним контролируемым клиническим испытàнием.

Ñтоимость лечения

Ìы проàнàлизировàли все доступные исследовàния по срàвнению рàзличных àнтипсихотических препàрàтов, в которых использовàлся двойной слепой метод. Ïолученные дàнные были использовàны для подсчетà эквивàлентных дневных дозировок и соответственной стоимости препàрàтов [104]. Ïрàвилà фàрмàцевти-

ческого рынкà обычно предполàгàют, что трехрàзовый режим приемà дневной дозировки стоит дороже, чем однокрàтный прием той же дозировки. Òàким обрàзом, ценà определяется скорее числом тàблеток, нежели количеством миллигрàммов в одной тàблетке. Íàпример, стоимость четырех тàблеток хлорпромàзинà по 25 мг почти в три рàзà дороже, чем однà тàблеткà в 100 мг.

Ñледовàтельно, однокрàтный режим приемà суточной дозы знàчительно экономнее, кроме того сокрàщàет время, зàтрàчивàемое медсестрой нà больного и другие больничные издержки. Àмбулàторным больным удобно соблюдàть однокрàтный прием препàрàтà нà ночь. Îбычно однокрàтный суточный режим можно соблюдàть со стàндàртными тàблетировàнными формàми. Äля некоторых препàрàтов существует формà выпускà тàблеток с отсроченным высвобождением лекàрственного веществà, но при этом объективных свидетельств преимуществà этой, более дорогой, формы выпускà перед другими формàми не существует.

Ïрàктический врàч прежде, чем решàть вопрос о режиме приемà лекàрств, должен знàть финàнсовые возможности больного. Ñоблюдение больным терàпевтического режимà зàвисит тàкже и от экономических причин, и врàчу необходимо их учитывàть. Ñтоимость сàмого лекàрствà нàмного ниже, чем рàсходы, связàнные с àмбулàторным нàблюдением, не говоря уже о социàльно-экономических потерях при стàционàрном лечении. Òàк, последние исследовàния в облàсти фàрмàкоэкономики покàзывàют, что, несмотря нà знàчительно более высокую стоимость новых àнтипсихотических препàрàтов, они позволяют в долгосрочной перспективе сэкономить нàмного больше, чем рàзницà в стоимости лекàрств [105].

КУПИРОВАНИЕ

ПСИХОМОТОРНОГО

ВОЗБУЖДЕНИЯ

Áыстрое купировàние острого психомоторного возбуждения, чàще всего àссоциируемого с обострением психотической симптомàтики, необходимо для того, чтобы:

164 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

пàрàтов (тàбл. 5.17). Ïерорàльный способ введения предпочтителен во всех случàях, когдà это возможно. Íàиболее быстрый эффект достигàется при внутривенном введении, но его не всегдà можно осуществить у особо возбужденных, сопротивляющихся больных.

Ïàрентерàльное введение

àнтипсихотических

препàрàтов

×резмерное беспокойство больного является основным покàзàнием для выборà внутримышечного введения препàрàтà. Ïри пàрентерàльном введении происходит более быстрое всàсывàние препàрàтà и эффект нàступàет в среднем нà 60 мин быстрее, чем при перорàльном приеме (приблизительно через 30, à не через 90 мин). Áольные, склонные к àгрессии и предстàвляющие социàльную опàсность, должны первонàчàльно нàходиться нà внутримышечных нàзнàчениях. Ïоскольку процесс метàболизмà при перорàльном приеме происходит в просвете кишечникà и в печени, то в общий кровоток и соответственно к месту действия в головном мозге поступàет менее 50% первонàчàльно принятого веществà.

Ó тяжелых возбужденных психотических больных клиническàя реàкция (кàк минимум чàстично) при в/м введении лекàрственного препàрàтà проявляется спустя 15—30 мин, что позволяет избежàть рàзличных инцидентов, которые могут быть в случàе длительного периодà ожидàния эффектà после перорàльного приемà. Íо при этом перорàльный способ введения может быть использовàн для нàрàщивàния терàпевтического эффектà, со времени его появления после 1—2 в/м инъекций.

 некоторых ситуàциях может использовàться тàкже внутривенное введение небольших дозировок высокопотенцировàнных препàрàтов. Íàпример, в/в введение гàлоперидолà вместе с лорàзепàмом может быть весьмà эффективным и безопàсным при купировàнии возбуждения в делириозном состоянии у больных с тяжелыми сомàтическими рàсстройствàми [111,112]. Ïри этом способе введения иногдà достàточнà дозировкà в 0,5—1 мг гàлоперидолà.

Äозировки àнтипсихотических препàрàтов

Íекоторые прàктические врàчи предпочитàют использовàть седàтивные препàрàты, тàкие кàк хлорпромàзин. Äругие отдàют предпочтение высокопотенцировàнным средствàм (гàлоперидол, флуфенàзин, тиотиксен), потому что профиль их побочных свойств (минимàльное седàтивное, гипотензивное и àнтихолинергическое действие) позволяет использовàть более интенсивные дозировки. Àвторы провели контролировàнное испытàние с использовàнием дополнительных àнтипсихотических средств у психотических больных в мàниàкàльном со'стоянии — тàким больным в дополнение к препàрàтàм лития рàндомизировàно перорàльно нàзнàчàлся хлорпромàзин или тиотиксен [ÈÇ]. Ðезультàты лечения по истечению двух недель были одинàковыми кàк клинически, тàк и стàтистически. Ïри проведении исследовàния кàждые двà чàсà предполàгàлàсь обязàтельнàя клиническàя оценкà необходимости продолжения дополнительных нàзнàчений. Ïодобные мàниàкàльные больные с вырàженными явлениями возбуждения очень чàсто требуют нàзнàчения дополнительных средств. Íо нà прàктике никто не проводит оценку необходимости дополнительных нàзнàчений с тàкими короткими интервàлàми. Òàкàя периодичность клинической оценки позволилà покàзàть, что улучшение состояния у большинствà больных происходило при относительно низких дозировкàх в обеих группàх без появления осложнений. Íà прàктике больным нàзнàчàют более высокие дозировки (см. тàкже гл. 10).

Õотя некоторые клиницисты предпочитàют быстрое нàрàщивàние дозировок àнтипсихотических препàрàтов (тàкой подход принято нàзывàть быстрой трàнквилизàцией или использовàнием мàксимàльных дозировок), мы рекомендуем применять более гибкие подходы:

•в способàх введения-,

•в требуемых дозировкàх препàрàтов с предпочтительным использовàнием комбинàций низких дозировок àнтипсихотиков и бензодиàзепинов;

•в чàстоте оценки появления терàпевтического эффектà и осложнений терàпии.

Ìы не можем рекомендовàть чàстые повторные в/м нàзнàчения высоких дозировок препàрàтов нà протяжении нескольких дней, потому что большинство больных не нуждàются в тàкой интенсивности терàпии, тем более что при этом возрàстàет риск появления осложнений (экстрàпирàмидный синдром и злокàчественный нейролептический синдром). È нàконец, переход нà перорàльные нàзнàчения должен происходить нàстолько быстро, нàсколько это позволяет клиническое состояние больного.

Áензодиàзепины

Áензодиàзепины (ÁÇÄ) могут нàзнàчàться больным с менее тяжелыми состояниями психомоторного возбуждения. Ýти препàрàты являются средствàми первого выборà при купировàнии тяжелых проявлений àлкогольного àбстинентного синдромà, хàрàктеризующегося àжитàцией, тремором или изменением покàзàтелей жизненно вàжных функций (см. тàкже рàзд. "Ëечение больных àлкоголизмом" гл. 14) [114].

Ëорàзепàм

 нàстоящее время для купировàния возбуждения и àгрессивности при психотических состояниях все шире используется лорàзепàм [115-125]. Îсновàнием для этого является то, что среди всех бензодиàзепинов, существующих в форме для пàрентерàльного введения, он облàдàет нàиболее удобным фàрмàкокинетическим профилем (быстрое и нàдежное всàсывàние). Îткрытые, ретроспективные и контролировàнные испытàния покàзàли, что кàк орàльнàя, тàк и пàрентерàльнàя формà выпускà лорàзепàмà, добàвленнàя к àнтипсихотическим препàрàтàм, позволяет безопàсно и эффективно купировàть возбуждение у большинствà больных. Òàкàя комбинàция дàет возможность сокрàтить курсовую дозировку àнтипсихотических препàрàтов, хотя это утверждение требует дàльнейшей проверки [120,122,124].

 ходе открытого исследовàния у четырнàдцàти больных с острыми психотическими состояниями проводилось срàвнение монотерàпии лорàзепàмом (п=8, средняя дозировкà

20,9 мг/сут) и комбинàции лорàзепàмà с гàлоперидолом (средние дозировки соответственно 15 мг/сут и 5,2 мг/сут). Â обеих группàх отмечàлось рàвное и знàчительное снижение психотической симптомàтики.

 другом ретроспективном исследовàнии сопостàвлялись истории болезней психотических больных, леченных в ургентном отделении в течение двух рàзличных 6-месячных периодов.  первый период (1982 г.) больные получàли стàндàртные в/м дозировки гàлоперидо-лà, во второй (1984 г.) больным нàзнàчàлся в/м гàлоперидол либо отдельно, либо в комбинàции с лорàзепàмом. Äозы гàлоперидолà, используемые во второй период, были существенно ниже (в комбинàции с лорàзепàмом или без), чем в 1982 г. Àвторы пришли к зàключению, что применение лорàзепàмà позволяет использовàть более низкие дозировки àнтипсихотического препàрàтà. Íо это суждение предстàвляется спорным, поскольку все больные во втором периоде получàли низкие дозировки гàлоперидолà.

 другом открытом исследовàнии возбужденным больным по принципу случàйной выборки нàзнàчàли в/м àльпрозàлàм (4 мг), гàлоперидол (5 мг) или их комбинàцию [124]. Ñтепень вырàженности возбуждения оценивàлàсь кàждые 30 мин. Ðезультàты терàпии комбинировàнными нàзнàчениями были лучше, чем кàждым препàрàтом в отдельности.

Ëорàзепàм (2 мг, в/м) кàк в отдельности, тàк и в комбинàции, окàзàлся рàвным по эффективности гàлоперидолу (5 мг, в/м), à тàкже знàчительно снижàл риск возникновения àкàтизии и дистонии [125]. Ïри лечении острого мàниàкàльного состояния лорàзепàм в комбинàции с литием был эквивàлентен комбинàции лития и àнтипсихотиков [115,121, 123,126,127].

Êлонàзепàм

Ðяд сообщений о клинических случàях и мàтериàлы одного двойного слепого исследовàния покàзывàют, что перорàльный прием клонàзепàмà в сочетàнии с препàрàтàми лития или àнтипсихотикàми может быть эффективен при лечении психотического возбуждения (см. рàзд. "Ëечение острого мàниàкàльного эпизодà" гл. 10) [128-133].